小兒瘧疾防治新進(jìn)展

趙志斌

瘧疾是全球廣泛關(guān)注的重要公共衛(wèi)生問題。世界衛(wèi)生組織 (WHO)發(fā)布的《2008年世界瘧疾報(bào)告》估計(jì)，2006年全球處于瘧疾風(fēng)險(xiǎn)的33億人群中有2.47億人罹患瘧疾，約88.1萬人死亡，其中91%的瘧疾死亡病例發(fā)生在非洲，85%的死亡者是≤5歲的兒童［1］。2007年5月第六十屆世界衛(wèi)生大會通過決議，從2008年起將每年4月25日設(shè)為“世界瘧疾日”。

1 瘧原蟲耐藥史及其新發(fā)現(xiàn)

金雞納樹皮是人類較早發(fā)現(xiàn)的抗瘧藥，1640年西方人于南美洲從當(dāng)?shù)氐挠〉诎踩藢W(xué)到金雞納樹的抗瘧方法，經(jīng)過科學(xué)家反復(fù)的化驗(yàn)和研究，終于發(fā)現(xiàn)樹皮中含有一種叫奎寧的生物堿。1944年奎寧人工合成取得成功，隨后由于氯喹、磺胺多辛/乙胺嘧啶、甲氟喹等抗瘧“特效”藥的發(fā)現(xiàn)，50年前瘧疾在全球許多區(qū)域尤其是熱帶地區(qū)得到消除或控制［2］。20世紀(jì)50年代末在泰國、柬埔寨邊境和巴西，惡性瘧原蟲通過基因突變開始對氯喹耐藥，由低度耐藥逐漸發(fā)展為高度耐藥，從單一耐藥發(fā)展為多重耐藥，而且耐藥的速度越來越快［3］。隨著耐藥瘧原蟲在全球的蔓延、擴(kuò)散以及按蚊對殺蟲劑DDT的耐藥，瘧疾在全球的發(fā)病率和死亡率開始回升，在許多瘧疾曾經(jīng)得到控制的地區(qū)疫情再度惡化［2，4］。

目前世界上大多數(shù)地區(qū)，惡性瘧原蟲已對諸如氯喹、磺胺多辛/乙胺嘧啶和單獨(dú)使用的其他傳統(tǒng)抗瘧藥產(chǎn)生耐藥。青蒿素類藥物是在氯喹抗藥產(chǎn)生后的主要替代藥，也是至今惟一沒有出現(xiàn)普遍耐藥的高效抗瘧藥。但隨著青蒿素類藥物在全球大范圍的使用，經(jīng)過20多年青蒿素類藥物敏感性監(jiān)測，WHO已證實(shí)青蒿素類藥物的敏感性正在逐漸下降，產(chǎn)生耐藥不可避免［3］。2009年2月WHO確認(rèn)，在泰國和柬埔寨邊境一些患者體內(nèi)的瘧原蟲已經(jīng)開始對青蒿素類藥物產(chǎn)生耐藥［5］。2009年7月Dondorp等［6］于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表在柬埔寨西部和泰國西北部的隨機(jī)對照研究，對比了青蒿琥酯單用組及青蒿琥酯/甲氟喹聯(lián)用組的療效，研究患者體內(nèi)外惡性瘧原蟲的敏感性、青蒿琥酯的藥代動力學(xué)以及耐藥的分子標(biāo)記。結(jié)果顯示泰國西北部患者的整體原蟲清除平均時(shí)間為48 h，而柬埔寨西部的整體原蟲清除平均時(shí)間卻長達(dá)84 h，兩地對比有顯著差異;且柬埔寨的患者復(fù)燃率比泰國更高。研究認(rèn)為柬埔寨西部地區(qū)的惡性瘧原蟲對青蒿琥酯的體內(nèi)敏感性較泰國西北部降低。耐藥的特征表現(xiàn)是體內(nèi)寄生蟲清除減慢，但常規(guī)體外敏感性測試并無相應(yīng)降低。

由于柬泰邊境地區(qū)出現(xiàn)瘧原蟲對青蒿素耐藥，WHO呼吁各國采取措施防止耐藥瘧原蟲的出現(xiàn)和傳播，將耐藥性消滅在萌芽狀態(tài)。為此2011-01-12 WHO發(fā)布《遏制青蒿素耐藥性全球計(jì)劃》［7］，計(jì)劃包含5個(gè)步驟:遏制耐藥瘧原蟲的傳播;加強(qiáng)對青蒿素耐藥性的監(jiān)督和監(jiān)測;加強(qiáng)獲取瘧疾診斷檢測和以青蒿素為基礎(chǔ)的聯(lián)合療法的合理治療;投資于青蒿素耐藥性相關(guān)研究;激勵(lì)行動和調(diào)動資源。

2 瘧疾治療的最佳方法

青蒿素與其他抗瘧藥物不同之處是作用迅速，可打擊瘧原蟲的各個(gè)生長階段，包括配子體階段。青蒿素的缺點(diǎn)是t1/2短，該藥標(biāo)準(zhǔn)的3 d治療期常在幾天或幾周內(nèi)出現(xiàn)復(fù)燃。若青蒿素與藥物作用機(jī)制不同的長效抗瘧藥，如甲氟喹、本芴醇、阿莫地喹等配伍服用則可增強(qiáng)療效，防止耐藥［7］。使用劣質(zhì)藥物和以青蒿素為基礎(chǔ)的單一療法是瘧原蟲產(chǎn)生耐藥的重要原因，因此WHO建議使用含青蒿素副產(chǎn)品和另一種有效抗瘧藥物的聯(lián)合化療，這種聯(lián)合被稱為以青蒿素為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療(ACTs)。

ACTs是目前最有效的瘧疾治療方法，對惡性瘧原蟲及間日瘧原蟲均有良好的療效，并且對多重耐藥的瘧原蟲仍然安全、有效［8-9］。如今含青蒿素衍生物產(chǎn)品的市場在全球迅速擴(kuò)大，在需要使用ACTs的76個(gè)國家中，有69個(gè)已采納WHO關(guān)于使用這一療法的建議。全世界對以青蒿素為基礎(chǔ)的聯(lián)合療法采購從2005年的1 100萬療程上升到了2009年的1.58億療程［10］。WHO要求所有制藥公司立即終止上市和銷售青蒿素抗瘧藥作為一種單獨(dú)藥物治療簡單瘧疾，因?yàn)榇嬖诏懺x對該藥產(chǎn)生耐藥的風(fēng)險(xiǎn)。作為替代，WHO建議制藥公司只上市青蒿素聯(lián)合治療藥物。WHO推薦聯(lián)合使用的抗瘧疾工具和方法包括:長效驅(qū)蟲蚊帳和以青蒿素為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療，輔之以殺蟲劑的室內(nèi)滯留噴灑并對孕婦開展間歇性預(yù)防治療［1］。

WHO建議在治療開始前，通過顯微鏡或快速診斷測試法為所有疑似瘧疾患者提供寄生蟲學(xué)方面的診斷依據(jù)。由于快速診斷測試法便宜、質(zhì)量有保證，只使用浸桿和一滴血就可在基層衛(wèi)生機(jī)構(gòu)檢測，故2010年WHO《瘧疾治療指南第2版》［5］建議所有瘧疾疑似病例先經(jīng)診斷測試確診后再使用抗瘧藥，而不應(yīng)當(dāng)假設(shè)瘧疾流行區(qū)域的每位發(fā)熱患者均患有瘧疾并且需要抗瘧治療?？焖僭\斷測試法可以提高每位患者的醫(yī)療質(zhì)量，減少對以青蒿素為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療藥物的過度使用，并可防范耐藥性擴(kuò)大到這些藥物［11］。非洲經(jīng)診斷測試法確診病例占報(bào)告病例之比已從不到5%上升到2009年的35%。

2006年 WHO《瘧疾治療指南第1版》推薦用于惡性瘧治療的4種ACTs方案是:(1)蒿甲醚+本芴醇;(2)青蒿琥酯+阿莫地喹;(3)青蒿琥酯+甲氟喹;(4)青蒿琥酯+磺胺多辛/乙胺嘧啶。2010年 WHO《瘧疾治療指南第2版》增加雙氫青蒿素+磷酸哌喹為第5種ACTs方案［5］。近年來兒童專用劑型的ACTs已在臨床推廣使用，Kurth等［12］的系統(tǒng)綜述及薈萃分析證實(shí)了這類藥物在兒童中應(yīng)用的安全性和有效性，而且兒童專用劑型的口味更容易為患兒所接受，惡心、嘔吐及胃腸功能紊亂等不良反應(yīng)更少。

3 小兒重癥瘧疾的治療

WHO的《瘧疾治療指南第2版》［5］認(rèn)為，重癥瘧疾兒童常存在知覺減弱或并發(fā)癥，若給予口服用藥顯然不恰當(dāng)，故不推薦口服用藥。指南推薦的注射劑有兩類:(1)奎寧及奎尼丁;(2)青蒿素衍生物。Praygod等［13］的系統(tǒng)綜述評價(jià)了青蒿素衍生物及奎寧注射劑治療兒童重癥瘧疾的療效，青蒿素衍生物用藥包括肌肉注射蒿甲醚或蒿乙醚、肌肉注射或靜脈滴注青蒿琥酯，對照組則肌肉注射或靜脈滴注奎寧。研究結(jié)果顯示青蒿素衍生物治療組的昏迷恢復(fù)時(shí)間更短，肌肉注射局部不良反應(yīng)的發(fā)生率更低。但兩類藥物在降低患兒病死率、瘧原蟲清除時(shí)間、退熱時(shí)間、神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥發(fā)生率、第28天治愈率方面無明顯差異。在兒童腦型瘧疾療效對比上，Kyu等［14］的研究結(jié)論是蒿甲醚比奎寧有更多優(yōu)勢，研究結(jié)果顯示蒿甲醚治療組的昏迷恢復(fù)時(shí)間、瘧原蟲清除時(shí)間比奎寧組更短。

Phu等［15］對蒿甲醚及青蒿琥酯治療成人重癥瘧疾的療效進(jìn)行了隨機(jī)對照研究，認(rèn)為肌肉注射青蒿琥酯的療效優(yōu)于肌肉注射蒿甲醚。研究結(jié)果顯示用藥期間青蒿琥酯組的昏迷發(fā)生率更低、瘧原蟲清除時(shí)間更短。青蒿琥酯療效優(yōu)于蒿甲醚的原因考慮為蒿甲醚注射液系油劑，吸收緩慢且不規(guī)則，而青蒿琥酯注射劑為水溶性，肌肉注射后迅速分解利用，發(fā)揮療效更快。

來自Cochrane圖書館的系統(tǒng)綜述評價(jià)了青蒿琥酯與奎寧治療重癥瘧疾的療效［16］。認(rèn)為與奎寧相比，青蒿琥酯組的病死率更低，瘧原蟲清除時(shí)間更短，低血糖發(fā)生率更低。研究結(jié)論認(rèn)為成年重癥瘧疾應(yīng)首選靜脈滴注青蒿琥酯。WHO的《瘧疾治療指南第2版》［5］也推薦首選青蒿琥酯注射劑治療成人重癥瘧疾，但對兒童則認(rèn)為尚需更多的研究數(shù)據(jù)才能做出明確的結(jié)論。其觀點(diǎn)主要引用了國際性多研究中心合作的“青蒿琥酯、奎寧對比治療東南亞重癥瘧疾”課題組于2005年8月發(fā)表于世界權(quán)威醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》的研究結(jié)論［17］。

2010年11月“青蒿琥酯、奎寧對比治療非洲兒童重癥瘧疾”課題研究組在《柳葉刀》雜志發(fā)表的系統(tǒng)綜述評價(jià)了兩種藥物在兒童的療效［18］。課題組采用多中心隨機(jī)對照研究，數(shù)據(jù)納入9個(gè)非洲國家11個(gè)研究中心的5 425名＜15歲的兒童，對比2005-10-03—2010-07-14采用青蒿琥酯、奎寧靜脈滴注或肌肉注射治療兒童重癥瘧疾的療效，兩組患兒均在病情好轉(zhuǎn)后改口服蒿甲醚+本芴醇3 d。研究結(jié)果顯示青蒿琥酯組的病死率比奎寧組降低22.5%，用藥期間青蒿琥酯組的昏迷、驚厥、低血糖發(fā)生率更低。研究結(jié)論認(rèn)為在全球范圍內(nèi)無論成人或兒童青蒿琥酯均應(yīng)該取代奎寧，成為重癥瘧疾治療的首選。

Dzeing等［19］報(bào)道，大多數(shù)兒童重癥瘧疾的死亡病例發(fā)生在偏僻、邊遠(yuǎn)的農(nóng)村，這些患兒運(yùn)送至醫(yī)院常需較長路程，由于沒有得到及時(shí)的抗瘧治療、錯(cuò)失治療良機(jī)，住院死亡患者中約90%于入院的最初24 h內(nèi)死亡。瘧疾可在數(shù)小時(shí)內(nèi)從最初的發(fā)熱癥狀迅速發(fā)展成為威脅生命的疾病，而迅速、有效的抗瘧治療能夠防止患者死亡［20］。2009年2月《柳葉刀》雜志報(bào)道了3個(gè)國家4個(gè)研究中心參與的隨機(jī)對照試驗(yàn)［20］，課題組在孟加拉國、加納、坦桑尼亞的291個(gè)邊遠(yuǎn)村莊對疑為重癥瘧疾且不能口服藥物的患者進(jìn)行研究，患者隨機(jī)分為治療組8 954例、安慰組8 872例，全部患者在送往醫(yī)療機(jī)構(gòu)前直腸用藥1次青蒿琥酯栓劑或安慰劑，患者抵達(dá)醫(yī)院后給予注射抗瘧治療。青蒿琥酯治療組中67%為6個(gè)月～6歲患兒，劑量100 mg;33%為＞6歲兒童及成人，劑量400 mg。研究結(jié)果顯示:用藥后6 h內(nèi)患者即送達(dá)醫(yī)院的治療組及安慰組病死率和終生殘疾率無差異;但用藥后超過6 h(其中50%超過15 h)才送達(dá)醫(yī)院的患者，青蒿琥酯治療組病死率和終生殘疾率更低。研究結(jié)論認(rèn)為，對于在幾個(gè)小時(shí)內(nèi)既不能口服又無法注射抗瘧藥的患者，單劑使用便宜的青蒿琥酯栓劑可以降低患者的病死率和終生殘疾率。

4 全球瘧疾防治取得的進(jìn)步

據(jù)WHO發(fā)布的《2010年世界瘧疾報(bào)告》所述［10］，2008—2010年，瘧疾控制規(guī)劃的規(guī)模得到很大擴(kuò)展，為撒哈拉以南非洲5.78億人民提供了可以保護(hù)他們的藥浸蚊帳。2010年，更多非洲家庭(42%)擁有至少一頂藥浸蚊帳，更多＜5歲的兒童 (35%)用上了藥浸蚊帳。2009年，室內(nèi)滯留噴灑也保護(hù)了7 500萬人，即面臨風(fēng)險(xiǎn)人群的10%。瘧疾病例呈下降趨勢，過去10年間，共有11個(gè)非洲國家，確診瘧疾病例或瘧疾入院病例和死亡病例降低了50%以上。同期，非洲以外56個(gè)瘧疾流行國中也有32個(gè)國家，瘧疾確診病例減少了50%以上，另外8個(gè)國家減少了25%～50%。

2009年WHO總干事認(rèn)證摩洛哥和土庫曼斯坦已消除瘧疾，WHO歐洲區(qū)域首次未報(bào)告惡性瘧原蟲瘧疾病例。據(jù)估計(jì)，瘧疾死亡人數(shù)已從2000年的98.5萬下降到2009年的78.1萬，病死率下降了20%。WHO各區(qū)域的瘧疾死亡人數(shù)均已降低，其中降幅最大的是歐洲區(qū)域，其次是美洲區(qū)域。非洲區(qū)域瘧疾死亡減少的絕對數(shù)字最大，43個(gè)非洲瘧疾流行國家中，有11個(gè)國家確診瘧疾病例或瘧疾死亡人數(shù)在過去10年間減少了一半多。 《2010年世界瘧疾報(bào)告》的結(jié)果讓人感到振奮，因?yàn)槭澜缬邢Ｍ?015年實(shí)現(xiàn)瘧疾致死人數(shù)為零的目標(biāo)。

綜上所述，近年來全球瘧疾防控取得很大進(jìn)步，盡管2009年WHO證實(shí)在柬埔寨和泰國邊界已經(jīng)出現(xiàn)瘧原蟲對青蒿素耐藥，但WHO一直在與相關(guān)國家和合作伙伴努力遏制耐藥寄生蟲的蔓延。目前以青蒿素為基礎(chǔ)的聯(lián)合療法仍然是最有效的抗瘧藥，治愈率一般＞90%。在全球范圍內(nèi)無論成人或兒童，青蒿琥酯均應(yīng)該取代奎寧成為重癥瘧疾治療的首選。

1 World malaria report 2008 ［R/OL］.Geneva:World Health Organization，2008.http://www. who. int/malaria/publications/atoz/9789241563697/en/index.html.

2 Na-Bangchang K，Congpuong K.Current malaria status and distribution of drug resistance in East and Southeast Asia with special focus to Thailand ［J］.Tohoku J Exp Med，2007，211(2):99-113.

3 Global report on antimalarial efficacy and drug resistance:2000—2010 ［R/OL］.Geneva:World Health Organization，2010.http://www. who. int/malaria/publications/atoz/9789241500470/en/index.html.

4 Suwandittakul N，Chaijaroenkul W，Harnyuttanakorn P，et al.Drug resistance and in vitro susceptibility ofPlasmodium falciparum in Thailand during 1988—2003 ［J］.Korean J Parasitol，2009，47(2):139-144.

5 Guidelines for the treatment of malaria.Second Edition［EB/OL］.Geneva:World Health Organization，2010. http://www. who.int/malaria/publications/atoz/9789241547925/en/index.html.

6 Dondorp AM，Nosten F，Yi P，et al.Artemisinin resistance in Plasmodium falciparum malaria ［J］.N Engl J Med，2009，361(5):455-467.

7 Global plan for artemisinin resistance containment.Geneva［R/OL］.Geneva:World Health Organization，2010.http://www.who. int/malaria/publications/atoz/9789241500838/en/index.html.

8 Harijanto PN.Malaria treatment by using artemisinin in Indonesia ［J］.Acta Med Indones，2010，42(1):51-56.

9 Ratcliff A，Siswantoro H，Kenangalem E，et al.Two fixed-dose artemisinin combinations for drug-resistant falciparum and vivax malaria in Papua，Indonesia:an open-label randomised comparison ［J］.Lancet，2007，369:757-765.

10 World malaria report 2010［R/OL］.Geneva:World Health Organization，2010.http://www. who. int/malaria/world_malaria_report_2010/en/.

11 Uzochukwu BS，Obikeze EN，Onwujekwe OE，et al.Cost-effectiveness analysis of rapid diagnostic test，microscopy and syndromic approach in the diagnosis of malaria in Nigeria:implications for scaling-up deployment of ACT ［J］.Malar J，2009，8:265.

12 Kurth F，Belard S，Adegnika AA，et al.Do paediatric drug formulations of artemisinin combination therapies improve the treatment of children with malaria?A systematic review and meta-analysis ［J］.Lancet Infect Dis，2010，10:125-132.

13 Praygod G，F(xiàn)rey A，Eisenhut M.Artemisinin derivatives versus quinine in treating severe malaria in children:a systematic review［J］.Malar J，2008，7:210.

14 Kyu HH，F(xiàn)ernandez E.Artemisinin derivatives versus quinine for cerebral malaria in African children:a systematic review ［J］.Bull World Health Organ，2009，87(12):896-904.

15 Phu NH，Tuan PQ，Day N，et al.Randomized controlled trial of artesunate or artemether in vietnamese adults with severe falciparum malaria ［J］.Malar J，2010，9:97.

16 Jones KL，Donegan S，Lalloo DG.Artesunate versus quinine for treating severe malaria［J/OL］.CochraneDatabaseSystRev，2007，17:CD005967.http://info.onlinelibrary. wiley. com/userfiles/ccoch/file/CD005967.pdf.

17 Dondorp A，Nosten F，Stepniewska K，et al.Artesunate versus quinine for treatment of severe falciparum malaria:a randomised trial［J］.Lancet，2005，366:717-725.

18 Dondorp AM，F(xiàn)anello CI，Hendriksen IC，et al.Artesunate versus quinine in the treatment of severe falciparum malaria in African children(AQUAMAT):an open-label，randomised trial［J］.Lancet，2010，376:1647-1657.

19 Dzeing EA，Nze Obiang PC，Tchoua R，et al.Severe falciparum malaria in Gabonese children:clinicaland laboratory features［J］.Malar J，2005，4:1.

20 Gomes MF，F(xiàn)aiz MA，Gyapong JO，et al.Pre-referral rectal artesunate to prevent death and disability in severe malaria:a placebo-controlled trial ［J］.Lancet，2009，373:557-566.