卵巢癌輔助化療的研究進(jìn)展

陳東東，陳桂蓮，張秀萍

·新進(jìn)展·

卵巢癌是目前死亡率較高的婦科腫瘤之一。由于缺少有效的早期篩查方法，當(dāng)患者出現(xiàn)明顯癥狀時(shí)，疾病多已處于晚期。目前卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是以手術(shù)為主、術(shù)后化療為輔的聯(lián)合治療，手術(shù)的目的是盡可能切除腫瘤灶，使殘余腫瘤灶最大直徑＜1 cm，以實(shí)現(xiàn)滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。術(shù)后殘余腫瘤灶的大小受腫瘤灶大小、位置和個(gè)人手術(shù)經(jīng)驗(yàn)影響較大，能接受滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的患者僅占42%［1］，大部分無(wú)法接受滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的患者預(yù)后較差。因此，針對(duì)腫瘤無(wú)法切除或者一般情況較差的患者，迫切需要一種新的治療模式來(lái)改善預(yù)后。

1 輔助化療的新概念

對(duì)于許多晚期卵巢癌患者來(lái)說(shuō)，初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)難以切除腫瘤灶，可能使患者失去行滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的機(jī)會(huì)［2］。為此，臨床研究者提出了新輔助化療結(jié)合間隔手術(shù) (interval surgery)的概念，即診斷為晚期卵巢癌的患者先經(jīng)過(guò)幾個(gè)療程化療后再予以間隔手術(shù)。一般認(rèn)為，輔助化療可以減少胸腔積液和腹腔積液量，減小腫瘤體積，提高切除率，減少手術(shù)出血量，縮短手術(shù)時(shí)間，減少重癥監(jiān)護(hù)次數(shù)和住院天數(shù)，這對(duì)同時(shí)患有其他嚴(yán)重疾病的患者尤為重要。經(jīng)過(guò)輔助化療，病情得到控制的卵巢癌患者對(duì)手術(shù)的耐受性好，腫瘤切除率和腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的比例較高，手術(shù)并發(fā)癥較少，患者的營(yíng)養(yǎng)和身體狀況都能得到改善。重要的是，患者可以在較短的時(shí)間內(nèi)開(kāi)始化療，可實(shí)現(xiàn)治療的連貫性，使腫瘤得到有效的控制［3］。目前，輔助化療結(jié)合間隔手術(shù)對(duì)于轉(zhuǎn)移性上皮性晚期卵巢癌是安全可行的［4］。

2 輔助化療患者預(yù)后

2.1 輔助化療患者的預(yù)后 大部分研究認(rèn)為，新輔助化療患者的中位存活時(shí)間和存活率不低于手術(shù)加化療的標(biāo)準(zhǔn)治療模式。根據(jù)報(bào)道，新輔助化療患者的中位存活時(shí)間為 10 ～42 個(gè)月［5］。Inciura等［6］回顧性比較了213例新輔助化療患者和361例標(biāo)準(zhǔn)治療模式患者的預(yù)后，發(fā)現(xiàn)兩組患者中位存活時(shí)間和無(wú)進(jìn)展存活時(shí)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，兩組中接受滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)患者的存活率也無(wú)顯著差異。Loizz等［7］將新輔助化療患者與同期經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療方案治療的患者進(jìn)行配對(duì)研究，結(jié)果顯示新輔助化療患者的中位存活時(shí)間、中位無(wú)進(jìn)展存活時(shí)間和3年存活率與標(biāo)準(zhǔn)治療組無(wú)顯著差異。Everett等［8］的研究結(jié)果表明，新輔助化療組中實(shí)現(xiàn)滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)患者的無(wú)進(jìn)展存活時(shí)間明顯長(zhǎng)于標(biāo)準(zhǔn)治療方案組中未實(shí)現(xiàn)滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的患者。

2.2 影響預(yù)后的相關(guān)因素

2.2.1 滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù) 在手術(shù)加化療的標(biāo)準(zhǔn)治療模式中，初次手術(shù)能否實(shí)現(xiàn)滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)是卵巢癌患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素。在輔助化療中，間隔手術(shù)能否實(shí)現(xiàn)滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)也是影響預(yù)后的重要因素。Le等［4］認(rèn)為，術(shù)后鏡下殘余腫瘤灶是影響無(wú)進(jìn)展存活時(shí)間的惟一獨(dú)立因素;術(shù)后殘余腫瘤灶最大直徑＞2 cm的患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)是術(shù)后無(wú)肉眼可見(jiàn)腫瘤灶患者的近 4倍［3］。而 Inciura等［6］也發(fā)現(xiàn)滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)是新輔助化療的獨(dú)立預(yù)后因素之一。Loizzi等［7］報(bào)道，新輔助化療組中行滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)患者的中位存活時(shí)間為48個(gè)月，而行非滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)患者的中位存活時(shí)間僅為21個(gè)月。對(duì)于新輔助化療中滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)所起的作用，Le等［3］認(rèn)為，術(shù)前化療消滅了絕大多數(shù)對(duì)化療敏感的腫瘤灶，術(shù)中切除的腫瘤細(xì)胞則為那些耐藥性更強(qiáng)的細(xì)胞，所以，只有行完全的腫瘤切除才可能取得較好的治療效果，特別是對(duì)于術(shù)后化療方案與術(shù)前類(lèi)似的患者更是如此。因此，將來(lái)有可能將新輔助化療中滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的定義修改為“術(shù)后僅存鏡下腫瘤細(xì)胞”，而不是目前初次細(xì)胞減滅術(shù)中定義的“殘余腫瘤灶最大直徑不超過(guò)2 cm”。

2.2.2 間隔術(shù)前化療次數(shù) 目前多數(shù)研究認(rèn)為，給予患者平均3個(gè)療程的以鉑類(lèi)和紫杉醇為基礎(chǔ)的化療，可以取得較好的效果［9］。但3個(gè)療程的化療次數(shù)是否合理，未得到足夠的證據(jù)支持。Bristow等［5］在Meta分析中發(fā)現(xiàn)，術(shù)前化療次數(shù)與存活率呈負(fù)相關(guān);每增加1個(gè)療程化療，中位存活時(shí)間將減少約4個(gè)月。而Loizzi等［7］則認(rèn)為，新輔助化療組化療少于3輪的患者和大于3輪的患者在化療反應(yīng)率、存活率、滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)比例等方面均無(wú)明顯差異。值得注意的是，3個(gè)療程的化療次數(shù)只是報(bào)道較多的中位值或平均值，不同患者可能差異較大。Everett等［8］報(bào)道的98例患者中位化療次數(shù)為3個(gè)療程，但實(shí)際為3～9個(gè)療程。值得注意的是，新輔助化療的根本目的是為實(shí)現(xiàn)滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)創(chuàng)造條件，因此，將3個(gè)療程作為參考，根據(jù)患者身體狀況、腫瘤對(duì)化療的敏感性以及醫(yī)師的手術(shù)水平來(lái)決定實(shí)際化療次數(shù)也許更加合理。

2.2.3 化療藥物 Shibata等［9］研究表明，接受以順鉑為基礎(chǔ)藥物的新輔助化療時(shí)，每周順鉑劑量≥18 mg/m2的化療患者存活率明顯高于每周順鉑劑量＜18 mg/m2的化療患者。Bristow等［5］在Meta分析中運(yùn)用簡(jiǎn)單線型回歸模型發(fā)現(xiàn)，使用紫杉醇的患者比例增加10%，中位存活時(shí)間延長(zhǎng)1.5個(gè)月。

2.2.4 化療后腫瘤壞死情況 Le等［10］研究發(fā)現(xiàn)，新輔助化療患者化療后腫瘤無(wú)壞死或輕度壞死是復(fù)發(fā)的高危因素，但腫瘤壞死程度與癌胚抗原 (CA125)下降情況無(wú)關(guān)。提示術(shù)前的腫瘤壞死可能主要是由于腫瘤快速生長(zhǎng)而引起自身血供不足造成的，與化療藥物的作用關(guān)系不大。因此，腫瘤壞死可能作為化療前腫瘤生物學(xué)惡性程度和疾病預(yù)后標(biāo)志物的進(jìn)一步研究。

3 新輔助化療患者的篩選

新輔助化療的對(duì)象主要是估計(jì)腫瘤灶難以切除或一般情況較差、不能耐受手術(shù)的卵巢癌患者。由于臨床醫(yī)師的手術(shù)理念和手術(shù)經(jīng)驗(yàn)不同，對(duì)腫瘤灶“難以切除(inoperative)”的理解存在差異。Inciura等［6］將體檢或影像學(xué)檢查顯示為大量腹腔積液、盆腹腔多處大塊腫瘤的患者作為新輔助化療的對(duì)象。Lee等［2］認(rèn)為，影像學(xué)提示大網(wǎng)膜餅狀腫塊與脾粘連，或最大徑大于2 cm的腫塊浸潤(rùn)橫膈、腸系膜根部、腹壁，或質(zhì)密的腫塊影侵及肝臟、腎上腺主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)，以及病理證實(shí)為Ⅳ期的患者應(yīng)行新輔助化療。Everett等［8］則將影像學(xué)上有肝實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移、上腹部大塊腫瘤灶、廣泛的腹膜反折轉(zhuǎn)移作為入選的標(biāo)準(zhǔn)之一。盡管不同研究者的篩選標(biāo)準(zhǔn)不盡相同，但較為一致的有以下幾點(diǎn):(1)超聲或CT引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢陽(yáng)性或胸腹腔積液細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)為卵巢癌;(2)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查或腹腔鏡證實(shí)腫瘤灶位于難以手術(shù)切除的部位;(3)患者同時(shí)患有其他嚴(yán)重的疾病，或身體狀況較差，不能耐受手術(shù);(4)無(wú)急性腸梗阻或腹痛等急診手術(shù)指征［11］。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究者運(yùn)用影像學(xué)、腹腔鏡檢查判斷腫瘤范圍，確認(rèn)手術(shù)難以切除的腫瘤灶，為新輔助化療和間隔手術(shù)患者的篩選提供客觀依據(jù)。有回顧性研究顯示，MRI和CT均能較為準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)手術(shù)結(jié)果，對(duì)預(yù)測(cè)手術(shù)結(jié)果具有同等重要的價(jià)值［12］。而Dowdy等［13］認(rèn)為CT影像學(xué)特征中，腹膜彌漫性粘連并發(fā)大量腹腔積液是不能進(jìn)行滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的重要指標(biāo)，聯(lián)合運(yùn)用該指標(biāo)預(yù)測(cè)非滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的敏感度和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值分別達(dá)到52%和68%。Fagotti等［14］利用腹腔鏡預(yù)測(cè)滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù) (最大殘余腫瘤直徑≤1 cm)的準(zhǔn)確率達(dá)到90%，而預(yù)測(cè)非滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的準(zhǔn)確率達(dá)到了100%。該項(xiàng)前瞻性研究證明了利用腹腔鏡技術(shù)預(yù)測(cè)滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的可行性。盡管這種操作可能引起切口處局部的腫瘤種植，但對(duì)晚期卵巢癌的分期及預(yù)后并無(wú)影響［15］。CA125在預(yù)測(cè)滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)中的作用也得到了廣泛的研究。

4 腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)

殘余腫瘤灶的大小對(duì)患者預(yù)后有重要影響，而新輔助化療在減小腫瘤體積、提高腫瘤切除率方面起重要作用。因此，許多研究將對(duì)化療完全或部分敏感作為施行手術(shù)的前提，這對(duì)提高腫瘤切除率，盡可能實(shí)現(xiàn)滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)起到了一定的作用。目前，有研究者正運(yùn)用基因芯片技術(shù)進(jìn)行卵巢癌化療敏感性的研究，以期篩選出化療敏感的患者進(jìn)行間隔手術(shù)，提高新輔助化療的有效率。

5 結(jié)語(yǔ)

新輔助化療結(jié)合間隔手術(shù)作為部分晚期卵巢癌患者的替代療法，雖然取得了一些進(jìn)展，但多為回顧性研究或小樣本前瞻性非隨機(jī)試驗(yàn)，其結(jié)論不盡一致。新輔助化療對(duì)晚期卵巢癌患者存活率、并發(fā)癥的發(fā)病率、治療相關(guān)死亡率、生活質(zhì)量、治療成本的影響等一系列問(wèn)題有待大規(guī)模隨機(jī)試驗(yàn)來(lái)證實(shí);若其療效得到進(jìn)一步肯定，同時(shí)制定新輔助化療患者的篩選標(biāo)準(zhǔn)、確定手術(shù)的恰當(dāng)時(shí)機(jī)，則會(huì)進(jìn)一步改善患者的預(yù)后。

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