伴有腎臟損傷及其高危風(fēng)險的慢性乙型肝炎患者抗病毒治療專家共識

中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會

伴有腎臟損傷及其高危風(fēng)險的慢性乙型肝炎患者抗病毒治療專家共識

中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會

1　前言

*2015年版多個乙型肝炎防治指南推薦慢性乙型肝炎患者在抗病毒治療前后應(yīng)監(jiān)測腎臟功能相關(guān)指標(biāo)。

*對于具有腎臟損傷風(fēng)險以及合并腎臟損傷的慢性乙型肝炎患者提出了推薦治療方案的意見和藥物。

2015年版亞太肝臟研究協(xié)會（Asian Pacific Association for the Study of the Liver，APASL）《亞太乙型肝炎臨床管理指南》、2015年版中國《慢性乙型肝炎防治指南》以及2015年版世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）《慢性乙型肝炎感染預(yù)防、管理和治療指南》均提出慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者在治療前后應(yīng)定期監(jiān)測腎臟功能相關(guān)指標(biāo)，同時對于具有腎臟損傷風(fēng)險以及合并腎臟損傷的CHB患者提出了推薦治療方案的意見和藥物。2015年版中國慢性乙型肝炎防治指南在特殊人群抗病毒治療推薦意見部分，關(guān)注了存在腎臟損傷的特殊患者，提出對于已經(jīng)存在腎臟疾患及其高危風(fēng)險的CHB患者，應(yīng)盡可能避免應(yīng)用阿德福韋酯（Adefovir dipivoxil，ADV）或替諾福韋酯（Tenofovir dipivoxil，TDF）；對于存在腎臟損傷風(fēng)險的CHB患者，推薦使用恩替卡韋或替比夫定治療。本共識旨在為合并腎臟損傷及其高危風(fēng)險的中國CHB患者，提供基于循證醫(yī)學(xué)的推薦意見，以更好地指導(dǎo)臨床實踐。

2　流行病學(xué)

*CHB患者發(fā)生腎臟損傷的風(fēng)險較普通患者高。

*存在腎臟損傷及高危風(fēng)險的CHB患者若未能及時進(jìn)行有效治療，部分患者最終可發(fā)展為終末期腎病。

*長期ADV或TDF治療可能導(dǎo)致低血磷、腎功能不全和骨軟化癥。

根據(jù)2006年全國流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)，1～59歲一般人群HBsAg攜帶率為7.18%，CHB患者約2 000萬例。我國成人慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）患病率約為10.2%～11.3%，推算成人CKD患者超過1.2億人［1］。

CHB患者發(fā)生腎臟損傷的風(fēng)險較普通患者更高，臨床醫(yī)生應(yīng)對CHB患者的腎臟損傷情況給予特別關(guān)注。伴ALT升高的HBV感染者發(fā)生腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）下降或CKD幾率高于正常人。Cai J［2］開展的一項大型橫斷面研究，納入6 854例中國成人，評估HBV感染與腎功能和蛋白尿的相關(guān)性，伴ALT升高的HBV感染患者估算腎小球濾過率（estimate glomerular filtration rate，eGFR）下降（eGFR＜60 ml/min/1.73m2）約為無HBV感染患者的4.07倍。在臺灣進(jìn)行的一項隊列研究［3］，納入慢性HBV感染且未使用核苷（酸）類似物治療的17 758例成人患者和未感染HBV的71 032例成年人，結(jié)果HBV感染者CKD的發(fā)生率顯著高于未感染HBV者。

存在慢性腎臟損傷及高危風(fēng)險的CHB患者若未能及時進(jìn)行有效治療，部分患者最終可發(fā)展為終末期腎病（end stage renal disease，ESRD）。ESRD的高致殘率和高病死率不僅危害大，而且其治療費用高昂［4］。流行病學(xué)調(diào)查顯示［5］，40歲以上人群CKD患病率達(dá)9.4%，據(jù)此推算我國40歲以上人群CKD患者達(dá)4 400萬，如果其中1%發(fā)展為ESRD而需要血液凈化治療，則每年需要醫(yī)療費用達(dá)500億元人民幣。

來自中國乙型肝炎隨訪與臨床科研平臺（CR-HepB）2014年12月的數(shù)據(jù)顯示：由于上市時間、價格等原因，在口服核苷（酸）類似物抗病毒治療的CHB患者中，31.66%接受ADV治療，接受恩替卡韋（Entecavir，ETV）、拉米夫定（Lamivudine，LAM）、替比夫定（Telbivudine，LdT）、TDF治療的比例分別為30.56%、6.71%、10.57%和0.45%［6］。而長期ADV或TDF治療有的會導(dǎo)致近端腎小管損傷，可能引起低血磷、骨軟化癥等［7，8，9］。ADV或TDF治療2～9年，約15%患者發(fā)生腎小管損傷［10］。接受ADV單藥治療5年的CHB患者（51.4%為代償性肝硬化）腎臟損傷（eGFR的下降程度大于20%以上）累計發(fā)病率可達(dá)34.7%［11］。對TDF臨床3期試驗納入患者的8年研究結(jié)果顯示［12］，患者出現(xiàn)血肌酐較基線升高≥0.5 mg/dL的發(fā)生率為2.2%，血磷＜2.0 mg/dL的發(fā)生率為1.7%。

3　治療前評估

*CHB患者接受核苷（酸）類抗病毒藥物之前，應(yīng)評估腎小球和腎小管功能。

*eGFR和蛋白尿是普通人群死亡危險的獨立預(yù)測因素。

臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)在CHB患者接受核苷（酸）類抗病毒藥物之前，評估腎小球和腎小管功能，以便更加安全合理地制定治療方案和隨訪計劃。

常見腎小球功能篩查指標(biāo)包括：GFR、尿蛋白/肌酐比值、24h尿蛋白定量等。GFR是指單位時間（通常為1 min）內(nèi)兩腎生成濾液的量。作為評估腎功能的敏感和實用指標(biāo)，GFR通常通過eGFR來估算，目前主要采用CKD-EPI公式和MDRD公式計算eGFR［13］。GFR正常參考值＞90 ml/min，但可隨著年齡、性別、體表面積和生理狀態(tài)及檢測方法變化而有所不同，青年男性平均GFR為130 ml/min/1.73 m2，青年女性平均為120 ml/min/1.73 m2，波動范圍在14%～18%［14］。

CKD-EPI公式：eGFR=141×選小值（血清肌酐SCr/k，1）a×選大值（SCr/k，1）-1.209×0.993年齡×1.018（若是女性）×1.159（若是黑色人種）。k在女性為0.7，在男性為0.9，a值在女性為-0.329，男性為-0.411；選小值代表選擇SCr/k或1中的最小值，選大值代表選擇SCr/k或1中的最大值。MDRD公式：eGFR=186x（血清肌酐）1.154x（年齡）0.203x0.742（女性）。值得注意的是，上述公式中肌酐的檢測方法是不一樣的，MDRD公式中肌酐是用苦味酸法檢測的，而CKD-EPI則是用酶法檢測的。

尿蛋白與肌酐比值測定是用于監(jiān)測尿蛋白排出情況的一種新的可靠方法，這是因為尿蛋白與肌酐比值的測定，能夠較為可靠地反映24小時尿蛋白量，具有快速、簡便、精確的特點，可作為臨床上較為理想的定性、定量診斷蛋白尿和隨訪的指標(biāo)。用B型超聲波檢查腎臟，已被臨床廣泛應(yīng)用。腎臟本身的解剖結(jié)構(gòu)為B超檢查提供了良好的條件，腎臟的被膜、實質(zhì)、腎盂等組織結(jié)構(gòu)的層次，都能用B超顯示出來。B超能準(zhǔn)確地測定腎臟的大小、位置和形態(tài)，鑒別腎臟內(nèi)腫物是囊性還是實性病變，測量移植腎臟的大小和連續(xù)觀察移植腎臟的變化。B超顯示皮質(zhì)回聲增強(qiáng)，常常提示腎小球、腎間質(zhì)或腎血管疾病，腎臟容積縮小、皮質(zhì)回聲增強(qiáng)、皮髓質(zhì)分界不清常提示慢性腎臟病。

腎小管功能的檢查包括尿比重、尿滲透壓、尿電解質(zhì)（磷、鈣、鉀等）、尿中小分子蛋白（微球蛋白、視黃醇結(jié)合蛋白等）、尿酶［N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）等］及尿糖定性檢查。正常新鮮尿液呈弱酸性，pH波動于5.0～7.0，若酸中毒出現(xiàn)堿性尿，提示有近端腎小管性酸中毒［14］。

一項薈萃分析［15］包括檢測了尿蛋白/肌酐比的14項研究共105 872例受試者，以及檢測了尿蛋白的7項研究共1128 310例受試者，采用Cox比例危險模型估算與eGFR和蛋白尿相關(guān)的全因和心血管死亡危險比。結(jié)果表明eGFR和蛋白尿是普通人群中死亡危險的獨立預(yù)測因素。

4　腎臟損傷高危因素

*腎臟損傷高危因素包括：慢性HBV感染、高齡、腎毒性藥物、合并癥。

目前，已知腎臟損傷高危因素包括：糖尿病、高血壓、代謝綜合征（高脂血癥、高尿酸血癥、肥胖等）、高齡（≥50歲）、腎臟病家族史、慢性HBV感染、腎毒性藥物（抗生素、非甾體抗炎藥、中草藥、造影劑及化療藥物）等。我國一項納入13 925例CKD患者（eGFR＜60 ml/min/1.73m2或存在腎臟損傷標(biāo)志物）的橫斷面研究結(jié)果表明［16］：高齡、使用過腎毒性藥物、農(nóng)村生活、心血管病史、高密度脂蛋白水平低于40 mg/dL、高血壓是腎臟功能損傷的獨立危險因素。單因素分析表明：糖尿病和腹型肥胖與eGFR＜60 ml/min/1.73 m2相關(guān)，年齡越大，eGFR＜60 ml/min/1.73m2的人群比率越高。隨著年齡增長，GFR下降，40歲以后，年齡每增長10歲，GFR下降近10 ml/min/1.73 m2，80歲時GFR平均值幾乎是青年成人的一半。對于基線eGFR＜90 ml/min/1.73m2的患者，eGFR越低，發(fā)生全因及心血管死亡風(fēng)險越高，發(fā)生ESRD的風(fēng)險比也越高［17，18］，而患者一旦發(fā)展為ESRD則后果十分嚴(yán)重，致殘率和病死率明顯增加。

5　初治C H B患者

*對于存在潛在腎臟損傷的高危風(fēng)險的CHB人群建議優(yōu)先選擇ETV或LdT進(jìn)行初始抗病毒治療。

*初治CHB合并基線腎臟損傷的患者（eGFR＜90 ml/min/1.73m2），根據(jù)現(xiàn)有循證醫(yī)學(xué)的數(shù)據(jù)，推薦選用ETV或LdT抗病毒治療，選用LdT時還可通過路線圖管理減少遠(yuǎn)期耐藥情況的發(fā)生。

*凡具有上述之一者，應(yīng)避免初始使用ADV和TDF治療。

對于存在潛在腎臟損傷高危風(fēng)險的CHB人群，雖然GFR沒有明顯的下降，但長期治療可能導(dǎo)致這類患者比普通CHB患者更容易出現(xiàn)GFR下降［19］。2015年版中國指南和國際指南均推薦延長CHB的治療療程，意味著CHB患者需要接受長期抗病毒治療，而長期治療對患者的腎功能有更高的要求。為了保障患者能夠接受足夠療程的治療，對于伴有明顯高危風(fēng)險腎臟損傷的患者應(yīng)當(dāng)追求更高的腎臟安全性，推薦ETV或LdT作為初始抗病毒治療藥物［20］。

我國2015年CHB防治指南及國際CHB防治指南都肯定了LdT在腎功能改善方面的獲益，提出LdT可能具有改善eGFR的作用。2015年APASL指南同樣提出LdT具有潛在肌酐清除率改善作用［21］。ETV對CHB患者的腎功能無顯著影響［22，23，24］。因此，對于初治CHB合并基線腎臟損傷的患者（eGFR＜90 ml/min/1.73m2），推薦選用ETV或LdT進(jìn)行抗病毒治療。選用LdT抗病毒治療時還可通過路線圖管理減少耐藥的發(fā)生。基于中國人群的一項前瞻性多中心臨床試驗EFFORT研究［25］，根據(jù)路線圖進(jìn)行優(yōu)化治療，其2年結(jié)果表明，對于LdT治療早期應(yīng)答良好的患者（24周HBV DNA＜300拷貝/毫升）繼續(xù)單藥治療，2年耐藥率為5.5%；對于LdT治療早期應(yīng)答不佳的患者（24周HBV DNA≥300拷貝/毫升），加用ADV優(yōu)化治療，2年耐藥率為0.5%。應(yīng)用優(yōu)化治療方案治療，整體試驗人群2年HBV DNA＜300拷貝/毫升者為76.7%，耐藥率為2.7%。

長期ADV或TDF治療有的會引起近端腎小管損傷，可能導(dǎo)致低血磷、腎功能不全和骨軟化癥。因此，對于已經(jīng)存在腎臟損傷及其高危風(fēng)險的CHB患者，應(yīng)盡可能避免初始使用ADV或TDF單藥治療。

6　經(jīng)治患者

*ADV或TDF經(jīng)治CHB患者若出現(xiàn)eGFR＜90 ml/min/1.73m2或血磷、血鈣進(jìn)行性下降，可根據(jù)患者GFR調(diào)整抗病毒藥物劑量，推薦換用LdT、ETV或聯(lián)合LdT治療，并定期監(jiān)測患者HBV DNA水平。

核苷（酸）類藥物在腎小管上皮細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的累積可以導(dǎo)致線粒體細(xì)胞氧耗竭和氧化呼吸鏈功能障礙，從而導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞凋亡，而且ADV的作用較TDF更強(qiáng)。藥物導(dǎo)致的持續(xù)腎小管損傷可以導(dǎo)致腎小管細(xì)胞減少，GFR降低和腎衰竭。由核苷酸類似物導(dǎo)致的早期腎小管損傷，常表現(xiàn)為腎小管重吸收功能障礙，血磷、血鈣下降，尿磷、尿鈣排泄異常，尿液酸化功能異常，伴或不伴有微量蛋白尿。因此，長期接受ADV或TDF治療的患者在治療中應(yīng)定期監(jiān)測腎臟相關(guān)指標(biāo)，若出現(xiàn)腎小球或腎小管指標(biāo)異常，應(yīng)綜合考慮患者現(xiàn)狀，決定應(yīng)對策略?？筛鶕?jù)GFR調(diào)整核苷（酸）類藥物劑量：當(dāng)GFR為30～49 ml/min時，應(yīng)將藥物劑量減半或隔天服藥；當(dāng)GFR為10～29 ml/min時，隔2天服藥［26］。

對于ADV單藥治療的患者，雖發(fā)生病毒學(xué)應(yīng)答，但當(dāng)出現(xiàn)eGFR＜90 ml/min/1.73m2伴或不伴有血磷、血鈣降低時，建議換用ETV或LdT繼續(xù)治療；對于聯(lián)合ADV治療發(fā)生病毒學(xué)應(yīng)答的患者，當(dāng)出現(xiàn)eGFR＜90ml/min/1.73m2或血磷、血鈣下降時，推薦選擇ADV聯(lián)合LdT方案；對于TDF經(jīng)治患者，推薦換用LdT、ETV或聯(lián)合LdT繼續(xù)治療。Qi X［27］的一項回顧性對照研究，納入195例ADV單藥治療且eGFR較基線下降約20 ml/min，調(diào)整為聯(lián)合治療后評估eGFR的變化。在治療24個月時，LAM聯(lián)合ADV治療組eGFR進(jìn)一步降低了10.41 ml/min，ETV聯(lián)合ADV治療組eGFR進(jìn)一步降低了9.03 ml/min，而LdT聯(lián)合ADV治療組eGFR增加至15.99 ml/min，且最終eGFR水平與未接受ADV治療組相當(dāng)。結(jié)果顯示無論是ETV聯(lián)合ADV還是LAM聯(lián)合ADV方案，均無法逆轉(zhuǎn)ADV導(dǎo)致的eGFR下降，僅LdT聯(lián)合ADV方案可逆轉(zhuǎn)ADV導(dǎo)致的eGFR下降。一項在我國開展的前瞻性隊列研究［28］，共納入275例慢性HBV感染者，接受LAM、ADV、LdT、ETV治療，隨訪平均23個月結(jié)果顯示：LdT較其他核苷（酸）類藥物顯著改善了CHB患者的eGFR，而ETV治療組eGFR較未治療組未發(fā)生顯著的改善。

7　乙型肝炎肝硬化患者

*乙型肝炎肝硬化合并eGFR＜90 ml/min/1.73m2的患者，推薦選擇基于ETV或LdT的單藥或聯(lián)合治療方案。

*對于年齡大于50歲的肝硬化患者，考慮到LdT對于老年患者腎臟指標(biāo)的改善有效，推薦選擇基于LdT或ETV的單藥或聯(lián)合治療方案。

*對急性肝衰竭，亞急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭和慢性肝衰竭患者，如果出現(xiàn)eGFR＜90 ml/min/1.73m2或者血肌酐、尿素氮異常，可以短期換用LdT，等待患者腎功能指標(biāo)平穩(wěn)恢復(fù)后再酌情評估是否需要改變抗病毒治療方案。

肝硬化和慢性HBV感染都是導(dǎo)致腎臟損傷的危險因素，基線GFR越低的肝硬化患者死亡風(fēng)險越高，所以應(yīng)該更加關(guān)注乙型肝炎肝硬化患者使用藥物的腎臟毒性［29，30］。由于肝硬化人群需要長期治療，為保障長期治療的可行性，需要追求更高的藥物腎臟安全性［20，31］。此外，乙型肝炎肝硬化患者一旦出現(xiàn)腎臟不良事件，危害嚴(yán)重，如發(fā)生肝腎綜合征，預(yù)后極差，病死率極高，5 a病死率可達(dá)100%［32］。

肝硬化患者常應(yīng)用袢利尿劑緩解腹水等水鈉潴留癥狀，但是袢利尿劑?？梢约又啬I功能異?；颊叩哪I臟損傷。對于必須使用這類藥物的患者，在選擇抗病毒治療藥物時，需要特別關(guān)注其對腎功能的影響，權(quán)衡利弊。當(dāng)乙型肝炎肝硬化患者合并eGFR＜90 ml/min/1.73m2時建議選擇ETV或LdT治療，以保證長期治療的可行性和腎臟的安全性。

對于HBeAg陽性和HBeAg陰性的血清HBV DNA水平分別＜1×108IU/mL或1×＜106IU/mL的乙型肝炎肝硬化合并eGFR＜90ml/min/1.73m2或年齡＞50歲的患者，推薦選擇基于LdT的單藥或聯(lián)合治療方案，但應(yīng)特別注意耐藥的發(fā)生［33］。Lee S［34］的一項臨床隊列研究，納入116例CHB患者（平均年齡54歲）接受LdT治療，578例患者（平均年齡53歲）接受ETV治療，至少治療18個月。與ETV治療組比，LdT治療的肝硬化患者eGFR得到顯著改善。一項2年隨機(jī)雙盲試驗結(jié)果表明［35］：LdT治療也可改善成人失代償期乙型肝炎肝硬化患者eGFR，經(jīng)LdT治療2年后，40.7%基線eGFR 60～90 ml/min/1.73m2的患者轉(zhuǎn)為eGFR＞90 ml/min/1.73m2。

8　肝/腎移植患者

*接受肝移植術(shù)前，HBsAg陽性，HBV DNA檢測不到的CHB患者，在術(shù)后接受激素/免疫抑制劑治療，推薦使用ETV或LdT預(yù)防性抗病毒治療，同時應(yīng)密切監(jiān)測HBV DNA水平。

*接受腎移植術(shù)前，HBsAg陽性，HBV DNA檢測不到的CHB患者，在術(shù)后接受激素/免疫抑制劑治療，考慮到患者腎功能水平，以及鈣調(diào)離子抑制劑（他克莫司、環(huán)孢素A等）具有一定的腎毒性，推薦使用LdT或ETV預(yù)防性抗病毒治療，同時應(yīng)密切監(jiān)測患者HBV DNA水平。

肝/腎移植患者，接受激素/免疫抑制劑治療易出現(xiàn)HBV再激活，通常表現(xiàn)為ALT＞2×ULN，HBV DNA載量上升1 log10或病毒載量大于20 000IU/ml［36，37］。HBV再激活可能引起嚴(yán)重肝炎，重者可為暴發(fā)型肝衰竭，導(dǎo)致死亡［37］。因此，推薦HBsAg陽性接受肝/腎移植患者應(yīng)接受預(yù)防性核苷（酸）類似物治療，防止HBV再激活［20，31］。

肝腎移植患者常應(yīng)用鈣調(diào)離子抑制劑抗排異反應(yīng)，但是長期使用一線鈣調(diào)離子抑制劑（他克莫司、環(huán)孢素A等）對于腎功能異常的患者可以進(jìn)一步加重腎臟損傷，表現(xiàn)為腎小管間質(zhì)損傷。多數(shù)慢性中毒者累及血管、間質(zhì)，表現(xiàn)為血管壁結(jié)節(jié)性蛋白沉積、血管內(nèi)膜增厚、管腔變窄或阻滯，因缺血而致腎小管萎縮，間質(zhì)纖維化。研究顯示，環(huán)孢素A腎毒性發(fā)生率可以達(dá)到30%～74%。所以，對于必須使用這類藥物的患者，在選擇抗病毒藥物時，需要特別關(guān)注其對腎功能的影響。

ETV可預(yù)防肝移植術(shù)后CHB復(fù)發(fā)［38，39］。LdT除可用于預(yù)防肝腎移植術(shù)后CHB復(fù)發(fā)，對肝/腎移植受體具有更好的腎臟保護(hù)作用。Perrella A et al［40］選用LdT作為肝移植患者的預(yù)防性抗病毒藥物，結(jié)果顯示LdT預(yù)防HBV再激活安全有效，且對腎臟無任何顯著有害作用，在肝移植18個月內(nèi)LdT似乎具有改善患者腎功能的作用。Cholongitas E et al［41］的研究結(jié)果也顯示了LdT用于肝移植受體對腎功能的改善作用。Yap DY et al［42］的研究顯示LdT用于HBsAg陽性腎移植受體也具有良好的療效和腎臟安全性。對于接受肝/腎移植術(shù)前，HBsAg陽性且HBV DNA檢測不到的CHB患者，在術(shù)后接受激素/免疫抑制劑治療，可選用LdT或ETV預(yù)防性抗病毒治療。HBsAg陰性、抗HBc陽性受者接受HBsAg陽性供肝時，術(shù)后也應(yīng)立刻進(jìn)行預(yù)防性抗病毒治療［43］。

9　肝細(xì)胞癌（hepat ocel l ul ar carci nom a，H C C）患者

*對于血清HBV DNA＜1×105IU/mL的HCC患者，若同時出現(xiàn)eGFR＜90 ml/min/1.73m2或存在腎臟損傷高危風(fēng)險，推薦接受ETV或LdT治療，并定期檢測患者HBV DNA水平。

*對于年齡大于50歲的HCC患者，考慮到LdT對于老年患者腎臟指標(biāo)的改善有效，推薦單藥或者聯(lián)合ETV或LdT治療，并定期檢測患者HBV DNA水平。

抗病毒治療可抑制HBV復(fù)制、改善患者肝功能，減少或延緩HCC復(fù)發(fā)，延長患者生存時間［44，45］。HBV相關(guān)HCC患者只要HBV DNA可檢測到，均應(yīng)接受抗病毒治療［46］。對于HBV DNA＜1×105IU/mL的HCC患者，若同時出現(xiàn)eGFR＜90 ml/min/1.73m2，推薦ETV或LdT治療［43，47，48，49］。Wu［45］報道了臺灣大型隊列隨訪研究，評估HCC患者接受手術(shù)切除后腫瘤的復(fù)發(fā)情況，結(jié)果表明接受核苷（酸）類似物抗病毒治療患者6年腫瘤復(fù)發(fā)率顯著低于未接受核苷（酸）類似物治療患者。Kim YW［49］的一項研究，中晚期（TNM 3/4期）且肝功能差（Child-Pugh B級/C級）的HCC患者接受LdT和ETV治療12周和24周，LdT組病毒學(xué)應(yīng)答率分別為25%和42.8%，ETV組分別為33.3%和33.3%，LdT治療的短期療效和ETV相當(dāng)。

10　乙型肝炎相關(guān)性腎炎患者

*乙型肝炎相關(guān)性腎炎患者，由于HBV感染可導(dǎo)致腎臟損傷，推薦進(jìn)行抗病毒治療以緩解患者腎臟病變。乙型肝炎相關(guān)性腎炎患者不需要接受激素/免疫制劑治療的情況下，可以參照CHB防治指南，推薦使用ETV或LdT進(jìn)行抗病毒治療。

乙型肝炎相關(guān)性腎炎是常見的繼發(fā)性腎臟疾病，由HBV感染誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)引起。對于基線DNA＞1×105IU/ml的CHB患者抗病毒治療，可緩解乙型肝炎相關(guān)性腎炎患者的腎臟損傷。此類患者的抗病毒治療可參考我國或APASL指南相關(guān)推薦意見，選用ETV或LdT進(jìn)行抗病毒治療。但考慮到乙型肝炎相關(guān)性腎炎已經(jīng)出現(xiàn)了腎臟損傷，可考慮選用LdT抗病毒治療，以保護(hù)患者的腎臟功能。

11　乙型肝炎合并其他腎臟疾病患者

*基于中國CHB防治指南和APASL指南，對于乙型肝炎合并其他腎臟疾病患者，推薦ETV或LdT治療。腎臟疾病進(jìn)展快、中度以上腎臟損傷或存在其他疑問時，應(yīng)轉(zhuǎn)診到腎內(nèi)科。

由于乙型肝炎合并其他腎臟疾病的患者已經(jīng)出現(xiàn)腎臟損傷，治療時應(yīng)考慮藥物對腎臟的安全性。目前，尚無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示ETV抗病毒治療存在腎臟安全性問題。在臨床上，有相對更多的數(shù)據(jù)支持LdT能改善eGFR［50，51］。在3期LdT臨床研究中［51］，評估LdT長期治療對eGFR的作用，結(jié)果從基線到治療4年，eGFR（MDRD公式）增加了14.9 ml/min/1.73 m2。一項臨床隊列研究［34］，納入116例CHB患者，分別給予LdT和ETV治療，分析基線eGFR＜90 ml/min/1. 73 m2亞組患者，結(jié)果顯示LdT治療組較ETV治療組eGFR顯著升高。因此，對于乙型肝炎合并其他腎臟疾病的患者，推薦ETV或LdT治療。如果出現(xiàn)腎臟疾病進(jìn)展速度快、呈中度以上腎臟損傷或存在其他疑問的情況，應(yīng)及時轉(zhuǎn)診到腎內(nèi)科進(jìn)行診治。

12　治療監(jiān)測

*在CHB患者接受抗病毒藥物之后，臨床醫(yī)生應(yīng)該至少每三個月對患者的腎功能進(jìn)行復(fù)查和隨訪，尤其是對于既往接受過核苷酸類似物治療的患者。

對于無腎臟損傷和低風(fēng)險的患者，其腎功能監(jiān)測的頻率推薦為治療第1年至少每3個月監(jiān)測一次，此后至少每6個月復(fù)查一次，而對于具有腎臟損傷的高危因素的患者，其腎功能監(jiān)測的頻率推薦為每3個月監(jiān)測一次。如肌酐清除率＜60 ml/min或血清磷酸鹽水平＜2 mg/dl，則應(yīng)在原有基礎(chǔ)上增加監(jiān)測頻率（表1）［52］。

表1　依據(jù)腎功能水平推薦監(jiān)測C H B患者腎功能指標(biāo)的隨訪頻率

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參編專家（以拼音首字母先后排序）

陳從新，陳良，陳楠，陳新月，陳永平，竇曉光，段鐘平，范建高，高志良，韓英，洪富源，江家驥，江建寧，李文歌，李旭，李智偉，婁探奇，梅長林，潘晨，潘紅英，孫永濤，田德英，萬謨彬，王悅，巫善明，謝青，邢昌贏，邢卉春，徐小元，袁偉杰，張鴻飛，張欣欣，周伯平

（收稿：2016-06-05）

（本文編輯：陳從新）

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.04.037

袁偉杰，上海市第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科，E-mail：ywj4169@163.com；萬謨彬，第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院感染病科，E-mail：mobinwan@aliyun.com