基因3型丙型肝炎病毒感染及其抗病毒治療

湯偉亮，謝青

基因3型丙型肝炎病毒感染及其抗病毒治療

湯偉亮，謝青

丙型肝炎；基因3型；抗病毒治療

Hepatitis C virus；Genotype 3；Antiviral Therapy

丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染呈全球性流行，不同性別、年齡、種族人群均對丙型肝炎病毒易感。丙型肝炎病毒常?？蓪?dǎo)致慢性感染，是全世界慢性肝病主要病因之一［1］。慢性丙型肝炎病毒感染常呈持續(xù)很多年的進(jìn)展性病程，并最終導(dǎo)致肝硬化、肝細(xì)胞癌以及需要進(jìn)行肝移植的終末期肝病。本文就基因3型丙型肝炎病毒感染及其抗病毒治療作一闡述。

1　基因3型丙型肝炎病毒感染

在我國，基因3型丙型肝炎病毒是僅次于lb型和2a型的病毒基因型，其中南部（包括香港和澳門地區(qū)）和西部地區(qū)的基因3型感染比例高于全國平均水平。魏來在2011年完成的一項對來自全國各地的1000例慢性丙型肝炎患者病毒基因分型的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在我國南部基因3型占23.7%。基因3型在歐洲、南亞和拉丁美洲更為常見［1-3］?；?型丙型肝炎病毒感染患者的自然病程在以下方面與其他基因型的丙型肝炎病毒類似，即患者都具有進(jìn)展為肝硬化、失代償性肝病和肝細(xì)胞癌的風(fēng)險?；?型丙型肝炎病毒還獨特地能引起肝脂肪變增加，而這被認(rèn)為與其對肝細(xì)胞脂類代謝的直接影響相關(guān)。因此，有研究表明，基因3型丙型肝炎患者罹患肝硬化的風(fēng)險比基因1型丙型肝炎患者高出30%［4］。

2　基因3型丙型肝炎病毒感染的抗病毒治療

在我國，基因3型丙型肝炎病毒感染的標(biāo)準(zhǔn)治療仍是聚乙二醇干擾素-α聯(lián)合利巴韋林的PR治療，持續(xù)24周［5］。但若患者存在低應(yīng)答的基線因素，如胰島素抵抗、代謝綜合征、重度肝纖維化或肝硬化、年齡較大等，則應(yīng)根據(jù)體質(zhì)量給予相應(yīng)劑量的利巴韋林［6，7］。在傳統(tǒng)的PR治療CHC患者時，對不同基因型患者，根據(jù)應(yīng)答指導(dǎo)治療（Response guided therapy，RGT）的調(diào)整策略也不一樣。但目前許多臨床醫(yī)生和患者不愿采用這種治療，原因是存在干擾素應(yīng)用的絕對禁忌證（如自身免疫性疾病等）、相對禁忌證（如未控制的甲狀腺疾病及年齡大等），以及干擾素對生活質(zhì)量的影響［5］。

在過去幾年中，抗HCV藥物的發(fā)展出現(xiàn)顯著的進(jìn)步。隨著直接抗病毒藥物（Direct-acting antiviral agents，DAA）的上市，提高了丙型肝炎治療的SVR、改善耐受性、避免使用干擾素、縮短治療持續(xù)時間、改善治療方案給藥的便利性。在DAA治療方案中，HCV基因型及其亞型的檢測是確定不同DAA治療方案的基礎(chǔ)。對于不同HCV基因型的感染，首選的治療方案也不同［8］。

隨著索非布韋（Sofosbuvir）、雷迪帕韋（Ledipasvir）和達(dá)卡他韋（Daclatasvir）的出現(xiàn)，一種有效、不含干擾素的、全口服的抗病毒治療方案已成為可能，并治愈相當(dāng)比例的基因3型HCV感染者。在體外試驗中，雷迪帕韋對基因3型的抗病毒效力沒有達(dá)卡他韋強。在雷迪帕韋的臨床試驗中，雷迪帕韋和利巴韋林聯(lián)合索非布韋治療患者，藥物的各自作用不能確定。所以，不建議用這一聯(lián)合療法治療感染丙型肝炎病毒基因3型的患者［6］。同時，由于達(dá)卡他韋最近才獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，所以美國肝病學(xué)會（AASLD/IDSA）并沒有將其寫進(jìn)指南，但歐洲肝病學(xué)會（EASL）已將其聯(lián)合索非布韋作為基因3型治療的方案之一。

所以，目前基因3型CHC患者主要有3種基于DAA的治療選項：（1）索非布韋聯(lián)合利巴韋林，但并非是最優(yōu)的治療方案，特別是先前對干擾素加利巴韋林療法無效的肝硬化患者；（2）索非布韋聯(lián)合聚乙二醇干擾素-α和利巴韋林。相比于前者，聚乙二醇干擾素-α、利巴韋林加索非布韋三聯(lián)療法顯得更為有效；（3）索非布韋聯(lián)合達(dá)卡他韋的無干擾素療法，用或不用利巴韋林同樣是另一個對基因3 型CHC患者有吸引力的選項。當(dāng)然，基因3型HCV感染患者的治療療效也取決于肝硬化的存在和既往抗病毒治療史。以下就這三種方案及其相關(guān)研究進(jìn)展作一介紹：

2.1基因3型病毒感染治療方案一感染丙型肝炎病毒基因3型患者可以每日按體質(zhì)量服用利巴韋林（＜75 kg1000 mg或≥75 kg1200 mg）聯(lián)合每日索非布韋400 mg，療程24周。但對肝硬化經(jīng)治患者和經(jīng)索非布韋和利巴韋林治療后無持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的患者，此治療并非最佳，應(yīng)考慮其他治療方案。

在FISSION研究中，初治患者治療12周時總SVR為56%（102/183），其中非肝硬化患者SVR更高（61%比34%）。治療到16周時初治和經(jīng)治非肝硬化患者SVR分別為62%（39/63）和30%（19/ 64），而肝硬化患者SVR為61%（14/23）和19%（5/ 26）［9］。在POSITRON研究中，在不能耐受干擾素治療的患者，經(jīng)過12周索非布韋聯(lián)合利巴韋林治療的患者，SVR達(dá)到61%（60/98）［10］。在VALENCE試驗中，初治非肝硬化患者治療24周的SVR是94% （86/92），在初治肝硬化患者的SVR為92%（12/ 13），經(jīng)治非肝硬化患者的SVR是87%（87/100），經(jīng)治肝硬化患者的SVR為60%（27/45）［11］。

這些研究表明，對于基因3型病毒感染，索非布韋加利巴韋林的治療方案需要持續(xù)使用24周方可達(dá)到最佳效力。在另一研究中，經(jīng)索非布韋和利巴韋林治療后復(fù)發(fā)而再接受索非布韋和利巴韋林治療24周的基因3型病毒感染患者，只有63% （24/38）患者獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答［12］。類似的在真實世界隊列研究報道中，索非布韋加利巴韋林治療24周的SVR稍差，初治患者約為74%，經(jīng)治患者為44%～57%［13，14］。這些研究都提示此方案對這類患者并非是最優(yōu)方案。但患者對索非布韋加利巴韋林療法有良好的耐受性，接受此方案的患者極少由于不耐受而停止治療。在堅持治療的患者中也未發(fā)現(xiàn)病毒突變耐藥現(xiàn)象。

2.2基因3型方案二感染丙型肝炎病毒基因3型患者也可以使用聚乙二醇干擾素-α、利巴韋林加索非布韋三聯(lián)方案治療，每周一次皮下注射聚乙二醇干擾素-α，每日按體質(zhì)量服用利巴韋林（＜75 kg 1000 mg或≥75 kg 1200 mg），每日口服索非布韋400 mg，治療12周。對經(jīng)索非布韋和利巴韋林治療后未能獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的患者，這種聯(lián)合療法是有價值的選項。

一項針對在10例初治非肝硬化感染基因3型丙型肝炎病毒患者的治療中，9例獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答，而另1例失訪［15］。此外，從LONESTAR-2臨床試驗結(jié)果中可以得到該聯(lián)合療法用于感染丙型肝炎病毒基因3型的相關(guān)資料，該研究中選取丙型肝炎病毒基因3型經(jīng)治患者，83%（20/24）病例獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答，包括12例肝硬化患者［16］。另一研究顯示，經(jīng)索非布韋和利巴韋林治療后復(fù)發(fā)的感染基因3型患者，再接受聚乙二醇干擾素-α、利巴韋林和索非布韋三聯(lián)療法治療12周，91%（20/22）患者獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答［12］。

在隨機非盲的BOSON試驗中，相比于126例接受索非布韋加利巴韋林治療24周的無肝硬化患者（初治者中SVR為90%，經(jīng)治者中SVR為81%），123例接受索非布韋加聚乙二醇干擾素加利巴韋林的無肝硬化患者中SVR更高（初治者中為96%，經(jīng)治者中為94%）。雖然含干擾素的方案患者貧血和流感樣副作用的發(fā)生率更高，但2種方案的嚴(yán)重不良反應(yīng)和因不良反應(yīng)而停止治療的發(fā)生率同樣較低［17］，提示此方案較前一方案（索非布韋加利巴韋林治療24周）具有更高的效力。

2.3基因3型方案三感染丙型肝炎病毒基因3型非肝硬化患者也可接受另一種無干擾素聯(lián)合療法，每日口服索非布韋400 mg聯(lián)合每日達(dá)卡他韋60 mg，療程12周。未經(jīng)治療和有治療經(jīng)歷的感染丙型肝炎病毒基因3型的肝硬化患者應(yīng)接受上述聯(lián)合療法，同時還要聯(lián)合每日按體質(zhì)量服用利巴韋林（＜75 kg 1000 mg或≥75 kg 1200 mg），療程24周。其中加用利巴韋林與否尚有待更多的研究資料進(jìn)一步明確。

在一項聯(lián)合用藥24周的II期臨床試驗中，未經(jīng)治療的非肝硬化感染丙型肝炎病毒基因3型患者持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率是89%（16/18）［18］。在ALLY-3臨床試驗中患者接受索非布韋加達(dá)卡他韋12周，未加用利巴韋林，初治且非肝硬化和肝硬化患者的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率分別是97%（73/75）和58%（11/ 19）；有治療經(jīng)歷的非肝硬化患者和肝硬化患者分別為94%（32/34）和69%（9/13）［19］。該方案耐受性好，罕有副作用，因而無治療中斷。但從這項研究中也可以看出，達(dá)卡他韋加索非布韋治療12周的方案對伴肝硬化的基因3型感染患者的治療前景似乎不如無肝硬化患者。

在達(dá)卡他韋加索非布韋的方案中，加入利巴韋林可能會使該方案對此類人群的效力顯著提高，該推論大多是根據(jù)間接數(shù)據(jù)。有關(guān)達(dá)卡他韋加索非布韋加利巴韋林治療基因3型患者效力的數(shù)據(jù)中，許多是針對伴有失代償期肝硬化患者，這類患者的應(yīng)答率通常低于代償期肝硬化患者。英國一項關(guān)于失代償期肝硬化患者的研究中，114例基因3型感染患者接受了12周的達(dá)卡他韋加索非布韋加利巴韋林治療，這些患者的SVR為70%［20］。另一項納入晚期肝硬化患者的研究中觀察到SVR稍高，這些患者大多數(shù)具有Child B或C級肝硬化，但該發(fā)現(xiàn)是基于極少例數(shù)的患者所得出的；在納入的6例基因3型感染患者中，SVR為83%［21］。支持加入利巴韋林改善達(dá)卡他韋聯(lián)合索非布韋方案效力的進(jìn)一步間接數(shù)據(jù)來自于雷迪帕韋-索非布韋的研究，這些研究中利巴韋林的加入改善了基因3型感染患者的SVR，并且使伴肝硬化的經(jīng)治的基因1型感染患者的治療療程更短［22，23］。

將達(dá)卡他韋加索非布韋加利巴韋林的療程由12周延長至24周可顯著改善治療結(jié)局，但相關(guān)數(shù)據(jù)也僅是初步的。在法國的一項研究中，基因3型感染患者接受達(dá)卡他韋加索非布韋聯(lián)合或不聯(lián)合利巴韋林治療12周或24周，存在肝硬化的患者治療4周時檢測不出病毒的比率在29例接受12周療程者中為76%，相比之下在59例接受24周療程者中為88%［24］。在獲得進(jìn)一步的數(shù)據(jù)前，EASL指南推薦對于伴有肝硬化的基因3型感染患者，應(yīng)給予達(dá)卡他韋加索非布韋治療24周，同時加用利巴韋林［6］。

所以，對于代償期肝硬化的基因3型HCV感染患者，可采用達(dá)卡他韋加索非布韋加基于體質(zhì)量的利巴韋林的方案。但尚不明確該方案的最佳持續(xù)時間，所以EASL指南建議24周療程方案［6］。當(dāng)然，對于基因3型這一難治的患者人群，相關(guān)治療研究數(shù)據(jù)還是有限，仍需進(jìn)一步的研究。

最后，在那些無法獲取DAA的地區(qū)，這些方案無一可用而必須給予治療時，對于沒有聚乙二醇干擾素-α或利巴韋林禁忌證的患者，聚乙二醇干擾素-α聯(lián)合利巴韋林仍然可接受［5，25］，此方案仍然是我國現(xiàn)階段丙型肝炎病毒感染者接受抗病毒治療的主要方案。但對存在肝硬化的基因3型感染患者，使用聚乙二醇干擾素和利巴韋林（800mg/d）治療24周療效并不特別滿意，將治療延至48周似乎也不能改善病毒學(xué)應(yīng)答率［26］。

3　小結(jié)

雖然大部分基因3型HCV感染患者使用聚乙二醇干擾素和利巴韋林僅治療24周即可獲得相對較高的SVR，但很多患者仍未接受抗病毒治療，因為存在干擾素應(yīng)用的絕對和相對禁忌證或因為應(yīng)用干擾素對生活質(zhì)量有嚴(yán)重影響。

目前，感染丙型肝炎病毒基因3型患者基于DAA的治療選項主要有3種，包括索非布韋聯(lián)合利巴韋林；索非布韋聯(lián)合聚乙二醇干擾素-α和利巴韋林；索非布韋聯(lián)合達(dá)卡他韋，用或不用利巴韋林?；?型感染者對索非布韋和利巴韋林的應(yīng)答不如基因2型感染者。對于伴有肝硬化的基因3型感染患者，建議使用達(dá)卡他韋加索非布韋和利巴韋林。該方案持續(xù)給予24周。雖然該方案具有良好的應(yīng)用前景，但支持該方案的數(shù)據(jù)有限，且尚不確定其最佳治療持續(xù)時間。對于適合并愿意使用干擾素的患者，另一種具有更確定效力的治療選擇是索非布韋加聚乙二醇干擾素和利巴韋林，持續(xù)12周，此方案似乎比索非布韋加利巴韋林治療24周更有效。

總之，雖然在當(dāng)今DAA治療HCV的時代已經(jīng)來臨，基因3型病毒感染是最難治愈的疾病已成共識，但DAA藥物的出現(xiàn)為許多基因3型CHC患者提供了一種可以不含干擾素且耐受良好的較為有效的全口服方案，是慢性丙型肝炎治療中的一個重要里程碑。今后，隨著包括Velpatasvir等其他泛基因型的DAA藥物的持續(xù)發(fā)展與應(yīng)用，預(yù)計將來會為基因3型HCV感染患者提供有效的治療選擇［27］。

［1］Lavanchy D.Evolving epidemiology of hepatitis C virus.Clin Microbiol Infect，2011，17：107-115.

［2］Rao H，Wei L，Lopez-Talavera JC，et al.Distribution and clinical correlates of viral and host genotypes in Chinese patients with chronic hepatitis C virus infection.J Gastroenterol Hepatol，2014，29（3）：545-553.

［3］Messina JP，Humphreys I，F(xiàn)laxman A，et al.Global distribution andprevalenceofhepatitisCvirusgenotypes.Hepatology，2015，61：77-87.

［4］Tapper EB，Afdhal NH.Is 3 the new 1：perspectives on virology，natural history and treatment for hepatitis C genotype 3.J Viral Hepat，2013，20：669-677.

［5］中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.丙型肝炎防治指南（2015更新版）.中華肝臟病雜志，2015，23（12）：906-923.

［6］European Association for Study of Liver.EASL recommendations on treatment of hepatitis C 2015.J Hepatol，2015，63（1）：199-236.

［7］Omata M，Kanda T，Yu ML，et al.APASL consensus statements and management algorithms for hepatitis C virus infection. Hepatol Int，2012，6（2）：409-435.

［8］WHO.Guidelines for the screening，care and treatment of personswithhepatitisCinfection.http：//www.who.Int/hepatitis/publications/hepatitis-c-guidelines/en/.

［9］Lawitz E，Mangia A，Wyles D，et al.Sofosbuvir for previously untreatedchronichepatitisCinfection.NEnglJMed，2013，368：1878-1887.

［10］Jacobson IM，Gordon SC，Kowdley KV，et al.Sofosbuvir for hepatitis C genotype 2 or 3 in patients without treatment options. N Engl J Med，2013，368：1867-1877.

［11］Zeuzem S，Dusheiko GM，Salupere R，et al.Sofosbuvir and ribavirininHCVgenotypes2and3.Gastroenterology，2014，370：1993-2001.

［12］Esteban R，Nyberg L，Lalezari J，et al.Successful retreatment with sofosbuvir-containing regimens for HCV genotype 2 or 3infectedpatients who failedpriorsofosbuvirplusribavirin therapy.J Hepatol，2014，60：S4-S5.

［13］Alqahtani S，Zeuzem S，Manns M，et al.Safety and effectiveness of sofosbuvir-based regimens for the treatment of hepatitis C genotype 3 and 4 infections：Interim analysis of a prospective，observational study.J Hepatol，2015，62：S652-S653.

［14］Kowdley K，Bacon B，Dieterich D，et al.Efficacy evaluation of 24 week SOF+RBV in a heterogeneous，real-world population of genotype3HCVpatients：DatafromtheTRIOnetwork.J Hepatol，2015，62：S665-S666.

［15］Lawitz E，Lalezari JP，Hassanein T，et al.Sofosbuvir in combination with peginterferon alfa-2a and ribavirin for noncirrhotic，treatment-naive patients with genotypes 1，2，and 3 hepatitis C infection：a randomised，double-blind，phase 2 trial.Lancet Infect Dis，2013，13：401-408.

［16］Lawitz E，Poordad F，Brainard DM，et al.Sofosbuvir in combination with PegIFN and ribavirin for 12 weeks provides high SVR rates in HCV-infected genotype 2 or 3 treatment-experienced patients with and without compensated cirrhosis：results from the LONESTAR-2 study.Hepatology，2013，58：1380A

［17］Foster GR，Pianko S，Brown A，et al.Efficacy of sofosbuvir plus ribavirin with or without peginterferon-alfa in patients with hepatitis C virus genotype 3 infection and treatment-experienced patients with cirrhosis and hepatitis C virus genotype 2 infection. Gastroenterology，2015，149：1462-1670.

［18］SulkowskiMS，GardinerDF，Rodriguez-TorresM，etal. Daclatasvir plus sofosbuvir for previously treated or untreated chronic HCV infection.N Engl J Med，2014，370：211-221.

［19］NelsonDR，CooperJN，LalezariJP，etal.Alloral12-week treatmentwithdaclatasvirplussofosbuvirinpatientswith hepatitis C virus genotype 3 infection：ALLY-3 phase 3 study. Hepatology，2015，61：1127-1135.

［20］Foster GR，McLaughlan J，Irving W，et al.Treatment of decompensated HCV cirrhosis in patients with diverse genotypes：12 weeks of sofosbuvir and NS5A inhibitors with/without ribavirin is effective in HCV genotypes 1 and 3.J Hepatol，2015，62：S190-S191.

［21］Poordad F，Schiff ER，Vierling JM，et al.Daclatasvir，sofosbuvir，andribavirincombinationforHCV patientswithadvanced cirrhosis or post-transplant recurrence：ALLY-1 phase 3 study. J Hepatol，2015，62：S261-S262.

［22］Gane EJ，Hyland RH，An D，et al.Efficacy of ledipasvir and sofosbuvir，with or without ribavirin，for 12 weeks in patients withHCVgenotype3or6infection.Gastroenterology，2015，1449：1454.

［23］Bourlière M，Bronowicki JP，de Ledinghen V，et al.Ledipasvir-sofosbuvir with or without ribavirin to treat patients with HCV genotype 1 infection and cirrhosis non-responsive to previous protease-inhibitor therapy：a randomised，double-blind，phase 2 trial（SIRIUS）.Lancet Infect Dis，2015，15：397-404.

［24］Hezode C，De Ledinghen V，F(xiàn)onatine H，et al.Daclatasvir plus sofosbuvirwithorwithoutribavirininpatientswithHCV genotype 3 infection：Interim analysis of a French multicenter compassionate use program.J Hepatol，2015，62：S265-S266.

［25］Larrat S，Vallet S，David-Tchouda S，et a1．Naturally occurring resistance-associatedvariantsofhepatitisCvirusprotease inhibitors in poor responders to pegylated interferon-ribavirin.J Clin Microbiol，2015，53（7）：2195-2202.

［26］Shoeb D，Dearden J，Weatherall A，et al.Extended duration therapy with pegylated interferon and ribavirin for patients with genotype 3 hepatitis C and advanced fibrosis：final results from the STEPS trial.J Hepatol，2014，60：699-705.

［27］Foster GR，Afdhal N，Roberts SK，et al.Sofosbuvir and velpatasvir for HCV genotype 2 and 3 infection.N Engl J Med，2015，373（27）：2608-2617.

（收稿：2016-05-05）

（本文編輯：陳從新）

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.04.003

200000上海市交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院感染病科

謝青，E-mail：rjzhouxiaqiu@hotmail.com

Hepatitis C virus genotype 3 infection Tang Weiliang，Xie Qing.Department of Infectious Diseases，Ruijin Hospital，Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200025，China