洛鉑聯(lián)合依托泊苷方案一線治療老年廣泛期小細(xì)胞肺癌臨床研究

聶志勇，鄭東煥，賈海全，吳　濤，王曉芳

(1.安陽市腫瘤醫(yī)院，河南 安陽 455000；2.安陽市第六人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 安陽 455000)

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洛鉑聯(lián)合依托泊苷方案一線治療老年廣泛期小細(xì)胞肺癌臨床研究

聶志勇1，鄭東煥2，賈海全1，吳濤1，王曉芳1

(1.安陽市腫瘤醫(yī)院，河南 安陽 455000；2.安陽市第六人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 安陽 455000)

[摘要]目的探討洛鉑聯(lián)合依托泊苷方案一線治療老年廣泛期小細(xì)胞肺癌的有效性和安全性。方法68例廣泛期小細(xì)胞肺癌患者按照確診順序連續(xù)入組，按隨機(jī)數(shù)字表法分為順鉑聯(lián)合依托泊苷和洛鉑聯(lián)合依托泊苷組，每組34例。2種方案均21 d為1周期，連用2個(gè)周期評(píng)價(jià)近期療效、毒副反應(yīng)。結(jié)果洛鉑聯(lián)合依托泊苷組有效率低于順鉑聯(lián)合依托泊苷組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組疾病控制率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組無進(jìn)展生存期、總生存期比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在毒副反應(yīng)方面，洛鉑聯(lián)合依托泊苷明顯輕于順鉑聯(lián)合依托泊苷。在改善生活質(zhì)量方面，洛鉑聯(lián)合依托泊苷明顯優(yōu)于順鉑聯(lián)合依托泊苷。結(jié)論老年廣泛期小細(xì)胞肺癌采用洛鉑聯(lián)合依托泊苷方案較順鉑聯(lián)合依托泊苷方案更能改善患者生活質(zhì)量，且更安全。

[關(guān)鍵詞]小細(xì)胞肺癌；洛鉑；順鉑；依托泊苷；化療；毒副反應(yīng)

肺癌分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌，全部肺癌中小細(xì)胞肺癌占15%～20%，其中約60%～70%的患者為廣泛期，在被確診為小細(xì)胞肺癌時(shí)已發(fā)生多部位轉(zhuǎn)移，廣泛期小細(xì)胞肺癌患者5 a總生存率約為2%。小細(xì)胞肺癌臨床特點(diǎn)為惡性程度極高、倍增時(shí)間短、增殖迅速、細(xì)胞分化差、轉(zhuǎn)移早且廣泛等[1]?；熓侵委煆V泛期小細(xì)胞肺癌的主要手段，順鉑聯(lián)合依托泊苷是小細(xì)胞肺癌近30 a來循證醫(yī)學(xué)級(jí)別最高的一線標(biāo)準(zhǔn)方案；順鉑有嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)、耳毒性、腎毒性及神經(jīng)毒性[2]。洛鉑是第3代鉑類抗腫瘤藥物，洛鉑與順鉑抗腫瘤活性相當(dāng)，毒副反應(yīng)輕，水溶性更好，抗瘤譜廣，抗瘤活性強(qiáng)，且與順鉑、卡鉑無交叉耐藥性[3]。LBP在治療劑量下毒副反應(yīng)較輕，幾乎無肝毒性、腎毒性和神經(jīng)毒性，胃腸道反應(yīng)較輕，其主要毒副反應(yīng)為骨髓抑制。為了探索一線治療老年廣泛期小細(xì)胞肺癌高效、低毒的新型鉑類藥物及其聯(lián)合化療方案，現(xiàn)將我院2013年1月至2014年1月行一線化療的68例老年廣泛期小細(xì)胞肺癌進(jìn)行非盲態(tài)、前瞻性、對(duì)照研究，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料入組68例經(jīng)臨床、影像學(xué)、病理組織學(xué)證實(shí)的老年廣泛期小細(xì)胞肺癌患者，PS評(píng)分：0~1分，符合化療指征且無化療禁忌征者，預(yù)計(jì)生存期>5個(gè)月。進(jìn)行各項(xiàng)檢查(血尿常規(guī)、凝血功能、血糖、肝功能、腎功能、電解質(zhì)、ECG、頭顱MRI、胸腹部CT、ECT、頸部彩超或全身PET-CT檢查)，經(jīng)評(píng)估確診為廣泛期小細(xì)胞肺癌，胸部CT具有可評(píng)估病灶。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1)重要器官功能衰竭、合并有其他免疫性代謝性疾病、嚴(yán)重全身軀體性疾病；2)嚴(yán)重病毒、細(xì)菌、真菌感染；3)嚴(yán)重水電解質(zhì)酸堿平衡紊亂；4)重度骨髓抑制：出血傾向、重度貧血等。

治療前向患者本人或其受委托人談明病情，研究設(shè)計(jì)符合倫理學(xué)要求，充分溝通獲得患者及其受委托人同意，并簽署病情告知書及化療同意書。68例小細(xì)胞肺癌患者按照確診順序連續(xù)入組，其中男36例，女32例，年齡63～77歲，中位年齡67歲。全部患者均未接受手術(shù)、化療或放療。按隨機(jī)數(shù)字表法分為順鉑聯(lián)合依托泊苷組和洛鉑聯(lián)合依托泊苷組。2組患者年齡、性別、吸煙史、PS評(píng)分、轉(zhuǎn)移部位、病理分期等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表12組一般資料比較

項(xiàng)目洛鉑聯(lián)合依托泊苷組(n=34)順鉑聯(lián)合依托泊苷組(n=34)P中位年齡/歲67670.8250性別 男19(55.88)18(52.94)0.7198 女15(44.12)16(47.26)PS評(píng)分/分 013(38.24)11(32.35)0.4522 121(61.76)23(67.65)吸煙史 非吸煙9(26.47)10(29.41)0.5623 吸煙25(73.53)24(70.59)肝腦轉(zhuǎn)移 有7(20.59)6(17.65)0.8513 無27(79.41)28(82.35)

1.2治療方法及用藥情況1)順鉑聯(lián)合依托泊苷組：順鉑80 mg·m-2，d1+依托泊苷100 mg·m-2，d1~3，21 d為1周期，最多6周期；2)洛鉑聯(lián)合依托泊苷組：洛鉑30 mg·m-2，d1+依托泊苷100 mg·m-2，d1~3，21 d為1周期，最多6周期。

2組化療時(shí)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化的輔助治療7 d：肌肉注射胃復(fù)安 10 mg+苯海拉明20 mg bid、靜注托烷司瓊注射液5 mg qd等預(yù)防胃腸道反應(yīng)，加強(qiáng)補(bǔ)液水化治療?；熎陂g每周復(fù)查血常規(guī)、肝功能、腎功能。如果白細(xì)胞低于3.0×109·L-1時(shí)給予粒細(xì)胞集落刺激因子。如果達(dá)到Ⅳ度骨髓抑制，調(diào)整化療藥物劑量，下周期劑量減少原來劑量的20%。每完成2周期化療后進(jìn)行評(píng)價(jià)療效，對(duì)疾病得到控制病例繼續(xù)原方案治療?；煶掷m(xù)至多6周期，或出現(xiàn)不能接受的毒副反應(yīng)，或治療至疾病進(jìn)展。全部病例均治療3~6周期。復(fù)查行胸腹CT、頭顱MRI，隨訪24個(gè)月。

1.3療效和毒副反應(yīng)評(píng)定項(xiàng)目及標(biāo)準(zhǔn)所有患者化療期間每周檢查血常規(guī)、生化指標(biāo)1次?；熐昂瓦B續(xù)化療2周期后，觀察臨床反應(yīng)，檢測(cè)CEA、NSE，通過胸部CT評(píng)估肺癌病灶變化。按照WHO標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行觀察和判斷毒副反應(yīng)，分為0～Ⅳ度，每完成1周期化療后可評(píng)價(jià)毒副反應(yīng)。

療效評(píng)價(jià)：每2周期化療結(jié)束后參照WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，完全緩解(CR)：腫瘤消失，體檢無腫瘤存在征象，持續(xù)>1個(gè)月；部分緩解(PR)：無新病灶出現(xiàn)，腫瘤2個(gè)最大相互垂直的直徑乘積縮小>50%，并持續(xù)>1個(gè)月；穩(wěn)定(SD)：腫瘤2個(gè)最大的互相垂直的直徑乘積縮小≤50%或增大≤25%并持續(xù)>1個(gè)月；惡化(PD)：出現(xiàn)新病灶，或腫瘤2個(gè)最大的互相垂直的直徑乘積增大>25%。觀察無進(jìn)展生存期和總生存期。以CR+PR計(jì)算有效率，以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率[4]。

化療毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)：參照WHO抗腫瘤藥物急性及亞急性毒副反應(yīng)反應(yīng)分度評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為0～Ⅳ度。

生活質(zhì)量評(píng)價(jià)：1)生活質(zhì)量核心問卷30：惡心、嘔吐、食欲下降、乏力等癥狀；2)肺癌問卷13：氣促、脫發(fā)、呼吸困難等癥狀。

2結(jié)果

2.12組臨床療效比較2組68例小細(xì)胞肺癌患者均順利完成3~6周期化療，其中5例患者化療期間因發(fā)生Ⅳ度骨髓抑制，調(diào)整了化療藥物劑量。

近期療效：洛鉑聯(lián)合依托泊苷組有效率為 55.88%，順鉑聯(lián)合依托泊苷組為61.76%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.047 1)。洛鉑聯(lián)合依托泊苷組疾病控制率為82.35%，順鉑聯(lián)合依托泊苷組為85.29%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.828 2)。

遠(yuǎn)期療效：洛鉑聯(lián)合依托泊苷組無進(jìn)展生存期為5.27個(gè)月，順鉑聯(lián)合依托泊苷組為5.82個(gè)月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.218 6)。洛鉑聯(lián)合依托泊苷組中位生存期為13.12個(gè)月，順鉑聯(lián)合依托泊苷組為12.73個(gè)月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.341 3)。

2.22組毒副反應(yīng)比較發(fā)生嚴(yán)重毒副反應(yīng)的情況：洛鉑聯(lián)合依托泊苷組3例，順鉑聯(lián)合依托泊苷組4例，發(fā)生率分別為8.82%和11.76%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.985 1)。2組均無治療相關(guān)嚴(yán)重毒副反應(yīng)致死病例，其中順鉑聯(lián)合依托泊苷組發(fā)生1例治療相關(guān)嚴(yán)重毒副反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少。2組毒副反應(yīng)見表3。

表2　2組毒副反應(yīng)比較　%

2.32組生活質(zhì)量比較1)生活質(zhì)量核心問卷30：洛鉑聯(lián)合依托泊苷方案與順鉑聯(lián)合依托泊苷方案比較受試者惡心、嘔吐(P=0.000 3)、食欲下降(P=0.000 5)、乏力(P<0.000 1)等癥狀得到明顯改善；2)肺癌問卷13：洛鉑聯(lián)合依托泊苷方案與順鉑聯(lián)合依托泊苷方案比較受試者氣促(P=0.008 1)、脫發(fā)(P=0.006 9)、呼吸困難(P=0.047 5)等癥狀明顯得到改善。

3討論

目前肺癌發(fā)病率、死亡率均居惡性腫瘤第1位，肺癌中小細(xì)胞肺癌發(fā)病率約占的15%～20%，約2/3的小細(xì)胞肺癌患者確診時(shí)已經(jīng)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。小細(xì)胞肺癌是高度惡性、預(yù)后極差的惡性腫瘤之一，較早即發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，小細(xì)胞肺癌細(xì)胞具有高度侵襲性、增殖速度快。最新肺癌治療指南中指出：少數(shù)早期小細(xì)胞肺癌患者可以手術(shù)切除，多數(shù)中晚期患者在確診時(shí)已進(jìn)展為廣泛期、失去了根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)，只能采取以化療為主的綜合治療方案，初治小細(xì)胞肺癌對(duì)化療藥物的敏感性較高，從而控制腫瘤進(jìn)展、延長生存期、減輕臨床癥狀、改善生活質(zhì)量[5]。

小細(xì)胞肺癌標(biāo)準(zhǔn)化療方案是順鉑聯(lián)合依托泊苷方案，因其療效確切，廣泛應(yīng)用于臨床。臨床常用的鉑類藥物有順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、洛鉑等。順鉑是重金屬絡(luò)合物，具有抗瘤譜廣、抗瘤作用強(qiáng)、與多種抗腫瘤藥物有協(xié)同作用，是使用最廣的抗腫瘤藥物之一，包括乳腺癌、食管癌及非小細(xì)胞肺癌等[6]。順鉑主要作用于細(xì)胞的DNA的嘧啶堿基和嘌呤堿基，影響DNA鏈間及鏈內(nèi)的交鏈，干擾腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制，損傷細(xì)胞膜上的結(jié)構(gòu)，抑制腫瘤進(jìn)展。但是順鉑的胃腸道反應(yīng)、腎毒性、耳毒性、骨髓抑制等較為嚴(yán)重，明顯限制了其臨床應(yīng)用，尤其在老年患者中使用受限。

依托泊苷是鬼臼脂中提取的木脂體類成份，和DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶-Ⅱ相互作用，形成藥物-酶-DNA復(fù)合物，作用于G2期或晚S期，阻礙DNA修復(fù)，是較強(qiáng)的廣譜抗腫瘤藥物[7]。

洛鉑是第3代鉑類抗腫瘤新藥,作用機(jī)制是通過和Pt-AG、Pt-GG形成鏈內(nèi)交叉連接，干擾腫瘤細(xì)胞周期的運(yùn)行，阻礙DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。臨床前研究顯示，洛鉑的抗瘤指數(shù)等于或高于順鉑或卡鉑。洛鉑且與順鉑無交叉耐藥； DNA的結(jié)合速率洛鉑比DDP快10倍以上，洛鉑的抗癌瘤活性比順鉑更廣譜；洛鉑的毒副反應(yīng)較順鉑輕，尤其胃腸道反應(yīng)及腎毒性較輕。但洛鉑明顯的毒副反應(yīng)是骨髓抑制，隨劑量增加而加重，一般不影響治療，停藥后可逐漸恢復(fù)。Salgia等[8]報(bào)道，洛鉑在治療初治小細(xì)胞肺癌患者中的療效不劣于順鉑，洛鉑的胃腸道反應(yīng)、腎毒性較輕，而Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制發(fā)生率稍高。因此，對(duì)老年、胃腸道反應(yīng)較重、腎功能差的小細(xì)胞肺癌患者，可改用洛鉑。

本組研究結(jié)果顯示，洛鉑聯(lián)合依托泊苷組有效率低于順鉑聯(lián)合依托泊苷組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組疾病控制率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組無進(jìn)展生存期、總生存期比較差異均無統(tǒng)

計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在毒副反應(yīng)方面，洛鉑聯(lián)合依托泊苷明顯輕于順鉑聯(lián)合依托泊苷。在改善生活質(zhì)量方面，洛鉑聯(lián)合依托泊苷明顯優(yōu)于順鉑聯(lián)合依托泊苷。

綜上所述，老年廣泛期小細(xì)胞肺癌采用洛鉑聯(lián)合依托泊苷方案較順鉑聯(lián)合依托泊苷方案更能改善患者生活質(zhì)量，且更安全。

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(收稿日期：2015-05-22)

[中圖分類號(hào)]R734.2；R730.53

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]B

[文章編號(hào)]1673-5412(2016)01-0071-04

DOI:10.3969/j.issn.1673-5412.2016.01.022

作者簡(jiǎn)介：聶志勇(1980-)，男，碩士，主治醫(yī)師，主要從事腫瘤內(nèi)科臨床工作。E-mail:nzy2009@126.com通信作者：鄭東煥(1977-)，女，主治醫(yī)師，主要從事神經(jīng)內(nèi)科臨床工作。