冠心病與睡眠呼吸障礙關(guān)系的研究進(jìn)展

史培青　張郁青

212000 江蘇 南京,南京醫(yī)科大學(xué)附屬江寧醫(yī)院心內(nèi)科

?

冠心病與睡眠呼吸障礙關(guān)系的研究進(jìn)展

史培青張郁青

212000 江蘇 南京,南京醫(yī)科大學(xué)附屬江寧醫(yī)院心內(nèi)科

[摘要]冠心病(coronary artery disease,CAD)是最常見的心血管疾病之一,除傳統(tǒng)冠心病風(fēng)險因素的管理外,持續(xù)評估其他因素及并發(fā)癥可能為冠心病診治做出貢獻(xiàn)。本文就睡眠呼吸障礙(sleep-disordered breathing,SDB)和冠心病之間的關(guān)系做一綜述,從冠心病發(fā)病機(jī)制、并發(fā)癥以及心肌梗死早期與睡眠呼吸障礙之間的關(guān)系分析,表明SDB是冠心病的一個危險因素并對其治療及預(yù)后產(chǎn)生重大影響。

[關(guān)鍵詞]冠心病;睡眠呼吸障礙;阻塞性睡眠呼吸暫停;中樞性睡眠呼吸暫停

冠心病(coronary artery disease,CAD)和睡眠呼吸障礙(sleep-disordered breathing,SDB)之間為雙向關(guān)系[1]。冠心病的心臟功能障礙影響SDB的嚴(yán)重程度；SDB是冠心病的一個危險因素,并可能導(dǎo)致更多的疾病進(jìn)展;SDB在心肌梗死后的早期階段也扮演著重要的角色,它使心臟工作負(fù)荷增加,內(nèi)皮功能障礙,降低心肌對缺血的敏感度,并最終導(dǎo)致心肌氧供需不匹配。

1冠心病患者睡眠呼吸暫停的病理生理特征

冠心病患者主要有兩種類型的SDB[2]:阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea,OSA)和中樞性睡眠呼吸暫停(central sleep apnea,CSA)。絕大部分SDB合并心臟功能受損患者合并這兩種SDB。OSA的特點是睡眠期間反復(fù)出現(xiàn)上呼吸道塌陷,持續(xù)的呼吸困難。睡眠呼吸暫停通常被睡眠覺醒所終止,從而導(dǎo)致睡眠的片段化。覺醒使上呼吸道再次打開,恢復(fù)正常通氣。阻塞性呼吸暫停期間對閉塞氣道的用力吸氣造成胸廓內(nèi)的負(fù)壓增高,增加左心室的壓力,即后負(fù)荷。另外，OSA的嚴(yán)重后果還包括重復(fù)氧飽和度下降、交感神經(jīng)激活、心率增加和血壓上升。而CSA發(fā)生率會隨著心臟功能障礙的程度增加而升高。CSA在心臟功能受損患者中通常是與肺充血、肺相關(guān)受體的激活、對二氧化碳的敏感性增加以及慢性換氣過度相關(guān)。與OSA相比,CSA沒有上呼吸道阻塞和呼吸困難。CSA在心臟功能受損患者中典型特征為周期性的呼吸模式(潮式呼吸),類似于OSA,CSA導(dǎo)致間歇性夜間缺氧、睡眠驚醒、反復(fù)的交感神經(jīng)激活、心率和血壓波動,但不會產(chǎn)生胸廓內(nèi)負(fù)壓。

2SDB是冠心病的危險因素

2.1SDB和內(nèi)皮功能障礙

內(nèi)皮功能障礙是內(nèi)皮依賴性血管舒張降低,被認(rèn)為是動脈高血壓和動脈硬化的一種先兆,可以在OSA患者發(fā)展到合并明顯心血管疾病前被發(fā)現(xiàn)。就個體而言,嚴(yán)重的冠狀動脈狹窄,冠狀動脈內(nèi)皮功能障礙(使用定量冠狀動脈造影評估血管收縮速率)與阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)[3]。內(nèi)皮功能障礙的臨床表現(xiàn)之一是勃起功能障礙,大多數(shù)(69%)合并OSA的睡眠問題的人群都具有這一臨床表現(xiàn)。在急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)合并OSA的患者中勃起功能障礙的患病率比不合并OSA的患者顯著增高(74%vs. 41%)[4]。

內(nèi)皮功能障礙可以被氧化應(yīng)激、系統(tǒng)性炎癥和交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活所誘發(fā)。所有這些因素促進(jìn)了SDB的存在,特別是OSA,出現(xiàn)反復(fù)缺氧和睡眠驚醒。氧化應(yīng)激的特點是活性氧和抗氧化劑之間的不平衡。與沒有OSA的個體相比,重度OSA的患者白細(xì)胞釋放更多的活性氧:如超氧化物陰離子,刺激增加脂質(zhì)過氧化和減少一氧化氮的生物利用度。在嚴(yán)重的OSA患者中,由一氧化氮介導(dǎo)的血管舒張可以通過持續(xù)氣道正壓(continuous positive airway pressure,CPAP)有效的治療睡眠呼吸暫停。

在OSA中,由間歇性缺氧而誘發(fā)的炎癥通道也可能導(dǎo)致動脈粥樣硬化進(jìn)程加速。有研究報道,OSA患者的血清C反應(yīng)蛋白水平增加[5]。此外,OSA與白細(xì)胞黏附分子CD15、CD11的表達(dá)增加以及人類內(nèi)皮細(xì)胞單核細(xì)胞黏附增加相關(guān)[6]。激活的白細(xì)胞釋放各種細(xì)胞因子(如腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-6),連同ROS,導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙,促進(jìn)動脈粥樣硬化的進(jìn)程。非對照性研究表明,CPAP治療可能反轉(zhuǎn)黏附分子表達(dá)以及白細(xì)胞向內(nèi)皮細(xì)胞黏附,可能降低血清C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-6水平。

2.2SDB和動脈內(nèi)膜-中膜厚度

頸動脈的內(nèi)膜-中膜厚度的增加是公認(rèn)的早期動脈硬化的標(biāo)志。越來越多的證據(jù)表明,呼吸暫停相關(guān)的氧化應(yīng)激和系統(tǒng)性炎癥促進(jìn)內(nèi)膜-中膜厚度增加。氧化應(yīng)激和炎癥標(biāo)志物的水平與呼吸暫停相關(guān)的缺氧和內(nèi)膜-中膜厚度相關(guān)[7-8]。氧化的低密度脂蛋白通過提高單核細(xì)胞趨化性更容易通過內(nèi)皮,低密度脂蛋白黏附和滲透到內(nèi)皮下間隙通過支持單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞的分化及發(fā)展泡沫細(xì)胞而導(dǎo)致加速動脈硬化的斑塊形成。沒有其他已知的動脈硬化的危險因素的OSA患者與那些非OSA患者相比,內(nèi)膜-中膜厚度增加了[9],而且內(nèi)膜-中膜厚度和夜間缺氧的嚴(yán)重程度相關(guān)。在一個小型的隨機(jī)對照試驗中,有效治療OSA與在6個月內(nèi)膜-中膜厚度顯著減少相關(guān)。

2.3SDB和冠狀動脈斑塊負(fù)荷

病例對照研究表明,通過記錄無創(chuàng)的冠狀動脈CT血管造影術(shù),OSA與增加非鈣化的和鈣化的冠狀動脈斑塊負(fù)荷有關(guān)[10]。最有力的數(shù)據(jù)來自一個橫斷面分析(n=1604)以人群為基礎(chǔ)的亨氏Nixdorf回顧性研究。發(fā)現(xiàn)在≤65歲男性和任何年齡段的女性睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index,AHI)升高兩倍的患者中冠狀動脈鈣化分別增加19%和17%。

2.4SDB和心血管事件的發(fā)生率

絕大多數(shù)的前瞻性群組研究報告中采用的復(fù)合終點包括致命的和非致命的事件。在最大的臨床隊列研究(Marin等)中觀察到,與沒有SDB的患者相比,未經(jīng)治療的嚴(yán)重的OSA (AHI> 30/h)將三倍地增加相關(guān)致命性的(中風(fēng)和心肌梗死)和非致命性的(心肌梗死、中風(fēng))心血管事件[11]。而這一風(fēng)險在經(jīng)CPAP治療的患者中顯著降低。

基于人群的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)OSA是一個冠心病事件(心肌梗死、血管再生過程或冠心病死亡)的重要預(yù)測因子。40～70歲的男性,有嚴(yán)重的OSA (AHI≥30/h)比那些沒有OSA(AHI< 5/h)的患者發(fā)展成冠心病的可能性增加68%。

3冠心病患者的SDB和心肌缺血

3.1氧氣供給和需求的不匹配

在冠心病患者中,呼吸暫停和呼吸不足會通過幾個方面引起心肌缺血。SDB相關(guān)的間歇性低氧,睡眠驚醒,增加交感神經(jīng)激活，導(dǎo)致急性的心率和血壓增加。雖然SDB對交感神經(jīng)激活、心率、血壓的影響在夜間和清晨最顯著,但可延滯影響到白天。在OSA患者中,由于對抗上呼吸道閉塞做的吸氣努力而引起的胸廓內(nèi)負(fù)壓壓力波動將增加左心室透壁的壓力。因此,與那些沒有SDB的患者相比,在沒有明顯的心臟疾病和AMI后早期的SDB患者,后負(fù)荷、心臟的工作負(fù)荷和氧氣需求顯著增加。在呼吸暫停階段,由于呼吸暫停期間的過度稀釋,心肌需氧量的增加與氧氣供應(yīng)減少是平行的。

3.2呼吸困難患者的冠狀動脈血流動力學(xué)紊亂

OSA患者的心肌工作負(fù)載和冠狀動脈血流供應(yīng)之間存在不協(xié)調(diào)。阻塞性呼吸暫停后,冠狀動脈血流增加,但這種增加是在心肌工作負(fù)荷增加后的8 s。缺氧誘導(dǎo)的血管舒張在內(nèi)皮功能障礙和動脈硬化時減少。因此,冠心病合并SDB患者,冠狀血管的自動調(diào)整機(jī)制可能是不夠的。

3.3心肌缺血

與沒有OSA的患者相比,冠心病合并OSA的患者夜間心電圖提示顯著的更頻繁的夜間心肌缺血(85%vs.30%)[12]。此外,ST段偏移的發(fā)生與睡眠時間及暴露呼吸暫停和呼吸不足的時間有關(guān)。多數(shù)ST段下移記錄在快速眼動睡眠期間,同時也是OSA導(dǎo)致的氧飽和度下降最深的期間。所觀察到的OSA患者的夜間ST段偏移在CPAP治療期間是可逆的。以社區(qū)為基礎(chǔ)的橫斷面分析認(rèn)為,OSA的嚴(yán)重程度與清晨空腹血液樣本的高敏肌鈣蛋白 Ⅰ獨立相關(guān)。數(shù)據(jù)表明,OSA中頻繁的呼吸暫?；蜓醪蛔憧赡軐?dǎo)致心肌缺氧和/或缺血,從而導(dǎo)致輕度的心肌損傷[13]。Toru等[14]入選了80例冠心病合并SDB的患者,研究發(fā)現(xiàn),SDB能夠加重冠脈斑塊負(fù)荷,并使NT-proBNP及hs-CRP明顯升高。

3.4血小板聚集和血液凝固性

研究已經(jīng)報道,在OSA患者睡眠中或清晨醒后血小板活性和聚集性增加。非對照的研究顯示這些影響在短期或長期的CPAP治療后(1晚至6個月)是可逆的。此外,在OSA患者中,在經(jīng)過CPAP治療后還發(fā)現(xiàn)了纖維蛋白原濃度增加和纖維溶解能力的下降等改變的降低[15]。曾沖等[16]研究也發(fā)現(xiàn),合并OSA的ACS患者伴有更為嚴(yán)重的胰島素抵抗和纖溶功能紊亂,導(dǎo)致冠脈病變更為嚴(yán)重并影響患者的臨床預(yù)后。

3.5SDB的心血管保護(hù)機(jī)制

缺血預(yù)適應(yīng)能防止在PCIs、冠狀動脈搭橋和AMI再灌注干預(yù)措施中內(nèi)皮功能障礙和心肌損傷[17]。有人建議,OSA和相關(guān)的間歇性缺氧作為預(yù)刺激可能減弱因AMI患者心肌缺血造成的心肌損傷。冠心病患者的心血管保護(hù)影響在試驗和臨床研究上是一個有爭議的問題。數(shù)據(jù)顯示慢性冠狀動脈閉塞合并OSA患者比無OSA的患者有更多的冠脈側(cè)支循環(huán),基于更高Rentrop分級得分(2.4±0.7vs. 1.6±1.2)[18]。這一發(fā)現(xiàn)的潛在機(jī)制最有可能是OSA患者間歇性缺氧相關(guān)的血管內(nèi)皮生長因子的產(chǎn)生。與沒有SDB的患者相比,AMI合并SDB患者具有更高水平的循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞、血管生成T細(xì)胞、單核細(xì)胞血管內(nèi)皮生長因子,這也為提供心血管保護(hù)效應(yīng)的側(cè)支循環(huán)形成提供了依據(jù)。

4SDB在AMI患者中的作用

4.1早期階段

有越來越多的證據(jù)表明,盡管經(jīng)成功的冠狀動脈介入治療(PCI治療),AMI合并SDB患者與那些不合并SDB的患者相比有更嚴(yán)重的冠心病,長時間的心肌缺血,更少的心肌挽救和左、右心室重塑的受損,所有這些都會導(dǎo)致心力衰竭的加重[19]。中度和重度SDB與AMI后早期患者的嚴(yán)重的內(nèi)皮功能損傷相關(guān)。PCI后,經(jīng)多普勒導(dǎo)絲評估,發(fā)現(xiàn)AMI合并SDB患者會出現(xiàn)收縮期冠脈血流逆行(31%vs.6%),并且ST段偏移在PCI后30 min內(nèi)恢復(fù)程度<50% (60%vs.31%)。在解釋了已知的風(fēng)險因素如糖尿病、前壁心梗、年齡、高血壓病和PCI之前的血栓和心肌梗死(TIMI)血流之后,這個結(jié)果仍然具有重要的意義。

在AMI后的前三周,在OSA患者中左心室功能的恢復(fù)和梗死區(qū)域的局部室壁運動似乎更少。在一項觀察性研究中應(yīng)用心臟MRI觀察AMI后合并和沒有合并SDB的患者在梗死后3～5 d出現(xiàn)類似的心肌危險區(qū)域變化[20]。丁志堅等[21]發(fā)現(xiàn),AMI患者心肌缺血程度與SDB嚴(yán)重程度具有相關(guān)性。但另一些研究發(fā)現(xiàn),在心肌梗死后12周,SDB患者有顯著的更少的存活心肌,更小的梗死面積縮小,更大的梗死面積,更低的左室射血分?jǐn)?shù)。在包括建立大型心肌梗死風(fēng)險因素的多變量分析中,在AMI后12周,AHI與更少的存活心肌,更大的梗死面積獨立相關(guān)。有趣的是,中樞性呼吸暫停和呼吸不足與更少的挽救心肌的相關(guān)性類似于阻塞性呼吸暫停和呼吸不足。另一項研究中,在AMI后不久出現(xiàn)SDB則預(yù)測在接下來的12周內(nèi)右心室舒張末期容積和右心房容積的增加[22]。因此,SDB可能導(dǎo)致AMI后的右心增大。目前正在評估的多中心隨機(jī)對照試驗表明,在心肌梗死后早期,通過適應(yīng)性的通氣調(diào)節(jié)治療(TEAM-ASV I)SDB能增加存活心肌和提高心臟功能。

4.2長期預(yù)后

目前的長期研究終點,如因心力衰竭住院,心肌梗死復(fù)發(fā)或者AMI患者的死亡率及評估SDB情況多為病例< 200例的隊列性觀察研究,很難得出明確的結(jié)論。需要更大型的研究明確在AMI后治療SDB在心力衰竭的發(fā)展、心肌梗死復(fù)發(fā)和死亡率上的風(fēng)險和影響。一個隨機(jī)對照試驗(睡眠呼吸暫停綜合征在急性冠脈綜合征進(jìn)展中的影響——持續(xù)氣道正壓的干預(yù)效果：NCT01335087)正在進(jìn)行。CPAP在急性冠脈綜合征和OSA患者中的效果評估,復(fù)合終點包括心血管死亡、心肌梗死、心力衰竭住院治療、中風(fēng)、短暫性腦缺血發(fā)作和急性冠脈綜合征。

5結(jié)論

流行病學(xué)數(shù)據(jù)支持SDB是男性冠心病的一個危險因素,而在女性,兩者之間的關(guān)系尚不清楚。CPAP治療SDB是否可以減少這種風(fēng)險目前正在隨機(jī)對照試驗中。有越來越多的證據(jù)表明,SDB導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙和動脈硬化的進(jìn)展。在心肌梗死后早期心臟更容易受到SDB的負(fù)面的心血管影響。盡管經(jīng)成功的PCI治療,AMI合并SDB患者與那些不合并SDB的患者相比有更嚴(yán)重的冠心病,更長時間的心肌缺血,更少的心肌存活和左、右心室重塑的受損。所有這些都會導(dǎo)致心力衰竭的加重。觀察AMI患者的臨床研究表明,SDB的不利影響大于呼吸暫停相關(guān)的間歇性缺氧帶來的潛在的心血管保護(hù)效應(yīng)。通過氣道正壓治療抑制SDB在心肌梗死后的早期階段是可行的。氣道正壓治療SDB防止心肌梗死后心力衰竭的發(fā)展還有待進(jìn)一步研究。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] Kasai T,Floras JS,Bradley TD. Sleep apnea and cardiovascular disease:a bidirectional relationship[J]. Circulation,2012,126(12):1495-1510.

[2] Buchner S,Greimel T,Hetzenecker A,et al. Natural course ofsleep-disordered breathing after acute myocardial infarction[J]. Eur Respir J,2012,40(5):1173-1179.

[3] Kadohira T,Kobayashi Y,Iwata Y,et al.Coronaryartery endothelial dysfunction associated with sleep apnea[J]. Angiology,2011,62(5):397-400.

[4] Szymanski FM,Filipiak KJ,Hrynkiewicz-Szymanska A,et al. The high risk of obstructive sleep apnea-an independent risk factor of erectile dysfunction in ST-segment elevation myocardial infarction patients[J]. J Sex Med,2011,8(5):1434-1438.

[5] Shamsuzzaman AS,Winnicki M,Lanfranchi P,et al. Elevated C-reactive protein in patients with obstructive sleep apnea[J]. Circulation,2002,105(21):2462-2464.

[6] Dyugovskaya L,Lavie P,Lavie L. Increased adhesion molecules expression and production of reactive oxygen species in leukocytes of sleep apnea patients[J]. Am J Respir Crit Care Med,2002,165(7):934-939.

[7] Jelic S,Padeletti M,Kawut SM,et al. Inflammation,oxidative stress,and repair capacity of the vascular endothelium in obstructive sleep apnea[J].Circulation,2008,117(17):2270-2278.

[8] Jelic S,Lederer DJ,Adams T,et al. Vascular inflammation in obesity and sleep apnea[J]. Circulation,2010,121(8):1014-1021.

[9] Drager LF,Bortolotto LA,Lorenzi MC,et al. Early signs of atherosclerosis in obstructive sleep apnea[J]. Am J Respir Crit Care Med,2005,172(5):613-618.

[10] Weinreich G,Wessendorf TE,Erdmann T,et al. Association ofobstructive sleep apnoea with subclinical coronary atherosclerosis[J].Atherosclerosis,2013,231(2):191-197.

[11] Marin JM,Carrizo SJ,Vicente E,et al. Long-term cardiovascular outcomes in men with obstructive sleep apnoea-hypopnoea with or without treatment with continuous positive airway pressure: an observational study[J]. Lancet,2005,365(9464):1046-1053.

[12] Hanly P,Sasson Z,Zuberi N,et al. ST-segment depression during sleep in obstructive sleep apnea[J]. Am J Cardiol,1993,71(15):1341-1345.

[13] Einvik G,R?sj? H,Randby A,et al. Severity of obstructive sleep apnea is associated with cardiac troponin I concentrations in a community-based sample: data from the Akershus Sleep Apnea Project[J]. Sleep,2014,37(6):1111-6,1116A-1116B.

[14] Inami T,Seino Y,Otsuka T,et al. Links between sleep disordered breathing,coronary atherosclerotic burden,andcardiac biomarkers in patients with stable coronary arterydisease[J].J Cardiol,2012,60(3):180-186.

[15] De Torres-Alba F,Gemma D,Armada-Romero E,et al. Obstructive sleep apnea and coronary artery disease: from pathophysiology to clinicalimplications[J]. Pulm Med,2013(2013):768064.

[16] 曾沖,雷曉明,李韶南,等.阻塞性睡眠呼吸暫停與急性冠脈綜合征的相關(guān)性研究[J].中國心血管病研究,2013,11(6):431-434.

[17] Shah N,Redline S,Yaggi HK,et al. Obstructive sleep apnea and acute myocardial infarction severity: ischemic preconditioning?[J].Sleep Breath,2013,17(2):819-826.

[18] Steiner S,Schueller PO,Schulze V,et al. Occurrence of coronary collateral vessels in patients with sleep apnea and total coronary occlusion [J]. Chest,2010,137(3):516-520.

[19] Lee CH,Khoo SM,Chan MY,et al. Severe obstructive sleep apnea and outcomes following myocardialinfarction[J]. J Clin Sleep Med,2011,7(6):616-621.

[20] Buchner S,Satzl A,Debl K,et al. Impact of sleep-disordered breathing on myocardial salvage and infarct size in patients with acute myocardial infarction[J]. Eur Heart J,2014,35(3):192-199.

[21] 丁志堅,李海燕,吳江,等.急性冠脈綜合征與睡眠呼吸障礙嚴(yán)重程度相關(guān)性的研究[J].中國循環(huán)雜志,2010,25(1):14-17.

[22] Buchner S,Eglseer M,Debl K,et al.Sleep disordered breathing and enlargement of the right heart after myocardial infarction[J].Eur Respir J,2015,45(3):680-690.

[23] Garcia-Rio F,Alonso-Fernández A,Armada E,et al. CPAP effect on recurrent episodes in patients with sleep apnea and myocardial infarction[J].Int J Cardiol,2013,168(2):1328-1335.

(本文編輯：李政萍)

Recent progress in the relationship of coronary artery disease and sleep-disordered breathing

ShiPei-qing,ZhangYu-qing

(Department of Cardiology,Jiangning Hospital Affiliated to Nanjing Medical University,Nanjing Jiangsu 212000,China)

[Abstract]Coronary artery disease (CAD) is one of the most frequent cardiovascular diseases,in addition to management of traditional CAD risk factors,there are continued efforts to evaluate other factors and comorbidities that might contribute to the diagnosis and therapy of CAD. In this article,we try to illuminate the relationship between CAD and sleep-disordered breathing(SDB). Through analyzing from the mechanisms,complications and early stage of myocardia infarction,we can make a conclusion that SDB is a risk factor for CAD and has an important effect on the therapy and prognosis of CAD.

[Key words]coronary artery disease;sleep-disordered breathing;obstructive sleep apnea;central sleep apnea

(收稿日期：2015-09-05)

DOI:10.13308/j.issn.2095-9354.2016.01.015

[中圖分類號]R543.3

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

[文章編號]2095-9354(2016)01-0063-04

作者簡介：史培青,主治醫(yī)師,主要從事冠狀動脈疾病的研究,E-mail:184188668@qq.com