兒童和成人抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎的臨床特征

張琴曾麗

·論 著·

兒童和成人抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎的臨床特征

張琴*曾麗*

目的 比較分析兒童和成人抗N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate,NMDA）受體腦炎在臨床表現(xiàn)、輔助檢查及免疫治療等方面的異同。方法 納入34例抗NMDA受體腦炎患者，收集其臨床資料，按發(fā)病年齡和住院科室分為兒童組和成人組，并對(duì)治療前、后和隨訪（6個(gè)月～24個(gè)月）后進(jìn)行改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評(píng)分評(píng)估功能恢復(fù)結(jié)局。結(jié)果 經(jīng)分析19例兒童和15例成人的臨床資料，兒童組和成人組發(fā)生中樞性通氣不足分別有1例和10例，成人組中樞性通氣不足發(fā)生率比兒童組高（P＜0.05）；兒童組和成人組并發(fā)繼發(fā)性癲癇分別為1例和11例，并發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài)分別為0例和5例，成人組并發(fā)繼發(fā)性癲癇和癲癇持續(xù)狀態(tài)比兒童組多見（P＜0.05）。常規(guī)腦電圖檢查中，兒童組中有16例檢出“δ”波，成人組有1例，兒童組“δ”波檢出率更高（P＜0.05）。成人組2例女性合并可疑卵巢畸胎瘤；兒童組無合并腫瘤情況。兒童組和成人組免疫治療方案中最常使用大劑量甲強(qiáng)龍沖擊治療；兒童組（17例）使用靜脈用丙種球蛋白沖擊治療比成人組（8例）多見（P＜0.05）；兒童組和成人組使用血漿置換例數(shù)比和免疫抑制劑（環(huán)磷酰胺）例數(shù)比分別為（0:5）和（1:7），成人組使用血漿置換及免疫抑制劑更多見（P＜0.05）。兒童組和成人組發(fā)病至就診的平均時(shí)間分別為（14.47±8.39）d和26 d，確診的平均時(shí)間分別為（25.42±14.36）d和（40.13±14.14）d，兒童組發(fā)病至就診、確診的平均時(shí)間短于成人組（P＜0.05）；兒童組有5例住重癥監(jiān)護(hù)室（ICU），比成人組（10例）少（P＜0.05）；出院時(shí)兒童組和成人組mRS評(píng)分分別為（2.26±1.56）分和（3.67±1.59）分，兒童組低于成人組（P＜0.05）。結(jié)論 成人抗NMDA受體腦炎臨床癥狀相對(duì)復(fù)雜，病情較重，短期預(yù)后相比兒童差。

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎 改良Rankin量表 臨床特征

抗NMDA受體腦炎是近十余年來新發(fā)現(xiàn)和報(bào)道的一種自身免疫性腦炎，可在兒童和成人中發(fā)病，本研究對(duì)納入的34例兒童和成人抗NMDA受體腦炎進(jìn)行臨床比較，分析兩組不同年齡段患者在臨床表現(xiàn)、輔助檢查、免疫治療、預(yù)后等方面的異同，以期加深臨床醫(yī)生對(duì)兒童和成人抗NMDA受體腦炎的認(rèn)識(shí)和了解。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象收集自2012年7月至2016年4月在廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科和神經(jīng)內(nèi)科住院、臨床診斷為抗NMDA受體腦炎的34例患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①兒童組：年齡＜14歲且就診于兒科；②成人組：年齡≥14歲且就診于神經(jīng)內(nèi)科；③臨床表現(xiàn)具備如下6項(xiàng)主要癥狀中的1項(xiàng)或多項(xiàng)：a.異常行為（精神癥狀）或認(rèn)知功能障礙；b.語言功能障礙（連續(xù)的無法被打斷的強(qiáng)制言語、言語減少、緘默）；c.癲癇發(fā)作；d.運(yùn)動(dòng)障礙、異動(dòng)癥或肌強(qiáng)直/異常姿勢(shì)；e.意識(shí)水平下降；f.自主神經(jīng)功能障礙或中樞性通氣不足；④腦脊液抗NMDA受體抗體（抗NMDAR-IgG抗體）陽性；⑤排除其他可能的病因。入組標(biāo)準(zhǔn)中的臨床表現(xiàn)參照GRAUS等[1]提出的抗NMDAR腦炎確診標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)由陳向軍等[2]解讀。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床表現(xiàn)不符合以上6項(xiàng)主要癥狀中任何1項(xiàng)；②腦脊液抗NMDA受體抗體檢測陰性。本研究經(jīng)廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。納入的所有患者（或家屬）均簽署與本研究有關(guān)的知情同意書。

1.2 研究方法采用回顧性研究的方法，對(duì)兒童組和成人組分別建立資料庫，收集患者一般信息、典型癥狀、輔助檢查、治療方案等資料，記錄mRS評(píng)分和電話隨訪情況。本研究對(duì)患者隨訪的時(shí)間最長達(dá)24個(gè)月，最短為6個(gè)月，所有患者隨訪時(shí)間均在6個(gè)月以上。對(duì)功能恢復(fù)結(jié)局的評(píng)價(jià)參照目前國內(nèi)外關(guān)于抗NMDA受體腦炎預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo)，由神經(jīng)內(nèi)科?？漆t(yī)師采用改良Rankin量表[3]評(píng)分。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS17.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，對(duì)服從正態(tài)分布的計(jì)量資料，均值采用（±s）表示，組間差異性比較，采用兩樣本t檢驗(yàn)；對(duì)不服從正態(tài)分布的計(jì)量資料，均值采用中位數(shù)（M）表示，組間差異性比較采用成組設(shè)計(jì)兩樣本的秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用X2檢驗(yàn)，兩兩比較（當(dāng)n＜40時(shí)）采用Fisher確切概率法檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)資料兒童組19例（男：女為8:11；漢：壯族為15:4），發(fā)病年齡見于4～13歲，平均年齡：（8.58±2.99）歲；成人組15例（男：女為10:5；漢：壯族為7:8），發(fā)病年齡見于14～50歲，平均年齡：（26.33±11.11）歲。兩組在性別、民族兩方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 典型臨床癥狀兒童和成人患者典型的臨床癥狀主要包括：精神行為異常（mental and behav?ior abnormalities,MABA），癲癇（epilepsy,E），癲癇持續(xù)狀態(tài)（status epilepticus,SE），意識(shí)障礙（distur?bances of consciousness,DOC），不自主運(yùn)動(dòng)（invol?untary movement,IM），自主神經(jīng)功能障礙（auto?nomic dysfunction,AD），中樞性通氣不足（Hy?poventilation,H）等。兩組臨床癥狀比較中，成人組出現(xiàn)癲癇、癲癇持續(xù)狀態(tài)和中樞性通氣不足比兒童組多見，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P1=0.000，P2= 0.011，P3=0.000）（見表1）。

2.3 輔助檢查

2.3.1 抗NMDAR-IgG抗體檢查 兒童組19例（100%）腦脊液抗NMDAR-IgG抗體陽性，13例血清陽性，（腦脊液/血清）抗NMDAR-IgG抗體陽性比 [（cerebrospinal fluid/serum）anti-NMDAR-IgG positive,（CSF/S）A-NMDAR-IgG-P]為19:13；成人組15例（100%）腦脊液抗NMDAR-IgG抗體陽性，12例血清陽性,（CSF/S）A-NMDAR-IgG-P）為15: 12（見表2）。

2.3.2 腦脊液一般實(shí)驗(yàn)室檢查（cerebrospinal fluid laboratory tests,CSFLT）兒童組5例（26%）腦脊液壓力、常規(guī)、生化及細(xì)胞學(xué)存在異常，余14例正常，腦脊液一般實(shí)驗(yàn)室檢查（異常數(shù)/正常數(shù)）（ab?normal/normal,A/N）為5:14；成人組6例（40%）腦脊液壓力、常規(guī)、生化及細(xì)胞學(xué)存在異常，其他9例正常，A/N為6:9。異常表現(xiàn)為腦脊液壓力上升（最高可達(dá)292 mmH20）、糖、氯、蛋白、細(xì)胞數(shù)升高，類似于病毒性腦炎腦脊液改變。

2.3.3 血清自身免疫抗體組合檢查（serologic com?bination of autoantibodies,SCOA）兒童組13例和成人組14例行血清自身免疫抗體組合檢查，陽性見于2例兒童和2例成人。兒童自身免疫抗體組合(陽性/陰性)比（positive/negative,P/N）為2:11，成人為2:12。陽性抗體主要為抗核抗體（IgG型）、抗SS-A抗體、抗Ro-52抗體。

2.3.4 常規(guī)腦電圖（electroencephalogram,EEG）檢查 兒童組19例（100%）行腦電圖檢查，腦電圖異常有18例（95%），其中16例（84%）提示“δ”波（delta brush,DB）活動(dòng)，2例提示慢波；1例正常。成人組13例（87%）行腦電圖檢查，其中1例（8%）提示“δ”波活動(dòng)，其余12例提示不正常腦電圖。兩組的“δ”波檢出率比較，兒童組“δ”波檢出率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000）。

2.3.5 頭顱MRI檢查 兒童組17例（90%）行頭顱MRI檢查，10例（59%）正常，7例異常；成人組15例（100%）行頭顱MRI檢查，11例（73%）正常，4例異常。兒童組異常MRI病灶分布包括：側(cè)腦室旁，腦室系統(tǒng)，額、島葉腦回，丘腦、基底節(jié)，大腦腳。成人組異常MRI病灶分布包括：額、島葉腦回，海馬。兩組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.3.6 腫瘤（tumor,T）篩查 成人組2例女性腹部B超檢查發(fā)現(xiàn)一側(cè)卵巢強(qiáng)回聲團(tuán)，提示畸胎瘤可能性大（但缺乏病理檢查證實(shí)和手術(shù)治療）。兒童組和成人組其他患者均未發(fā)現(xiàn)腫瘤。

2.4 治療經(jīng)過

表1 兒童和成人抗NMDA受體腦炎患者典型癥狀比較（例）

表2 兒童和成人抗NMDA受體腦炎患者輔助檢查比較（例）

2.4.1 治療 確診后兒童組和成人組均采用免疫治療方案，包括一線方案（大劑量甲強(qiáng)龍（methyl?prednisolone,M）沖擊、靜脈用丙種球蛋白（intrave?nous immunoglobulin,IVIG）沖擊、血漿置換（plas?ma exchange,PE）療法）和二線方案免疫抑制劑（immunosuppressant,I）（環(huán)磷酰胺（cyclophospha?mide,C）），可單用或聯(lián)用。甲強(qiáng)龍劑量：兒童組[15mg/（Kg·d），3 d]；成人組（依據(jù)患者體型、臨床經(jīng)驗(yàn)等給藥，[（1 g或0.5 g）/d，（3～5）d]。靜脈用丙種球蛋白劑量：兒童組[0.4g/（Kg·d），3 d或1 g/（Kg·d），2 d）；成人組：[0.4 g/（Kg·d），5 d]。血漿置換劑量：40 mL/（Kg·d），據(jù)患者經(jīng)濟(jì)狀況及病情決定置換次數(shù)。環(huán)磷酰胺劑量：0.2 g/d，3 d。兩組經(jīng)比較，兒童組使用丙種球蛋白多于成人組（P= 0.025）；成人組使用血漿置換多于兒童組（P= 0.011），使用免疫抑制劑亦多于兒童組（P= 0.011），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。因兩組患者均多數(shù)采用2種（或2種以上）免疫藥物聯(lián)合治療（表4），因此本研究尚未分析患者單用某種免疫藥物的反應(yīng)及效果。

2.4.2 病程經(jīng)過 兩組患者從起病至就診的平均時(shí)間（the average time of onset,TATOO）、確診的平均時(shí)間（the average time of final diagnosis,TATOFD），住院時(shí)間（hospitalization time,HT），入ICU例數(shù)（the number of the ICU,TNOTICU）詳見下表（表3）。兒童組起病距就診的平均時(shí)間短于成人組（P=0.013），起病距確診的平均時(shí)間短于成人組（P=0.005），入住ICU人數(shù)少于成人組（P=0.036），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 兒童和成人抗NMDA受體腦炎患者治療經(jīng)過比較

表4 兒童和成人抗NMDA受體腦炎患者具體免疫治療方案（例）

表5 兒童和成人抗NMDA受體腦炎患者mRS評(píng)分和隨訪比較

2.5 mRS評(píng)分和隨訪兩組入院時(shí)mRS評(píng)分（mRS of admission,MOA）的中位數(shù)均為5分，出院時(shí)mRS評(píng)分（mRS of discharge,MOD）詳見下表（表5）,出院時(shí)兒童組mRS評(píng)分低于成人組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.014）。隨訪（6個(gè)月～24個(gè)月）時(shí)兒童組獲得隨訪人數(shù)（the number of follow-up, TNOF）有14例，成人組有11例。兒童組和成人組隨訪時(shí)mRS評(píng)分（mRS of follow-up,MOF）的中值均為0分，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兒童組14例預(yù)后情況（prognosis,P）為：10例病情完全緩解（com?plete remission,CR）（9例停藥，1例服用抗癲癇藥）；3例病情穩(wěn)定（incomplete remission,IR），但存在不同程度的功能障礙，表現(xiàn)為記憶力下降、反應(yīng)欠靈敏、語言表達(dá)欠流暢，但吃飯、行走不受限，仍在后續(xù)治療中；1例存在嚴(yán)重功能障礙，不會(huì)說話、走路，日常生活需家人幫助,即預(yù)后（完全緩解/未完全緩解）（P(CR/IR)）為10:4。成人組11例中，7例病情完全緩解（6例停藥，1例服用抗癲癇藥）；1例遺留指端麻木癥狀；3例死亡，預(yù)后（完全緩解/未完全緩解）比（P(CR/IR)）為7:4，兩組預(yù)后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。獲得隨訪的患者，兒童組14例存活（life,L），0例死亡（death,D），成人組有3例死亡，但兩組結(jié)局（ending,E）比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

關(guān)于抗NMDA受體腦炎的人群發(fā)病特點(diǎn)，國外一項(xiàng)關(guān)于577例抗NMDA受體腦炎的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，患者以青年、女性居多，超1/3合并腫瘤，大部分腫瘤為卵巢畸胎瘤[4]。本研究中女性患者約占47%，僅6%合并卵巢畸胎瘤，均低于國外，提示我國抗NMDA受體腦炎可能更多見于男性患者，且腫瘤發(fā)生率低，與國內(nèi)報(bào)告的一致[5]，這可能與種族差異、腫瘤觀察時(shí)間及樣本量等有關(guān)?？赡芟禈颖玖啃〉木壒?，本研究兒童和成人患者在性別、民族兩方面比較未見明顯差異。

文獻(xiàn)曾提到成人抗NMDA受體腦炎發(fā)生中樞性通氣不足的比例為66%，兒童少見[6]。本研究中成人組發(fā)生中樞性通氣不足（67%）高于兒童組（5%），兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，一般需有創(chuàng)機(jī)械通氣輔助呼吸，是入住重癥監(jiān)護(hù)室的原因之一。通過比較，本研究發(fā)現(xiàn)成人抗NMDA受體腦炎并發(fā)繼發(fā)性癲癇和癲癇持續(xù)狀態(tài)比兒童多見。癲癇作為抗NMDA受體腦炎的常見癥狀，發(fā)作形式多樣，治療上很難完全控制，常常需聯(lián)合多種抗癲癇藥物，目前還沒有專門針對(duì)抗NMDA受體腦炎癲癇治療的文獻(xiàn)報(bào)道。

本研究部分抗NMDA受體腦炎腦脊液改變與病毒性腦炎相似，文獻(xiàn)報(bào)道抗NMDAR-IgG抗體也可出現(xiàn)在單純皰疹病毒性腦炎[7]，因此在診斷抗NMDA受體腦炎時(shí)，應(yīng)充分結(jié)合臨床表現(xiàn)、病情發(fā)展演變過程和治療反應(yīng)等綜合考慮以免誤診。文獻(xiàn)報(bào)道極度δ刷狀波（DB）是成人抗NMDA受體腦炎特征性腦電圖表現(xiàn)之一，且與病情嚴(yán)重程度有關(guān)[8]。本研究通過比較，發(fā)現(xiàn)兒童組腦電圖δ波檢出率更高（84%）。成人組僅1例患者出現(xiàn)δ波，該患者出院時(shí)mRS評(píng)分為5分，隨訪時(shí)死亡，對(duì)應(yīng)不良預(yù)后，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。對(duì)兒童組16例出現(xiàn)δ波與3例未出現(xiàn)δ波出院時(shí)的mRS評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.760），提示兒童δ波與預(yù)后無明顯相關(guān)。本研究中兒童組和成人組分別有41%和27%出現(xiàn)頭顱MRI異常，異常MRI可表現(xiàn)為脫髓鞘病變、腦室系統(tǒng)擴(kuò)大、腦萎縮，病變可出現(xiàn)在側(cè)腦室旁、丘腦、基底節(jié)核團(tuán)、大腦腳、額葉、島葉腦回、海馬等部位。有文獻(xiàn)報(bào)道，頭顱影像學(xué)改變與疾病嚴(yán)重程度有關(guān)[9]。本研究中預(yù)后差的1例兒童和1例成人，后期頭顱MRI均顯示明顯的腦萎縮。

臨床上針對(duì)抗NMDA受體腦炎最常采用大劑量激素和靜脈用丙種球蛋白沖擊治療，一線免疫方案無效時(shí)可聯(lián)合二線免疫方案。本研究兒童組使用靜脈用丙種球蛋白較多，成人組使用血漿置換及免疫抑制劑相對(duì)較多，這可能與患者個(gè)體差異、經(jīng)濟(jì)狀況及血漿置換液來源少等有關(guān)，也與兒童行血漿置換的局限性和不易操作性[10]有關(guān)。因本研究兩組患者多數(shù)接受2種以上的免疫藥物治療，遂不便于觀察單種免疫藥物的效應(yīng)。

通過對(duì)兒童和成人抗NMDA受體腦炎患者的病程經(jīng)過比較，發(fā)現(xiàn)兒童患者就診較為及時(shí)，能夠較早明確確診，病中出現(xiàn)中樞性通氣不足、繼發(fā)性癲癇、癲癇持續(xù)狀態(tài)等提示病情嚴(yán)重的癥狀相對(duì)較少，入住ICU人數(shù)亦較少，出院時(shí)mRS評(píng)分低。以上差異可能與兒童患者家屬對(duì)疾病更加重視，就診更為及時(shí)，更早明確診斷，從而更早采取積極治療措施有關(guān)。大量文獻(xiàn)報(bào)道，早期診斷和治療與患者預(yù)后密切相關(guān)。本研究中10例成人患者均因中樞性通氣不足入NICU監(jiān)護(hù)治療。而據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，罹患此病入NICU的主要原因分為以下幾點(diǎn)：意識(shí)障礙、嚴(yán)重的精神癥狀、難以控制的肌張力障礙、自主神經(jīng)功能障礙、低通氣、癲癇持續(xù)狀態(tài)。且將入住ICU作為患者預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測因素。

兩組患者隨訪時(shí)mRS評(píng)分的中值均為0分，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明兩組患者遠(yuǎn)期預(yù)后好。大部分患者癥狀可完全緩解甚至完全停藥。獲得隨訪的患者，癥狀均未復(fù)發(fā)，與國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果一致[5]，仍需持續(xù)追蹤其預(yù)后及腫瘤發(fā)生情況。

本研究通過對(duì)兒童和成人抗NMDA受體腦炎進(jìn)行比較，初步發(fā)現(xiàn)了兩者在臨床癥狀、輔助檢查、免疫治療和預(yù)后等方面存在的不同，為臨床醫(yī)生認(rèn)識(shí)兩類人群抗NMDA受體腦炎奠定了一定的基礎(chǔ)。但成人抗NMDA受體腦炎是否確實(shí)是臨床癥狀更復(fù)雜、病情更嚴(yán)重、短期預(yù)后相對(duì)較差的類型仍需要進(jìn)一步前瞻性大樣本研究。

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Clinical characteristics of anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis in children and adults.

ZHANG Qin,ZENG Li.Neuro-Intensive Care Unit,the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University,Nanning 530021,China.Tel:0771-5330705.

Objective To compare and analyze differences in clinical characteristics,auxiliary examination and im?munotherapy between children with anti-N-methyl-D-aspartate(NMDA)receptor encephalitis and adults.Methods Clinical data was retrospectively collected from 34 cases anti-NMDA receptor encephalitis.All people were divided into the child group and the adult according to the age of onset and the inpatient department.Score of Modified Rankin Scale (mRS)before and after treatment and follow-up period(6 months～24 months)were compared to estimate the neurologi?cal outcomes.ResultsData from 34 patients including 19 children and 15 adults was analyzed.Hypoventilation,epilep?sy and status epilepticus were more common in the adult group than in the child.The positive rate of EEG delta brush was higher in child group than in adult group.Two women were complicated by suspicious ovarian teratoma.Intravenous immune globulin was used commonly in the child group,while the plasma exchange or immunosuppressant used common?ly in the adult group.Time of onset to hospital admission and final diagnosis were shorter in the child group than in the adult.Patients requiring ICU were fewer in the child group than in the adult.The scores of mRS were significantly lower in the child group than in the adult at hospital discharge(P＜0.05).Conclusion Clinical characteristics is more compli?cated in adults with anti-NMDA receptor encephalitis compared with children including a worse disease severity and a poorer short-term outcome.

Anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis Modified Rankin Scale Clinical characteristics

R742.9

A

2016-08-18）

（責(zé)任編輯:李立）

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.11.004

* 廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科重癥監(jiān)護(hù)室（南寧 530021）

（E-mail：583799566@qq.com）