福莫司汀預(yù)防完全緩解期小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移療效觀察

黃　堃，鄺先奎，韓　偉，趙向通，閆　焱，董文杰，王麗萍

(1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，河南 鄭州 450052；

2.項城市第一人民醫(yī)院腫瘤科，河南 周口 466200)

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福莫司汀預(yù)防完全緩解期小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移療效觀察

黃堃1，鄺先奎2，韓偉1，趙向通1，閆焱1，董文杰1，王麗萍1

(1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，河南 鄭州 450052；

2.項城市第一人民醫(yī)院腫瘤科，河南 周口 466200)

[摘要]目的觀察福莫司汀對完全緩解期小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的預(yù)防作用。方法68例完全緩解期小細胞肺癌患者隨機分為2組。治療組31例給予福莫司汀100 mg·m-2，靜脈滴注，d1,8，21 d為1周期，重復(fù)2周期；對照組37例給予定期復(fù)查。比較15個月內(nèi)2組腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率、無疾病進展生存期、1 a生存率。結(jié)果治療組腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率低于對照組，無疾病進展生存期長于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)；2組1 a生存率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論早期應(yīng)用福莫司汀可降低完全緩解期小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險，延長患者無疾病進展生存期。

[關(guān)鍵詞]小細胞肺癌；福莫司??；預(yù)防;完全緩解期；腦轉(zhuǎn)移

小細胞肺癌屬于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，約占肺癌的13%~18%，2013年美國約有31 000例新增小細胞肺癌病例[1]。小細胞肺癌惡性程度高，具有倍增時間快、早期廣泛轉(zhuǎn)移的特征，如未接受治療，生存期一般僅2~4個月，聯(lián)合化療是治療小細胞肺癌的基石，目前推薦治療為依托泊苷+順鉑聯(lián)合化療4~6周期方案[2]。初治的廣泛期小細胞肺癌化療有效反應(yīng)率為60%~70%，中位生存期9個月，相比之下，局限期患者中位生存可達18個月，甚至通過規(guī)律化療、放療的多峰性治療，長期無病生存率可達20%~25%[3]。小細胞肺癌具有早期播散趨勢，約25%的患者初診時已伴發(fā)腦轉(zhuǎn)移，而隨著疾病進展，2 a內(nèi)腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率可達到80%，即使是完全緩解期小細胞肺癌，2 a內(nèi)腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率也超過50%，目前，腦轉(zhuǎn)移被認為是影響肺癌預(yù)后的一個獨立因素[4-5]。因此，預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移被公認是提高小細胞肺癌疾病控制的一項重要挑戰(zhàn)。

小細胞肺癌遠處轉(zhuǎn)移以腦部為主，主要因為血腦屏障使腦組織中抗腫瘤藥物濃度明顯低于腦外組織，使腦成為腫瘤細胞逃避化療藥物殺滅的避難所。福莫司汀為亞硝基脲類中的抑制細胞增殖的抗腫瘤藥物，具有烷基化和氨甲?；钚?，化學(xué)結(jié)構(gòu)式含有一個丙氨酸的生物電子等配體(氨基-1-乙基磷酸)，具有高脂溶性、游離度低、相對分子質(zhì)量小、易于穿透細胞和通過血腦屏障等特點[6]。本研究主要觀察福莫司汀對預(yù)防完全緩解期小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的臨床療效，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1資料與方法

1.1臨床資料入組2013年8月至2014年6月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治經(jīng)病理確診的小細胞肺癌(包括無腦轉(zhuǎn)移的廣泛期病例)68例，均滿足以下條件：1)年齡20~70歲，ECOG評分0~2分，預(yù)期生存時間>12周；2)白細胞≥4×109·L-1，血小板≥100×109·L-1，血紅蛋白≥90 g·L-1；3)肌酐和總膽紅素≤正常上限值1.5倍，谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高和堿性磷酸酶≤正常上限值2.5倍；4)至少有一個在徑線上可精確測量的病灶(記錄為最大直徑)；5)均規(guī)律接受依托泊苷+順鉑聯(lián)合化療6周期，根據(jù)WHO實體瘤療效評價標準，誘導(dǎo)治療療效評價完全緩解；6)無其他惡性腫瘤病史。排除條件：轉(zhuǎn)移性或原發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤患者，有嚴重未控制的內(nèi)科疾病或急性感染者，已知既往多種藥物過敏者，既往對惟一病灶進行放療。

1.2分組將68例患者分為治療組(n=31)和對照組(n=37)，2組患者的性別、EGFR評分和分期比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

1.3治療方法治療組：過去4周未接受過化療的患者，用4 mL安瓿瓶內(nèi)的無菌乙醇溶液將208 mg福莫司汀完全溶解，根據(jù)患者體表面積，以 100 mg·m-2劑量，將溶液用250 mL的質(zhì)量分數(shù)5%等滲葡萄糖溶液稀釋后，避光條件下靜脈滴注，時間<1 h，d1,8，21 d為1周期，共給予2周期化療。酌情適量給予止吐藥物和重組人粒細胞集落刺激因子，治療期間每6 d行血常規(guī)、肝功能和腎功能檢查。治療期間每周期第1天復(fù)查胸部CT、頭顱MRI，完成上述治療后第1個月，重復(fù)上述檢查1次，以后每3個月重復(fù)檢查1次。對照組：誘導(dǎo)治療療效評價為完全緩解，前3個月每個月定期復(fù)查胸部CT、頭顱MRI，以后每3個月重復(fù)上述檢查1次。如隨訪期間患者出現(xiàn)頭暈、頭痛、惡心嘔吐，語言障礙、肢體肌力減退、共濟失調(diào)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂等疑似腦轉(zhuǎn)移瘤相關(guān)臨床癥狀，可立即行頭顱MRI檢查。

表12組患者的臨床資料比較

項目治療組(n=31)對照組(n=37)χ2P性別 男20281.01>0.05 女119EGFR評分/分 ≤122260.04>0.05 ≤2911臨床分期 局限期26280.69>0.05 廣泛期59

1.4觀察指標和評價標準所有患者隨訪15個月，比較2組腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率、無進展生存期和1 a生存率。1)腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率：以化療結(jié)束，療效評價完全緩解后，MRI發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移病灶為陽性，未發(fā)生腦轉(zhuǎn)移病灶為陰性，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率=腦轉(zhuǎn)移陽性例數(shù)/總例數(shù)×100%；2)無疾病進展生存期：開始接受治療到任何有記錄的腫瘤進展或死亡之日的時間；3)1 a生存率：患者接受治療后1 a時存活患者占同組患者的概率。

本研究的主要終點指標是腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率，經(jīng)頭顱MRI證實發(fā)生腦轉(zhuǎn)移者，次要終點指標為生存期，如觀察期間出現(xiàn)腦外轉(zhuǎn)移、局部腫瘤復(fù)發(fā)，可予以原方案或二線方案化療，可繼續(xù)觀察腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率、1 a生存率。

2結(jié)果

2.12組腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率比較治療組腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表22組腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率比較

組別n有腦轉(zhuǎn)移無腦轉(zhuǎn)移腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率/%χ2P治療組3132810.79.44<0.05對照組37162143.2

2.22組無疾病進展生存期比較治療組無疾病進展生存期為(7.52±2.95)個月，長于對照組的(5.89±2.67)個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見圖1、表3。

圖1　2組無進展生存期比較

組別無疾病進展生存期/月治療組7.52±2.95對照組5.89±2.67P<0.05

2.32組1 a生存情況比較治療組1 a生存率為51.6%，對照組為62.1%，比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4　2組1 a生存情況比較　n

3討論

小細胞肺癌是一種上皮來源性的低分化惡性腫瘤，由細胞質(zhì)少、細胞邊界不清、細顆粒核染色體、無核仁或核仁不明顯的小細胞構(gòu)成，被歸于高級神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤[7-9]。雖然初治患者對化療敏感，但易于產(chǎn)生耐藥和復(fù)發(fā)，且對二線藥物敏感度欠佳，預(yù)后較差，絕大部分患者最終死于復(fù)發(fā)[10]。腦部是小細胞肺癌最常見的轉(zhuǎn)移播散部位，據(jù)文獻[11]報道，在尸檢中，50%的小細胞肺癌患者被發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，其中33%患者無任何神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

血腦屏障由無窗孔的毛細血管內(nèi)皮細胞及細胞間緊密連接、基膜、周細胞、星形膠質(zhì)細胞足突以及狹小的細胞外隙共同組成的一個復(fù)合體，其為中樞神經(jīng)系統(tǒng)提供解剖和生理上的保護，對于保證大腦功能的正常運行至關(guān)重要，但也是治療許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的瓶頸，因為其能阻止95%的小分子藥物進入腦組織腦轉(zhuǎn)移[12]。由于大部分化療藥物不能很好通過血腦屏障，因此，腦部成為腫瘤細胞的避難所，腦轉(zhuǎn)移成為肺癌復(fù)發(fā)的主要原因之一，諸如局部腫瘤復(fù)發(fā)、腦外轉(zhuǎn)移等導(dǎo)致治療失敗的其他原因，因多模式的治療方法可獲得更好控制，但腦轉(zhuǎn)移治療方法較少，一旦出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累，中位生存期僅3~4.5個月，預(yù)后差，且嚴重影響患者生活質(zhì)量[5,13]。目前，對于完全緩解期小細胞肺癌，推薦行預(yù)防性顱腦照射(prophylactic cranial irradiation，PCI)[14]。因常規(guī)化療藥物藥物難以有效的進入腦組織，腦成為腫瘤細胞潛在的庇護所，因此PCI并非起預(yù)防作用，而是消滅尚未被發(fā)現(xiàn)的潛在轉(zhuǎn)移灶，但消滅亞臨床轉(zhuǎn)移灶所需放射劑量遠低于消滅肉眼可見腫瘤所需劑量，而后者則可能已超出正常腦組織的耐受范圍，可導(dǎo)致晚期神經(jīng)性后遺癥[15]。因此，不推薦在PS評分較差(3~4分)或有神經(jīng)功能認知障礙的患者行PCI，年齡較大(>60歲)也與慢性神經(jīng)毒性有關(guān)聯(lián)，應(yīng)用PCI時需臨床醫(yī)生評估[16-17]。PCI作為預(yù)防性治療，雖可降低患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率，但仍有近1/3的患者出現(xiàn)腦部疾病進展，該部分患者再次腦照射有效率<50%，預(yù)計生存期4~6個月[18]。

福莫司汀為亞硝基脲類抗腫瘤藥，易于穿透細胞和通過血腦屏障，主要毒副反應(yīng)為骨髓抑制，表現(xiàn)為血小板減少和白細胞減少，發(fā)生時間較晚，常見Ⅰ、Ⅱ度骨髓抑制，次要毒副反應(yīng)為中度惡心、嘔吐，多出現(xiàn)在注射后2 h內(nèi)，給予預(yù)防性藥物應(yīng)用，可避免胃腸反應(yīng)發(fā)生，通過臨床觀察，福莫司汀相關(guān)毒副反應(yīng)未影響治療進程，未明顯降低患者生活質(zhì)量。目前雖無應(yīng)用福莫司汀預(yù)防小細胞腦轉(zhuǎn)移相關(guān)文獻報道，但其在治療腦膠質(zhì)瘤和肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤方面，已取得一定成果。本研究中治療組腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率低于對照組，無疾病進展生存期高于對照組，可認為福莫司汀對完全緩解小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移有預(yù)防作用，并可提高患者無疾病進展生存期，治療組與對照組1 a生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與樣本量少有關(guān)。福莫司汀常見骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)，未見潛在神經(jīng)系統(tǒng)毒性，且上述毒副反應(yīng)均可在短時間內(nèi)恢復(fù)，對于應(yīng)用福莫司汀后腦轉(zhuǎn)移患者，可給予全腦放療，且對全腦放療有效率無影響，為預(yù)防性腦轉(zhuǎn)移治療后期復(fù)發(fā)提供更多有效治療途徑。該研究為不能行PCI的患者提供了另一種可行的臨床治療方法，為緩解期小細胞肺癌預(yù)防腦轉(zhuǎn)移提供新的臨床思路。但由于本研究入組病例有限，若要進一步明確福莫司汀在預(yù)防完全緩解期小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的相關(guān)作用，還需大樣本、多中心的臨床研究。

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Prevention Efficacy of Fotemustine for Brain Metastasis of Small Cell Lung Cancer in Complete Remission

Huang Kun1,Kuang Xiankui2,Han Wei1,Zhao Xiangtong1,Yan Yan1,Dong Wenjie1,Wang Liping1

(1.DepartmentofOncology,theFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052,China;2.DepartmentofOncology,thePeople’sHospitalofXiangchengCity,Zhoukou466200,China)

[Abstract]ObjectiveTo assess the prevention efficacy of fotemustine for brain metastasis of small cell lung cancer in complete remission.MethodsSixty-eight patients with small cell lung cancer in complete remission were randomly divided into two groups.The 31 patients in the fotemustine treatment group received fotemustine (100 mg·m-2,ivgtt,d1,8),21 days was a chemotherapy cycle,2 cycles of chemotherapy were given; the other 37 patients in the control group were given regular review.The 15 month brain metastases rate,progression-free survival and 1-year survival rate were compared between the two groups.ResultsThe 15 month brain metastases rate of the fotemustine treatment group was lower than that of the control group,the progression-free survival was longer than that of the control group (P<0.05); there was no statistical difference in the 1-year survival rate between the two groups (P>0.05).ConclusionEarly application of fotemustine can reduce incidence of brain metastasis of small cell lung cancer in complete remission,and lengthen the progress free survival.

[Key words]small cell lung cancer; fotemustine; prevention; complete remission; brain metastasis

(收稿日期：2015-10-10)

[中圖分類號]R734.2；R730.6

[文獻標識碼]A

[文章編號]1673-5412(2016)01-0064-04

DOI:10.3969/j.issn.1673-5412.2016.01.020

作者簡介：黃堃(1991-)，女，碩士在讀，主要從事肺癌的診斷和綜合治療工作。E-mail：13939093211@163.com通信作者：王麗萍(1963-)，博士，教授，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事肺癌的診斷和綜合治療工作。E-mail: wlp@zzu.edu.cn

基金項目：河南省衛(wèi)生廳科技攻關(guān)項目(編號：201303038)