聚乙二醇干擾素治療兒童與成人慢性肝炎的不良反應對比研究

唐紅梅，陳 鈁，朱世殊，董 漪，霍翠華

聚乙二醇干擾素即將a－干擾素與聚乙二醇分子連接起來，吸收入血后，代謝速度緩慢，t1/2為40～100 h，在用藥168 h后，聚乙二醇干擾素仍能維持較高的血濃度，因此可以每周1次給藥。在給藥后的1周內(nèi)，血中可維持恒定的干擾素濃度，因此對病毒的抑制作用也是持續(xù)性的［1］。但在治療過程中會產(chǎn)生一定的不良反應，2003年7月—2008年6月我院對應用聚乙二醇干擾素治療的慢性乙、丙型肝炎兒童與成人的相關(guān)不良反應進行了對比研究，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2003年7月—2008年6月在解放軍302醫(yī)院感染五科住院且采用聚乙二醇干擾素治療者共364例，其中兒童167例 (兒童組)，成人197例 (成人組)。兒童組男131例，女36例;年齡5～16歲;乙型病毒性肝炎69例，丙型病毒性肝炎94例，乙型+丙型病毒性肝炎4例。成人組男133例，女64例;年齡＞16歲;乙型病毒性肝炎97例，丙型病毒性肝炎95例，乙型+丙型病毒性肝炎5例?；颊呔稀叭珖《拘愿窝追乐畏桨浮钡脑\斷標準。

1.2 方法 對應用聚乙二醇干擾素治療［2］的成人或兒童患者進行為期4周的觀察，觀察項目:體溫、關(guān)節(jié)肌肉酸痛、頭痛頭暈、眼脹、眼眶痛、乏力、惡心、嘔吐、納差、皮疹及全身不適等。采用統(tǒng)一設(shè)計的表格對聚乙二醇干擾素治療者的反應進行記錄存檔。

1.3 統(tǒng)計學方法 組間率的比較采用χ2檢驗，p＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 不良反應種類 在聚乙二醇干擾素治療過程中，成人出現(xiàn)的不良反應主要為體溫升高 (占40.6%，80/197例)，其次為關(guān)節(jié)肌肉酸痛、頭痛、乏力、納差、惡心、嘔吐、全身不適、大便次數(shù)增加、胃部不適、眼脹、眼眶痛、皮疹、脫發(fā)、心慌、出汗、咽部發(fā)癢、嗜睡、煩躁、口干舌燥、睡眠欠佳、呃逆、耳鳴、消化不良和腹脹;兒童出現(xiàn)的不良反應主要為體溫升高 (占62.3%，104/167例)，其次為頭痛、關(guān)節(jié)肌肉酸痛、乏力、惡心、嘔吐、納差、眼脹、口角長瘡和頭暈。在治療的第1周中，兒童組體溫升高、乏力的發(fā)生率均高于成人組，差異有統(tǒng)計學意義(p＜0.05，見表1)。

表1 聚乙二醇干擾素治療第1周中成人與兒童的主要不良反應比較〔n(%)〕Table 1 Comparison of major adverse reactions between adults and children after the first injection of peginterferon alfa－2a

表2 不同治療時間兩組中發(fā)熱患者需要進行藥物治療者的比率比較 (例)Table 2 Comparison of percentage of patients needing drugs for decreasing body temperature between adults and children at different time phases

2.2 聚乙二醇干擾素治療中體溫升高的程度 聚乙二醇治療的4周中，成人組共有109例出現(xiàn)體溫升高，體溫多集中在38.0～38.9℃，以中熱為主，占52.3%(57/109例);兒童組在第1周時體溫多集中在37.3～37.9℃，以低熱為主，占43.2%(38/88)，到第2周之后體溫多集中在38.0～38.9℃，以中熱為主，占47.9%(35/73)(后3周中出現(xiàn)體溫升高者共73例)。

2.3 發(fā)熱發(fā)生的時間 注射聚乙二醇干擾素后，成人組與兒童組均多在3 h之后開始發(fā)熱。在注射第1針時，以注射后9～12 h發(fā)熱者為最多〔成人組占40.6%(28/69)，兒童組占 39.8%(35/88)〕;但在注射第2針時，成人組以6～8 h發(fā)熱者為最多，占41.7%(10/24)，兒童組則以3～8 h發(fā)熱者為最多，占61.9%(26/42);在注射第3針之后，又均以3～5 h發(fā)熱者為最多，說明隨著注射次數(shù)的增多，成人組與兒童組發(fā)熱時間按照不同的速度提前，最后同步到開始發(fā)熱的時間相對多發(fā)生在注射后3～5 h。

2.4 聚乙二醇干擾素治療過程中體溫升高持續(xù)時間及發(fā)熱次數(shù) 成人組與兒童組的體溫升高持續(xù)時間及發(fā)熱次數(shù)一致，體溫升高多持續(xù)3～4 h;在注射后1周中大多數(shù)患者只發(fā)熱1次，但也有少數(shù)反復多次發(fā)熱，最多者達9次。

2.5 體溫升高的處理 在注射第1針時，成人組55.1%(38/69)、兒童組40.9%(36/88)的患者需要藥物降溫;注射第2針時，成人組41.7%(10/24)、兒童組69.0%(29/42)的患者需要藥物降溫;注射第3針時，成人組25.0%(3/12)、兒童組60.9%(14/23)的患者需要藥物降溫;注射第4針時，成人組0(0/4)、兒童組75.0%(6/8)的患者需要藥物降溫。不同治療時間兩組發(fā)熱患者需藥物降溫者的比率比較差異均有統(tǒng)計學意義 (p＜0.05，見表2)。

3 討論

由于兒童和成人均采用逐漸增加聚乙二醇干擾素量的“階梯式”加量法，所以，包括發(fā)熱在內(nèi)的各種不良反應均相對少且輕。

3.1 不良反應的種類及其比例 在聚乙二醇干擾素治療過程中，成人組不良反應種類較多，但所占比例較兒童組低。體溫升高、關(guān)節(jié)肌肉酸痛、頭痛為兒童組和成人組共同的3大主要不良反應。其中在治療第1周中，兒童的體溫升高和乏力這兩項不良反應的發(fā)生率明顯高于成人。

3.2 兒童組與成人組不良反應的共同點聚乙二醇干擾素治療過程中體溫升高持續(xù)時間和發(fā)熱次數(shù)兒童組與成人組是一致的，體溫升高多持續(xù)3～4 h;在注射后1周中大多數(shù)病例只發(fā)熱1次，也有少數(shù)反復多次發(fā)熱，最多的達9次。

3.3 兒童組與成人組不良反應的不同點

3.3.1 聚乙二醇干擾素治療中體溫升高的程度 成人組多集中在38.0～38.9℃，以中熱為主;兒童組在第1周時多集中在37.3～37.9℃，以低熱為主，到第2周之后多集中在38.0～38.9℃，和成人組趨于一致，以中熱為主。

3.3.2 注射聚乙二醇干擾素后開始發(fā)熱的時間 第1針時，成人組與兒童組均以注射后9～12 h發(fā)熱者為最多;但在第2針時，成人組以6～8 h為最多，兒童組則以3～8 h為最多;第3針之后，成人組與兒童組又同步到以注射后3～5 h發(fā)熱為主。

3.3.3 體溫升高的處理 成人組在注射第1針時需要藥物降溫者的比率較兒童組高，但由于成人機體適應能力和中樞神經(jīng)系統(tǒng)體溫調(diào)節(jié)能力較兒童強，從第2針開始，成人需要藥物降溫的比率明顯較兒童低。

3.4 在不良反應的處理原則上，兒童組與成人組是一致的。

3.4.1 體溫升高是最常見的不良反應，體溫﹤38.3℃時勿需進行藥物降溫處理，可自行降至正常;體溫≥38.3℃時多以對乙酰氨基酚進行藥物降溫，用藥1 h后測體溫，觀察降溫效果;兒童組與成人組所不同的是:兒童組在治療前要了解患兒既往是否有高熱驚厥史，對有高熱驚厥史的患兒要高度重視，密切監(jiān)測體溫的變化，當體溫達38.0℃時，就立即給予對乙酰氨基酚進行降溫處理，放寬藥物降溫的標準，并酌情同時給予鎮(zhèn)靜處理，如口服水合氯醛等預防高熱驚厥的發(fā)生。而成人組無需此項工作。

3.4.2 對癥處理 對于出現(xiàn)全身不適、關(guān)節(jié)肌肉酸痛、頭痛頭暈等癥狀的患者，癥狀較輕時不需要特殊的處理，當癥狀重時可給予對乙酰氨基酚進行對癥處理。當然，給予患者適當?shù)男睦硎鑼?，轉(zhuǎn)移其注意力，能夠有效地緩解上述癥狀，而且不良反應均為可逆性過程，隨著治療時間的延長，上述癥狀逐漸減輕。

3.4.3 心理護理 臨床上一旦出現(xiàn)不良反應，兒童家長和成人患者均表現(xiàn)出恐懼、焦慮心理，在做好解釋和安慰工作的基礎(chǔ)上，還應向患者及家屬說明藥物的治療作用、不良反應及注意事項，以保證完成足夠的療程，避免半途而廢［3］，堅定他們繼續(xù)治療的信心。

3.4.4 普及健康宣教 出院前向患者及患兒家長做好出院指導，說明只有規(guī)范、完整的治療，才能取得好的療效，囑其出院后一定要堅持治療，按時到院復查，特別是當治療時間滿1年時，決不能私自停藥，一定要在醫(yī)生的指導下停藥，圓滿地完成整個療程。在院外的治療過程中，要繼續(xù)觀察不良反應，如果出現(xiàn)了新的不良反應或原有的不良反應有加重的現(xiàn)象，要及時就診，不能輕視。

綜上所述，聚乙二醇干擾素是臨床上新型的治療病毒性乙型和丙型肝炎的干擾素［4－6］，它是聚乙二醇與重組干擾素結(jié)合形成的新型干擾素［7］，療效明顯提高［8］。目前，它不但廣泛應用于成人乙型、丙型肝炎患者，同時也應用于部分兒童，當然，它存在一定的不良反應，如局部紅腫、疲勞、發(fā)熱、肌肉酸痛及頭痛等，但隨著治療的繼續(xù)，上述癥狀的嚴重程度會逐漸降低［9］。本研究表明:在聚乙二醇干擾素治療的近期不良反應中，兒童組與成人組的表現(xiàn)不盡相同，成人組不良反應種類較多，但所占比例較兒童組低，其中體溫升高、關(guān)節(jié)肌肉酸痛、頭痛是兒童組與成人組共同的3大不良反應;發(fā)熱的規(guī)律表明，發(fā)熱多為一過性，部分成人與兒童均不需要進行處理;由于兒童和成人均采用逐漸增加聚乙二醇干擾素量的“階梯式”加量法，兒童組和成人組的不良反應均在可控范圍內(nèi)。因此，聚乙二醇干擾素抗病毒治療在兒童和成人中均是安全、有效的。

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2 Patrick M，George KK Lau，F(xiàn)erruccio B，et al.Peginterferon alfa － 2a alone，lamivudine alone，and the two in combination in patients with HBeAg－negative chronic hepatitis B ［J］.N Engl J Med，2004，351(12):1206－1217.

3 宋亞軍.長效干擾素治療慢性乙型肝炎不良反應的觀察及護理［J］.解放軍護理雜志，2005，22(3):59－60.

4 張鴻飛，楊曉晉，朱世殊等.聚乙二醇α干擾素治療54例小兒慢性丙型肝炎報道［J］.中華實驗和臨床病毒學雜志，2005，19(2):185－187.

5 周寶桐，范蘊明，李德明，等.聚乙二醇化干擾素聯(lián)合利巴韋林治療基因型1b及6a慢性丙型肝炎的血液系統(tǒng)不良反應對比［J］.中國全科醫(yī)學，2010，13(6):1972.

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7 Zeuzem S，Welsch C，Herrmann E.Pharmacokinetics of peginter－ ferons［J］.Semin Liver Dis，2003，23(Suppl 1):23 －28.

8 Ferenci P.Peginterferon alfa－2a(40－kDa)(Pegasys)for the treatment of patients with chronic hepatitis C ［J］.Int J Clin Pract，2003，57(7):610 －615.

9 張鴻飛，楊曉晉，朱世殊，等.α干擾素治療小兒慢性肝炎副作用的長期觀察 ［J］.中華實驗和臨床病毒學雜志，2000，14(4):376－378.