低氧誘導(dǎo)因子2α的研究進展*

韓永建 綜述，常 榮審校

(1.青海大學(xué)研究生院，西寧 810016；2.青海省人民醫(yī)院心內(nèi)科，西寧 810007)

低氧誘導(dǎo)因子2α的研究進展*

韓永建1綜述，常 榮2△審校

(1.青海大學(xué)研究生院，西寧 810016；2.青海省人民醫(yī)院心內(nèi)科，西寧 810007)

低氧誘導(dǎo)因子2α；生理；疾病

低氧誘導(dǎo)因子2α(hypoxia inducible factor 2α，HIF-2α)，又稱為內(nèi)皮PAS區(qū)域1(endothelial PAS domain protein 1，EPAS1)，由Tian等[1]于1997年發(fā)現(xiàn)，主要存在于內(nèi)皮細(xì)胞中。近年國內(nèi)外的研究表明，HIF-2α作為低氧調(diào)節(jié)通路中的重要調(diào)控因子，首先能夠維持藏族人低的血紅蛋白濃度，在高原居民對缺氧環(huán)境的適應(yīng)方面起著重要作用；其次還發(fā)現(xiàn)其在鐵代謝、紅細(xì)胞生成等生理方面也起著重要作用，此外還與一些疾病的發(fā)生有關(guān)。然而近年來的大部分研究主要集中于HIF-2α在生理方面的所起作用，而對具體的信號通路與調(diào)控基因沒有闡述清楚，因此進一步加強對HIF-2α在疾病發(fā)生過程中作用機制的研究，不僅有助于加深對于疾病的認(rèn)識，而且有助于臨床醫(yī)師從基因蛋白水平輔助診治疾病。本文主要敘述HIF-2α在生理及其相關(guān)疾病中的研究進展。

1 HIF-2α的結(jié)構(gòu)

HIF-2作為低氧誘導(dǎo)因子家族成員，是由HIF-2α亞基與HIF-1β亞基共同組成的異源二聚體蛋白質(zhì)復(fù)合物，其中β亞基能夠持續(xù)表達(dá)，可能與保持HIF-2的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性有關(guān)；α亞基是由低氧誘導(dǎo)的，能夠與芳香烴受體核轉(zhuǎn)運蛋白相結(jié)合。常氧下α亞基與希佩爾-林道蛋白結(jié)合而降解，低氧能夠使α亞基穩(wěn)定并通過核轉(zhuǎn)位與HIF-1β形成二聚體，然后與5′或3′端目的基因增強子低氧反應(yīng)元件結(jié)合而起作用[2]。研究發(fā)現(xiàn)HIF-2α基因位于人類的2號染色體p16-21區(qū)。

2 HIF-2α的分布與靶基因

HIF-2α在不同的組織中表達(dá)水平不同，主要分布在血流豐富的細(xì)胞中，例如血管內(nèi)皮細(xì)胞、胎肺成纖維細(xì)胞，而在白細(xì)胞中分布較少且含量低。HIF-2α的靶基因涉及胎肺成熟、腫瘤血管生長、鐵代謝、肝臟生長等方面，主要是通過與靶基因啟動子或增強子上的低氧反應(yīng)元件結(jié)合而起作用。

3 HIF-2α在生理方面作用

HIF-2α可通過一系列靶基因如二價金屬離子轉(zhuǎn)運體1、促紅細(xì)胞生成素、纖溶酶原激活物抑制劑1、肝富集基因1等在鐵代謝、紅細(xì)胞生成、血管生長、低氧適應(yīng)、胎肺成熟、肝臟生長等生理方面起著重要作用。

3.1 HIF-2α與鐵代謝 貧血疾病組織中鐵的累積可能和下列3種機制有關(guān)：反復(fù)輸血、鐵吸收增加、慢性溶血[3]，鐵負(fù)荷超載將會提高患者的發(fā)病率和病死率[4]。Anderson等[3]通過對老鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)腸內(nèi)低氧會導(dǎo)致HIF-2α激活，進而提升二價金屬離子轉(zhuǎn)運體1(divalent metal transporter 1，DMT1)的表達(dá)，造成組織中鐵聚集，抑制HIF-2α或者DMT1能夠減少β-地中海貧血和溶血性貧血組織中鐵的聚集。Mastrogiannaki等[5]通過對鐵調(diào)素基因敲除小鼠研究發(fā)現(xiàn)，十二指腸HIF-2α缺失的老鼠膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白(ferroportin，F(xiàn)PN)的水平下降很明顯，基因敲除的小鼠肝臟和胰腺內(nèi)非血紅素鐵的聚集下降很明顯， HIF-2α有助于遺傳血色病老鼠腸內(nèi)鐵的吸收。這些研究表明HIF-2α可通過靶基因促進鐵的吸收，能夠為貧血類疾病的治療提供一種新的方法。

研究發(fā)現(xiàn)，鐵吸收與轉(zhuǎn)運主要基因是DMT1、十二指腸細(xì)胞色素B(duodenal cytochrome b，DCYTB)和FPN。Mastrogiannaki等[6]通過腸道上皮細(xì)胞HIF-2α與HIF-1α基因敲除老鼠比較后發(fā)現(xiàn)，HIF-1α造成轉(zhuǎn)運葡萄糖轉(zhuǎn)運體1減少了55%，但是并沒有影響鐵相關(guān)基因的表達(dá)；然而HIF-2α基因缺失的老鼠減少了DMT1、IRE(80%)、DCYTB(85%)和FPN的表達(dá)，這些數(shù)據(jù)表明HIF-2α與腸內(nèi)鐵的吸收有關(guān)。Das等[7]的研究發(fā)現(xiàn)，腸內(nèi)HIF-2α缺失的老鼠能夠防止組織中鐵的聚集。以上相關(guān)研究表明，HIF-2α可通過鐵吸收與轉(zhuǎn)運相關(guān)的基因在腸內(nèi)鐵的吸收方面起著重要作用。

3.2 HIF-2α與紅細(xì)胞生成 人類3種低氧誘導(dǎo)因子通路蛋白的突變能夠引起紅細(xì)胞增多(HIF-2α、希佩爾林道腫瘤抑制蛋白、脯氨酰羥化酶域蛋白2)[8]。Kapitsinou等[9]通過HIF-2基因失活的基因敲除小鼠研究發(fā)現(xiàn)實驗組(HIF-2失活組)老鼠平均紅細(xì)胞數(shù)量為(5.27±0.12)×106/μL,平均紅細(xì)胞壓積24.0%±0.6%，促紅細(xì)胞生成素(EPO)(116±12)pg/mL,對照組的分別為(9.89±0.19)×106/μL、46%±1%和(166±9)pg/mL，此項研究表明低氧誘導(dǎo)的腎臟EPO生成依賴HIF-2，在缺少肝臟HIF-2的情況下腎臟HIF-2將會作為血漿EPO生成的主要調(diào)節(jié)因子。

Perrotta等[10]發(fā)現(xiàn)了一種新的HIF-2α突變，這種突變可能與遺傳性紅細(xì)胞增多癥有關(guān)，并且認(rèn)為HIF-2α基因突變而引起的紅細(xì)胞增多不僅僅是由于EPO的升高，還可能受不同的細(xì)胞表型的影響。Percy等[11]報道了兩種HIF-2α基因的非同義突變(M535T、F540L)，這兩種突變都與紅細(xì)胞增多有關(guān)。Tan等[12]塑造出HIF-2α基因G356W位點錯義突變的老鼠，發(fā)現(xiàn)這些老鼠展現(xiàn)出了高的紅細(xì)胞增多與肺動脈高壓，這些發(fā)現(xiàn)證明了HIF-2α錯義突變是紅細(xì)胞增多的一個原因。Van Wijk等[13]發(fā)現(xiàn)了HIF-2α基因Asp539Glu位點的突變可能與人類紅細(xì)胞增多有關(guān)。以上研究表明HIF-2α通過腎臟EPO促進了紅細(xì)胞的生成， HIF-2α基因的突變可能會引起紅細(xì)胞增多，表明HIF-2α在紅細(xì)胞生成中起重要作用。

3.3 HIF-2α與血管生長 HIF-2α能夠促進血管生長，F(xiàn)avier等[14]運用免疫組化的方法分析并檢測了PECAM/CD31內(nèi)皮標(biāo)記物后發(fā)現(xiàn)，HIF-2α(1-485)組的腫瘤血管形成明顯減少，而HIF-2α組血管是增生的，腫瘤血管量化顯示HIF-2α組血管密度明顯比對照組多(19 d增多了96%，28 d增多了63%)。Geis等[15]的研究也證實了這一點，通過制作HIF-2α與HIF-1α基因敲除的HepG2細(xì)胞并且培養(yǎng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)共培養(yǎng)的HIF-2α敲除的細(xì)胞組血管是減少的；然而HIF-1α敲除的沒有影響，微陣列分析纖溶酶原激活物抑制劑1(PAI-1)是HIF-2α的靶基因， PAI-1敲除的HepG2細(xì)胞血管生成亦是減少的。上述研究證實了HIF-2α可以通過靶基因PAI-1促進血管的形成，腫瘤生長過程中需要新生的血管提供營養(yǎng)，這可以為腫瘤的治療提供新的策略。

3.4 HIF-2α與低氧適應(yīng) HIF-2α涉及到低氧反應(yīng)，并且被認(rèn)為在藏族低氧適應(yīng)方面起重要作用，然而具體的適應(yīng)分子機制還不清楚。Xu等[16]的研究發(fā)現(xiàn)藏族單核苷酸多態(tài)性位點rs56721780：G>C和啟動子區(qū)域插入缺失與非藏族低海拔人相比有差異；rs56721780：G>C能夠調(diào)節(jié)HIF-2α基因的轉(zhuǎn)錄，被認(rèn)為是一種新的轉(zhuǎn)錄阻遏物；rs56721780：G>C的CC基因型與-742插入缺失基因型與HIF-2α和賴氨酸表達(dá)有關(guān)，同時與藏族嬰兒高的出生體質(zhì)量有關(guān)，表明HIF-2α基因在胎兒生長和藏族人高海拔低氧適應(yīng)有關(guān)。

3.5 HIF-2α與胎肺成熟 HIF-2α可以促進胎肺的成熟，呼吸窘迫綜合征是早產(chǎn)兒常見而且嚴(yán)重的并發(fā)癥，主要是由于肺泡表面活性物質(zhì)產(chǎn)生過少引起的。研究表明，HIF-2α缺失的新生鼠由于肺泡2型細(xì)胞沒能產(chǎn)生足夠的表面活性物質(zhì)，而患上了嚴(yán)重的呼吸窘迫綜合征，而且血管內(nèi)皮生長因子的水平在HIF-2α缺陷的老鼠是減少的，產(chǎn)后通過滴注血管生長因子能夠刺激糖原轉(zhuǎn)化為表面活性物質(zhì)能夠防止呼吸窘迫綜合征的發(fā)生[17]。由此可見，HIF-2α通過靶基因血管內(nèi)皮生長因子調(diào)節(jié)了胎肺的成熟。Woik等[18]的研究發(fā)現(xiàn)，HIF-2α與HIF-1α在后期胚胎肺的發(fā)育方面起著重要作用，KLEIP能夠調(diào)節(jié)HIF-2α基因的轉(zhuǎn)錄，KLEIP-/-的新出生鼠由于低通氣、2型肺泡細(xì)胞不成熟與表面活性物質(zhì)減少而死于呼吸衰竭。由此可見，HIF-2α通過血管內(nèi)皮生長因子在血管胎肺成熟過程中起著重要作用，為早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征的治療提供了新的方法。

3.6 HIF-2α與肝臟的生長 肝臟在代謝、解毒、消化與維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等方面起著重要作用。Lin等[19]通過斑馬魚的胚胎模型發(fā)現(xiàn)，缺少HIF-2α能夠阻止肝臟的生長，HIF-2α在肝臟生長的過程中調(diào)節(jié)了肝細(xì)胞的增值，并且論證了缺少HIF-2α能夠減少肝富集基因1(leg1)的表達(dá)，而leg1編碼的分泌蛋白在肝臟生長過程中是必需的。另外還發(fā)現(xiàn)，HIF-2α直接結(jié)合到leg1的啟動子區(qū)域控制leg1的表達(dá)[19]。由此可見，HIF-2α通過調(diào)節(jié)斑馬魚胚胎leg1基因的表達(dá)在肝臟生長中起著重要作用。

4 HIF-2α在疾病形成過程中作用

目前發(fā)現(xiàn)HIF-2α某些位點突變在低氧性肺動脈高壓形成中起著重要作用，另外還發(fā)現(xiàn)其與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腫瘤生長、慢性阻塞性肺疾病等疾病有關(guān)。

4.1 HIF-2α與低氧性肺動脈高壓 低氧性肺動脈高壓發(fā)病機制主要是由于低氧引起的肺血管收縮與重塑[20-21]。Van Patot等[22]認(rèn)為低氧誘導(dǎo)因子的活化可以引起嚴(yán)重的肺動脈高壓，而HIF-2α基因多態(tài)性位點造成了高原居民肺動脈的易感性。研究發(fā)現(xiàn)，漢族人的肺動脈高壓比藏族人的高，低氧情況下藏族人肺血管收縮反應(yīng)遲鈍；同時發(fā)現(xiàn)藏族人的HIF-2α基因是突變的[22]。Brusselmans等[23]研究發(fā)現(xiàn)，雜合子的老鼠在嚴(yán)重低氧情況下能夠存活更長時間，并且可以減少肺血管的重塑及右心室肥厚，能夠預(yù)防肺動脈高壓的形成。Hickey等[24]的實驗也證明了這點。這些研究表明，HIF-2α某些位點的突變可能在低氧性肺動脈高壓形成中起保護作用，這可能是藏族人能夠更好地適應(yīng)高原低氧環(huán)境的一個原因。

Formenti等[25]的研究發(fā)現(xiàn)HIF-2α獲得性功能突變與肺動脈高壓、心輸出量、心率、肺通氣等有關(guān)。Tan等[12]的研究也證實了這一點。Newman等[26]運用全外顯子組測序的方法發(fā)現(xiàn)了編碼HIF-2α的基因EPAS1的兩種變異，這兩種變異存在于20頭牛(肺動脈壓大于50 mm Hg)的75%個體中，21頭牛(肺動脈壓小于39 mm Hg)的19%個體中，在肺動脈壓大于94 mm Hg的5頭牛中全部存在，認(rèn)為HIF-2α基因的兩種變異與安格斯牛的肺動脈高壓密切相關(guān)。以上研究表明HIF-2α基因的某些位點的突變在低氧性肺動脈高壓形成中可能起著重要作用，然而其具體的機制還不清楚，需要進一步研究。

4.2 HIF-2α與腫瘤 HIF-2α與腫瘤增生有關(guān)，體外研究發(fā)現(xiàn)HIF-2α可以誘導(dǎo)神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞肥大，并且能夠減少其增值速率，然而HIF-2α(1-485)變異鈍化型能夠減少細(xì)胞體積并且加快細(xì)胞的增殖。體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)HIF-2α過高表達(dá)的老鼠能夠引起腫瘤結(jié)節(jié)的形成，結(jié)節(jié)生長的速度盡管比對照組要慢，但是高度血管化，表達(dá)HIF-2α(1-485)神經(jīng)母細(xì)胞瘤生長快，但是血管化很差并且很快趨向于壞死[14]。神經(jīng)母細(xì)胞瘤高表達(dá)的HIF-2與干細(xì)胞特性、轉(zhuǎn)移性疾病和較差的預(yù)后有關(guān)，表明 HIF-2 在神經(jīng)母細(xì)胞瘤生物學(xué)調(diào)控中起重要作用，減少PI3K的表達(dá)可以減少HIF-2αmRNA與蛋白的表達(dá)并且能使體外腫瘤血管化減少[27]。此外HIF-2α也在許多實體腫瘤中也被頻繁檢測出，比如腎癌、膠質(zhì)癌、膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌、頭頸部腫瘤等。

4.3 HIF-2α與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種系統(tǒng)性自身免疫性疾病，表現(xiàn)為慢性炎癥與關(guān)節(jié)組織的破壞，HIF-2α在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎滑膜內(nèi)膜表達(dá)明顯上升，主要表達(dá)在成纖維滑膜細(xì)胞上并調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖。關(guān)節(jié)組織過高表達(dá)HIF-2α?xí)?dǎo)致類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎形成。HIF-2α依賴的白細(xì)胞介素6上調(diào)能夠刺激TH17細(xì)胞的分化，這種細(xì)胞在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機制中起著重要作用[28]。Huh等[29]的研究發(fā)現(xiàn)HIF-2α與趨化生長因子在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)血管翳與退化的軟骨中上升明顯，在原代培養(yǎng)和軟骨組織中HIF-2α誘導(dǎo)了軟骨細(xì)胞趨化因子的表達(dá)，能夠調(diào)節(jié)成纖維滑膜細(xì)胞的遷移和浸潤；還發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)組織中HIF-2α局部缺少情況下能夠抑制血管翳的形成，HIF-2α基因剔除后能夠阻止血管翳的形成。這些發(fā)現(xiàn)一方面加深了對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的認(rèn)識，另一方面可能為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療提供了新的策略。

4.4 HIF-2α與慢性阻塞性肺病 慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種復(fù)雜的疾病，已知遺傳、表觀遺傳與環(huán)境因素是COPD的危險因素并且與疾病的進展有關(guān)。Yoo等[30]通過綜合分析確定了126個COPD的調(diào)節(jié)因子，在這些調(diào)節(jié)因子中，僅發(fā)現(xiàn)HIF-2α的下游基因與許多COPD嚴(yán)重性多基因位點是相重合的。就甲基化與下游基因而言，HIF-2α與其他因子相比是獨特的。研究發(fā)現(xiàn)HIF-2α在COPD患者肺組織中的水平是降低的，同時在暴露于香煙環(huán)境中的老鼠發(fā)現(xiàn)HIF-2α基因的表達(dá)也降低的，HIF-2α基因甲基化后HIF-2α表達(dá)是降低的，甲基化的HIF-2α基因與COPD的嚴(yán)重程度有關(guān)，然而目前的生理機制還不清楚[30]。

5 展 望

綜上所述，HIF-2α一方面在鐵代謝、低氧適應(yīng)、低氧性肺動脈高壓形成、胎肺成熟、紅細(xì)胞生成、肝臟生長等生理方面起著重要作用，另一方面還與某些疾病如COPD、腫瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有關(guān)。然而目前國內(nèi)外的研究對于HIF-2α在生理方面及疾病形成過程中的作用機制研究還不是很清楚，尤其是在具體的信號通路與基因調(diào)控等方面有待于進一步研究。深入研究HIF-2α在生理方面與疾病發(fā)病中的作用機制不僅能夠加深對于疾病的認(rèn)識，而且能夠為疾病的診斷與治療帶來新的方法，同時可以為高原病的預(yù)防與治療提供新的策略。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2016.34.033

國家自然科學(xué)基金資助項目(81360301)；青海省應(yīng)用基礎(chǔ)研究計劃資助項目(2013-Z-743)。 作者簡介：韓永健(1986-)，住院醫(yī)師，在讀碩士，主要從事心血管疾病臨床與基礎(chǔ)的研究?！?/p>

，E-mail：qhschangrong@126.com。

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1671-8348(2016)34-4855-04

2016-06-26

2016-08-14)