洛鉑聯(lián)合吉西他濱治療晚期肺鱗癌療效分析

王　偉，孔天東，沈志博

(1.鄭州大學第一附屬醫(yī)院腫瘤科，河南 鄭州 450052；

2.鄭州市第三人民醫(yī)院、鄭州市腫瘤醫(yī)院，河南 鄭州 450002；

3.鄭州大學第一附屬醫(yī)院生物治療中心，河南 鄭州 450052)

?

洛鉑聯(lián)合吉西他濱治療晚期肺鱗癌療效分析

王偉1,2，孔天東2，沈志博3

(1.鄭州大學第一附屬醫(yī)院腫瘤科，河南 鄭州 450052；

2.鄭州市第三人民醫(yī)院、鄭州市腫瘤醫(yī)院，河南 鄭州 450002；

3.鄭州大學第一附屬醫(yī)院生物治療中心，河南 鄭州 450052)

[摘要]目的明確洛鉑聯(lián)合吉西他濱方案在晚期肺鱗癌中的療效和安全性。方法入組66例晚期肺鱗癌患者分為2組，試驗組30例患者接受洛鉑聯(lián)合吉西他濱化療，對照組36例患者接受順鉑聯(lián)合吉西他濱化療，并比較觀察2組的近期療效和毒副反應。結(jié)果試驗組有效率為36.7%，對照組為36.1%，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；試驗組Ⅲ、Ⅳ度血小板減少多于對照組，而Ⅲ、Ⅳ度惡心嘔吐、乏力少于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。結(jié)論洛鉑聯(lián)合吉西他濱一線治療晚期肺鱗癌近期療效與順鉑聯(lián)合吉西他濱方案相似，毒副反應方面存在差異，值得臨床進一步研究。

[關鍵詞]洛鉑；吉西他濱；肺鱗癌

肺癌是目前全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤[1]，近年來發(fā)病率和死亡率逐年上升，其中非小細胞肺癌(non-smallcell lung cancer，NSCLC)占肺癌總數(shù)的80%~85%左右,鱗癌為NSCLC的一種，約占肺癌發(fā)病率的20%~30%[2-3]。最近10 a，肺腺癌的治療發(fā)展迅速，各種新的有效的化療藥物及靶向藥物層出不窮，總生存率有明顯延長，但肺鱗癌治療進展緩慢，靶向藥物治療進展緩慢，無特異性治療靶點[4]，對局部晚期或轉(zhuǎn)移性肺鱗癌，化療仍為主要治療手段。化療以紫杉類、吉西他濱、長春瑞濱聯(lián)合順鉑或卡鉑為主要治療方案，但傳統(tǒng)第1、2代鉑類藥物易產(chǎn)生耐藥，洛鉑為第3代鉑類，具有低毒高效的優(yōu)勢，對順鉑、卡鉑耐藥患者無交叉耐藥[5]，目前在肺癌，尤其是肺鱗癌方面研究較少，本回顧性研究擬探討洛鉑聯(lián)合吉西他濱一線治療晚期肺鱗癌與順鉑聯(lián)合吉西他濱在臨床療效及毒副反應方面的差異，為臨床進一步研究提供借鑒。

1資料與方法

1.1入組標準組織學或細胞學明確診斷為肺鱗癌；有臨床或影像學可明確測量病灶；經(jīng)多學科會診無法行手術(shù)切除；臨床分期為Ⅲb~Ⅳ期；無腦轉(zhuǎn)移病灶；無明顯心臟或肝、腎功能損傷；無精神病史；既往未行抗腫瘤治療；預期生存期>3個月；年齡18~75歲；ECOG評分0~1分；病歷資料完整。

1.2排除標準合并肺纖維化或間質(zhì)性肺炎；合并活動性感染(除外病毒性肝炎)；有嚴重合并癥不適合化療；精神疾病。

1.3入組情況按照以上入組及排除標準，篩選我院從2010年6月至2014年6月資料完整患者，共納入76例，其中試驗組30例、對照組36例。

1.4治療方案本回顧性研究共分2組，試驗組患者接受洛鉑聯(lián)合吉西他濱化療，具體方案：洛鉑30 g·m-2，d1，靜脈滴注；吉西他濱注射液1.0 g·m-2，d1,8，靜脈滴注。對照組患者接受順鉑聯(lián)合吉西他濱化療，具體方案：順鉑70 g·m-2，d1，靜脈滴注；吉西他濱注射液1.0 g·m-2，d1,8，靜脈滴注。2組方案均21 d為2周期，至少完成1周期化療后評價毒副反應，至少完成2周期化療后評價近期療效。

1.5評價標準近期療效按實體瘤RECIST 1.0標準，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進展(PD)[6]，以CR+PR計算有效率。毒副反應按照NCI-CTC 4.0標準分為0~Ⅳ度[7]。

1.6統(tǒng)計學處理采用SPSS 17.0處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，檢驗水準α=0.05。

2結(jié)果

2.1一般資料2組患者的年齡、性別、臨床分期、ECOG評分等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表12組患者治療前一般資料比較

項目試驗組(n=30)對照組(n=36)χ2P年齡/歲 ≥6017151.4740.225 <601321性別 男21192.0330.154 女917臨床分期 Ⅲb期11100.5960.440 Ⅳ期1926ECOG評分/分 010130.0560.814 12023

2.2近期療效試驗組有效率為36.7%，對照組為36.1%，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.002，P=0.963)。見表2。

表22組近期療效比較

組別nCRPRSDPD有效率/%試驗組302961336.7對照組3631091436.1χ20.002P0.963

2.3毒副反應試驗組Ⅲ、Ⅳ度血小板減少多于對照組，而Ⅲ、Ⅳ度惡心嘔吐、乏力少于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表3。

表32組毒副反應比較

毒副反應試驗組(n=30)Ⅰ、Ⅱ度Ⅲ、Ⅳ度對照組(n=36)Ⅰ、Ⅱ度Ⅲ、Ⅳ度χ2P1)惡心嘔吐7316125.0730.024乏力627138.0780.004白細胞下降1011763.4230.064貧血43520.0450.832血小板下降128733.9600.047神經(jīng)毒性51740.5210.470腎毒性10320.4970.294耳毒性00511.0000.545皮膚黏膜炎52630.0001.000

注：1)Ⅲ、Ⅳ度毒副反應比較

3討論

肺鱗癌的治療方式近年來無明顯變化，仍以手術(shù)、放療、化療為主，但許多患者在確診時已屬中晚期，失去手術(shù)機會，治療以化療為主[8]。臨床上目前以傳統(tǒng)第1、2代鉑類聯(lián)合長春瑞濱、吉西他濱及紫杉類為主要一線化療方案。

吉西他濱是一種新型的抗代謝類化療藥物，該藥主要作用于G2期及S期細胞,此外，吉西他濱活性產(chǎn)物二磷酸鹽抑制核糖核酸還原酶，能夠降低細胞分裂代謝所需的脫氧核苷酸量，從而使DNA鏈斷裂，合成終止，進而使得細胞死亡[9]。有研究[10]提示對于NSCLC患者，尤其是鱗癌患者采用吉西他濱單藥治療有效率為15%～20%，其與鉑類藥物有協(xié)同作用，并且相互之間無交叉耐藥性，吉西他濱聯(lián)合鉑類能夠使鱗癌患者獲得更好的療效及生存期。

洛鉑為第3代鉑類，與其他鉑類無交叉耐藥，具有高效低毒、抗腫瘤作用強等特點[11]，相比卡鉑、順鉑等第1、2代鉑類有獨特的作用優(yōu)勢。洛鉑最早由德國研發(fā)，2005年在我國批準上市。洛鉑與第1、2代鉑類空間結(jié)構(gòu)相似，但洛鉑中心鉑離子右側(cè)的離去集團由順鉑的氯離子變?yōu)榄h(huán)丁烷，腎毒性及耳毒性均明顯降低；另外中心鉑離子左側(cè)的配基由順鉑的二氨基更改為乳酸，也減少了交叉耐藥的發(fā)生[12]。在臨床上洛鉑幾乎沒有腎毒性、耳毒性及神經(jīng)毒性，惡心嘔吐反應輕，也不需水化，主要毒副反應可能是血小板減少，與劑量相關[13]。

洛鉑很早就被用于NSCLC的治療及研究。研究[12]表明，無論是體外還是體內(nèi)研究，單藥或聯(lián)合，洛鉑對NSCLC 都具有明確的抗腫瘤活性，并且聯(lián)合化療有更好的療效，且對腺癌、鱗癌均有效。秦玲等[13]的一項Meta分析共納入了12項洛鉑對比順鉑治療中晚期肺癌的RCT研究，6項為NSCLC，結(jié)果提示，在中國NSCLC患者中，洛鉑及順鉑2組的客觀療效無明顯差異，2組血小板減少也無明顯差異，但洛鉑組的Ⅲ、Ⅳ度胃腸道反應明顯低于順鉑組。曾洪生等[14]的研究將洛鉑、順鉑分別聯(lián)合吉西他濱治療NSCLC，其中有效率分別為36.0%、38.5%，1 a生存率分別為40.2%、43.5%，中位疾病進展時間分別為4.8、5.3個月，中位生存期分別為9.6、10.3個月，2組相似。洛鉑組的Ⅲ、Ⅳ度血小板減少發(fā)生率明顯高于順鉑組。在另一項有關洛鉑及順鉑聯(lián)合吉西他濱在老年晚期NSCLC的研究中，2組患者有效率、疾病控制率均相似，洛鉑組血液學毒性明顯高于順鉑組，白細胞減少、血小板減少及貧血發(fā)生率在洛鉑組均較高，順鉑組惡心嘔吐發(fā)生率較高[15]。我們的研究提示，洛鉑聯(lián)合吉西他濱和順鉑聯(lián)合吉西他濱治療肺鱗癌的有效率無明顯差異，且前者的惡心嘔吐、乏力明顯少于后者，而血小板減少多于后者。

總之，洛鉑聯(lián)合吉西他濱在晚期鱗癌一線治療中有臨床可行性，適合體弱不能耐受順鉑的患者，但血液學毒性稍高，值得臨床進一步研究。

參考文獻：

[1]Siegel R, Ma J, Zou Z, et al.Cancer statistics, 2014 [J].CA Cancer J Clin， 2014,64(1):9-29.

[2]張寧寧,王阿曼.肺鱗癌的分子病理學研究進展[J].臨床腫瘤學雜志, 2013,18 (10)： 947-951.

[3]Piperdi B,Merla A,Perez-Soler R.Targeting angiogenesis in squamous non-small cell lung cancer[J].Drugs，2014,74(4):403-413.

[4]姜瑩.肺鱗癌的分子靶向治療研究現(xiàn)狀及進展[J].山東醫(yī)藥, 2015, 55(44):104-107.

[5]黃勇，秦叔逵.洛鉑治療非小細胞肺癌的實驗與臨床研究現(xiàn)狀及進展[J].臨床腫瘤學雜志，2015, 20(10): 937-942.

[6]Khokher S, Qureshi MU, Chaudhry NA.Comparison of WHO and RECIST criteria for evaluation of clinical response to chemotherapy in patients with advanced breast cancer [J].Asian Pac J Cancer Prev， 2012，13(7):3213-3218.

[7]Liu YJ, Zhu GP, Guan XY.Comparison of the NCI-CTCAE version 4.0 and version 3.0 in assessing chemoradiation-induced oral mucositis for locally advanced nasopharyngeal carcinoma [J].Oral Oncol， 2012,48(6):554-559.

[8]楊靜翔，羅虎，周向東.紫杉醇脂質(zhì)體對比吉西他濱聯(lián)合順鉑一線治療中晚期肺鱗癌的療效評價[J].第三軍醫(yī)大學學報, 2014,36(2): 140-143．

[9]Wickremsinhe ER, Lee LB, Schmalz CA, et al.High sensitive assay employing column switching chromatography to enable simultaneous quantification of an amide prodrug of gemcitabine (LY2334737), gemcitabine, and its metabolite dFdU in human plasma by LC-MS/MS[J].J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci，2013，932:117-122.

[10]Wu YL, Lu S, Cheng Y, et al.Efficacy and safety of pemetrexed/cisplatin versus gemcitabine/cisplatin as first-line treatment in Chinese patients with advanced nonsquamous non-small cell lung cancer [J].Lung Cancer， 2014,85(3):401-407.

[11]楊柳青，秦叔逵．第3代鉑類藥物洛鉑的研究新進展[J]．臨床腫瘤學雜志，2009，14(12): 1134-1139．

[12]黃勇，秦叔逵.洛鉑治療非小細胞肺癌的實驗與臨床研究現(xiàn)狀及進展[J].臨床腫瘤學雜志,2015,20(10):937-942.

[13]秦玲，吳巧萍，王天科．新一代鉑類藥物洛鉑在中國肺癌患者治療中效果的Meta分析[J].中國臨床藥理學與治療學, 2015, 50(6):653-659．

[14]曾洪生，郭其森，傅玲．吉西他濱聯(lián)合洛鉑治療晚期非小細胞肺癌療效分析[J]．山東醫(yī)藥, 2011, 51(19):29-31．

[15]全吉鐘，馮燕，王冬旭, 等．吉西他濱聯(lián)合洛鉑或順鉑一線治療老年晚期非小細胞肺癌患者的療效 [J].中國老年學雜志, 2014,34(5):1181-1182．

Efficacy of Lobaplatin Combined with Gemcitabine in the Treatment of Patients with Advanced Lung Squamous Cell Carcinoma

Wang Wei1,2, Kong Tiandong2, Shen Zhibo3

(1.DepartmentofOncology,theFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052,China;2.TheThirdPeople’sHospitalofZhengzhou,Zhengzhou450002,China;3.BiotherapyCenter,theFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052,China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the efficacy and safety of lobaplatin combined with gemcitabine in the treatment of patients with advanced lung squamous cell carcinoma.MethodsSixty-six patients with advanced lung squamous cell carcinoma were divided into two groups, 30 patients of the experimental group received lobaplatin combined with gemcitabine, and 36 patients of the control group received cisplatin combined with gemcitabine, and the short-term efficacy and toxicities were compared.ResultsThe objective response rate in experimental group was 36.7%, and was 36.1% in the control group, there was no significant difference between the two groups (P>0.05).The incidence of Ⅲ and Ⅳ degree thrombocytopenia in the experimental group was higher than that in the control group, but the incidences of Ⅲ and Ⅳ degree nausea and vomiting, anergy were lower than those in the control group (P<0.05).ConclusionLobaplatin combined with gemcitabine in the first-line treatment of advanced lung squamous cell carcinoma has similar effectiveness with cisplatin combined with gemcitabine, but the toxicities is different, lobaplatin combined with gemcitabine is suitable for further clinical studies.

[Key words]lobaplatin; gemcitabine; lung squamous cell carcinoma

(收稿日期：2015-11-30)

[中圖分類號]R734.2；R730.53

[文獻標識碼]A

[文章編號]1673-5412(2016)01-0026-04

DOI:10.3969/j.issn.1673-5412.2016.01.008

作者簡介：王偉(1973-)，女，副教授，副主任醫(yī)師，碩士生導師，主要從事食管癌、肺癌、乳腺癌、腎癌等惡性腫瘤的臨床和基礎研究。E-mail：wangwei669@qq.com

基金項目：國家自然科學基金資助項目(編號：812111102、81171986、81271815)；河南省科技攻關項目(編號：42102310330)；河南省基礎與前沿技術(shù)研究計劃項目(編號：122300410102)；河南省教育廳自然科學基礎研究計劃項目(編號：12A320053)；鄭州市普通科技攻關計劃項目(編號：141PPTGG454)；鄭州市國際合作及交流項目(編號：141PGJHZ539)；鄭州大學第一附屬醫(yī)院青年基金項目