局部亞低溫對腦梗死患者的腦保護機制的臨床研究

胡 驍,代永慶，陳士新,周林裕

(陜西省漢中市三二○一醫(yī)院神經(jīng)外科 723000)

局部亞低溫對腦梗死患者的腦保護機制的臨床研究

胡 驍,代永慶，陳士新,周林裕

(陜西省漢中市三二○一醫(yī)院神經(jīng)外科 723000)

目的 探討局部亞低溫治療對于急性腦梗死的保護機制。方法 選擇急性腦梗死患者90例，隨機分為亞低溫治療組45例，常規(guī)治療組45例。分別測定治療前及治療后第3、7、14天時兩組患者血清中血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-6、IL-10、腫瘤壞死因子α(TNF-α)的水平。結(jié)果 (1)常規(guī)治療組、亞低溫治療組治療前hs-CRP、NSE、IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α水平明顯高于健康對照組(P<0.05)；常規(guī)治療組與亞低溫治療組治療前hs-CRP、NSE、IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。(2)兩組經(jīng)治療后，血清NSE、IL-1β、IL-6、TNF-α水平呈下降趨勢；hs-CRP、IL-10水平先上升后下降。與常規(guī)治療組相比，亞低溫治療組患者血清hs-CRP、NSE、IL-1β、IL-6、TNF-α水平在治療7、14 d后顯著降低(P<0.05)；亞低溫治療組患者血清IL-10水平在治療3、7 d后顯著高于常規(guī)治療組(P<0.05)。結(jié)論 亞低溫治療可顯著減輕腦梗死后的炎癥反應(yīng)，發(fā)揮其腦保護作用。

腦梗死；細(xì)胞因子類；C反應(yīng)蛋白質(zhì)；白細(xì)胞介素類；亞低溫

腦梗死屬于常見的腦血管病，有著較高的病死率和致殘率，嚴(yán)重危害了人類的身體健康。隨著急性腦梗死發(fā)病機制的深入研究，一些致炎細(xì)胞因子的作用逐漸被人們了解。在發(fā)生急性腦梗死時炎癥和免疫反應(yīng)起著極其重要的作用，外周血中一些致炎細(xì)胞因子的水平升高[1-2]。低溫治療具有神經(jīng)組織的保護作用，可以防止及減輕腦損傷。本研究通過對急性腦梗死患者血清中血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-6、IL-10、腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平的變化，探討亞低溫對腦缺血性損害神經(jīng)保護作用的可能機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年7月至2015年7月在本院神經(jīng)內(nèi)科住院的急性腦梗死患者90例，其中男52例，女38例。將所有患者隨機分為局部亞低溫治療組和常規(guī)治療組。局部亞低溫組共有患者45例，其中男25例，女20例；年齡(64±14)歲；常規(guī)治療組共有患者45例，其中男27例，女18例；年齡(63±12)歲；另選取同期在本院健康體檢者20例，年齡(63±12)歲，作為健康對照組。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有入選病例均符合全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議在1995年制定的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)所有病例均經(jīng)頭顱CT或MRI掃描；患者；(3)發(fā)病時間不超過24 h；(4)第一次發(fā)病或沒有后遺癥的再發(fā)者；(5)入院時NIHSS評分大于4分。

表1 治療前各組急性腦梗死患者指標(biāo)與健康對照組的比較

a：P<0.05，與健康對照組比較。

1.2 亞低溫治療 亞低溫組除接受常規(guī)藥物治療外，在剛?cè)朐簳r就立即進行頭部局部亞低溫治療，采用HGT-200Ⅳ型亞低溫治療儀，冰帽溫度設(shè)置為-2～4 ℃，腦溫維持在33～35 ℃，共進行干預(yù)治療5～7 d。腦溫觀察：采用紅外線耳溫計測量鼓膜溫，使鼓膜溫度保持在33～35 ℃；每天測量2次直至觀察結(jié)束。

1.3 觀察指標(biāo)及神經(jīng)功能評分 兩組患者均于治療前抽取靜脈血及治療后第3、7、14天清晨，抽取空腹靜脈血，離心后分離血清，用BD公司的流式細(xì)胞分析儀，采用流式細(xì)胞微球芯片捕獲技術(shù)(CBA技術(shù))測定血清中TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10的水平；用羅氏公司的羅氏E601全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，采用電化學(xué)發(fā)光法測定血清中NSE的水平；用OmlipoTM特定蛋白分析儀，采用增強免疫比濁法測定血清中hs-CRP的水平。兩組均分別在治療前及治療后第7、14、30天應(yīng)用NIHSS評分量表進行評分。

2 結(jié) 果

2.1 治療前各組指標(biāo)比較 常規(guī)治療組、亞低溫治療組治療前hs-CRP、NSE、IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α水平高于健康對照組(P<0.05)；常規(guī)治療組與亞低溫治療組治療前hs-CRP、NSE、IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α水平無明顯差異(P>0.05)，見表1。

圖1 常規(guī)組與亞低溫組治療前后Hs-CRP及TNF-α比較

圖2 常規(guī)組與亞低溫組治療前后NSE及IL-10比較

2.2 治療后各組指標(biāo)比較 兩組經(jīng)治療后，血清NSE、IL-1β、IL-6、TNF-α水平呈下降趨勢；hs-CRP、IL-10水平先上升后下降。與常規(guī)治療組相比，亞低溫治療組患者血清hs-CRP、NSE、IL-1β、IL-6、TNF-α水平在治療7、14 d后顯著降低(P<0.05)；亞低溫治療組患者血清IL-10水平在治療3、7 d后顯著高于常規(guī)治療組(P<0.05)，見圖1～3。

圖3 常規(guī)組及亞低溫組治療前后IL-1β比較

2.3 神經(jīng)功能評分 治療14 d后兩組NIHSS評分比治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見圖4。

圖4 常規(guī)治療組和亞低溫組治療前后NIHSS評分

2.4 亞低溫治療的不良反應(yīng) 治療組有3例患者出現(xiàn)寒顫，應(yīng)用亞冬眠處理后癥狀得到緩解，另有2例患者血小板輕度減少，其他患者均沒有不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討 論

急性腦梗死是臨床上較為常見一種腦血管疾病，其發(fā)病機制是由于各種原因使得腦供應(yīng)血管發(fā)生閉塞，從而使得血管供應(yīng)區(qū)產(chǎn)生腦功能損害和神經(jīng)癥狀。腦梗死的治療受到其超早期時間窗的限制，因此在超早期、急性期對其進行治療顯得極其重要。近年來大量實驗和臨床研究表明，梗死區(qū)的炎癥反應(yīng)在急性腦梗死中發(fā)揮著重要作用。急性腦梗死患者血清炎癥因子表達(dá)水平的高低與患者病情嚴(yán)重程度、預(yù)后等密切相關(guān)。hs-CRP是一種急性實相蛋白，是一種非常重要的炎癥因子，具有免疫調(diào)節(jié)功能，其可以增強巨噬細(xì)胞的吞噬功能，促進單核細(xì)胞表達(dá)受體以及其他功能。有研究表明，血漿hs-CRP水平增高是缺血性腦卒中的獨立危險因素[3]。研究結(jié)果顯示，急性腦梗死發(fā)生后，患者外周血hs-CRP在6～8 h后逐漸升高，1～2 d后可達(dá)高峰，持續(xù)時間約為7 d左右，并且會在2～4周后慢慢恢復(fù)到病前水平[4]。一般梗死區(qū)面積越大，hs-CRP水平也會越高，隨著病情的好轉(zhuǎn)hs-CRP水平也會下降[5]。因此，其可作為急性腦梗死病治療效果和預(yù)后判斷的重要指標(biāo)之一。在本研究中，與健康對照組比較，急性腦梗死患者血清中hs-CRP水平明顯升高(P<0.05)，分別采用亞低溫和常規(guī)方法治療，在治療的前7 d兩組患者血清hs-CRP水平都呈升高趨勢，治療14 d后hs-CRP水平呈下降趨勢，并且在治療后7、14 d亞低溫治療組的hs-CRP水平明顯低于常規(guī)治療組(P<0.05)，與文獻(xiàn)[6-7]報道相一致。說明腦局部亞低溫治療可以有效抑制炎癥因子的釋放。

一直以來，NSE都被認(rèn)為是神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生的重要標(biāo)志物之一。因其比較容易釋放，使得腦組織損傷后，檢測患者血清或腦脊液中NSE水平的變化成為可能[8-9]。因此，NSE是一個能夠反映腦實質(zhì)損害的敏感性非常高的指標(biāo)[10]。在本研究中，剛?cè)朐簳r急性腦梗死患者血清NSE水平明顯高于健康對照組(P<0.05)，分別采用亞低溫和常規(guī)方法治療進行治療，NSE水平呈下降趨勢(P<0.05)，說明亞低溫治療能夠緩解急性腦梗死后神經(jīng)細(xì)胞的損傷，起到保護神經(jīng)的作用。

IL-1β是一種很強的致炎因子，其能夠促進炎癥反應(yīng)。當(dāng)發(fā)生腦梗死時，IL-1β能夠促使內(nèi)皮細(xì)胞增殖，使得內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生黏附分子，進而誘導(dǎo)白細(xì)胞受體產(chǎn)生，促進白細(xì)胞附壁、浸潤。白細(xì)胞黏附到血管壁后移行到內(nèi)皮細(xì)胞下，通過周期性釋放胞漿素使血管內(nèi)促凝因子增加，最終會導(dǎo)致血栓的形成。此外，它還可以間接降低腦血流，加重腦梗死癥狀。李志等[11]測定急性腦卒中患者的血清中IL-1β比健康對照組顯著增高。IL-1β在缺血性腦損傷的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[12]。本研究結(jié)果顯示，治療前急性腦梗死患者血清IL-1β水平明顯高于健康對照組(P<0.05)；分別采用亞低溫和常規(guī)方法治療進行治療，IL-1β水平呈下降趨勢，在亞低溫治療組患者血清IL-1β下降明顯(P<0.05)，說明亞低溫治療能夠抑制IL-1β的生成，從而起到保護腦組織的作用。

通過與常溫組比較,在改善預(yù)后方面亞低溫組比常溫組具有明顯的優(yōu)勢,兩組患者的預(yù)后NIHSS評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義。推測亞低溫降低hs-CRP、NSE、IL-1β、IL-6、TNF-α表達(dá)為亞低溫減輕腦缺血性損害的神經(jīng)保護作用機制之一。

總之，亞低溫治療不同程度地改變了hs-CRP、NSE、IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α水平，從而有效地減輕腦缺血性損傷。亞低溫可作為腦缺血損傷時的神經(jīng)保護措施，治療方法簡單易行，值得臨床推廣應(yīng)用。

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統(tǒng)計資料類型

統(tǒng)計資料共有3種類型：計量資料、計數(shù)資料和等級資料。按變量值性質(zhì)可將統(tǒng)計資料分為定量資料和定性資料。

定量資料又稱計量資料，指通過度量衡的方法，測量每一個觀察單位的某項研究指標(biāo)的量的大小，得到的一系列數(shù)據(jù)資料，其特點為具有度量衡單位、多為連續(xù)性資料、可通過測量得到，如身高、紅細(xì)胞計數(shù)、某一物質(zhì)在人體內(nèi)的濃度等有一定單位的資料。

定性資料分為計數(shù)資料和等級資料。計數(shù)資料為將全體觀測單位(受試對象)按某種性質(zhì)或特征分組，然后分別清點各組觀察單位(受試對象)的個數(shù)，其特點是沒有度量衡單位，多為間斷性資料，如某研究根據(jù)患者性別將受試對象分為男性組和女性組，男性組有72例，女性組有70例，即為計數(shù)資料。等級資料是介于計量資料和計數(shù)資料之間的一種資料，可通過半定量的方法測量，其特點是每一個觀察單位(受試對象)沒有確切值，各組之間僅有性質(zhì)上的差別或程度上的不同，如根據(jù)某種藥物的治療效果，將患者分為治愈、好轉(zhuǎn)、無效或死亡。

Clinical research and mechanism of local mild hypothermia in treatment of acute cerebral

HuXiao,DaiYongqing,ChenShixin,ZhouLinyu

(DepartmentofNeurosurgery,HanzhongThreeTwoZerooneHospital,Hanzhong,Shaanxi723000,China)

Objective To compare the levels of serum hs-CRP,NSE,IL-1β,IL-6,IL-10 and TNF-α in patients with acute cerebral infarction treated with local mild hypothermia therapy and conventional drugs.And to observe the therapeutic effect of local mild hypothermia on acute cerebral infarction and to explore the protective mechanism of mild hypothermia on cerebral ischemia.Methods 90 patients with acute cerebral infarction were randomly divided into 45 cases of mild hypothermia treatment group and 45 cases of conventional treatment group.The contents of hs-CRP,IL-1β,IL-6,TNF-α,IL-10 and NSE were measured in two groups of patients with before treatment and after treatment 3,7,14 days respectively.Results (1)The clinical effect of two groups of patients treated with mild hypothermia for 14 days was significantly better than that of the conventional treatment group (P<0.05).(2)Before treatment,the levels of serum hs-CRP,NSE,IL-1β,IL-6,IL-10 and TNF-α in acute cerebral infarction patients were significantly higher than those in normal group (P<0.05).Before treatment,there was no significant difference in the level of serum hs-CRP,NSE,IL-1β,IL-6,IL-10 and TNF-α in the conventional treatment group and mild hypothermia group (P>0.05).(3)After treatment,the levels of NSE,IL-1β,TNF-α,IL-6 and hs-CRP were decreased in the two groups;Levels of IL-10 and hs-CRP rose after a fall.Compared with the conventional treatment group,the serum levels of hs-CRP,NSE,IL-1β,IL-6 and TNF-α were significantly decreased in the treatment group for 7 days and 14 days (P<0.05);The serum level of IL-10 in the treatment group was significantly higher than that in the conventional treatment group for 3 days and 7 days(P<0.05).Conclusion Local mild hypothermia therapy can significantly reduce the inflammatory response after cerebral infarction,play a protective role in the brain.

brain infarction;cytokines;C-reactive protein;interleukins;mild hypothermia

胡驍(1981-)，主治醫(yī)師，碩士，主要從事腦血管病顯微手術(shù)治療。

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.34.021

R743

A

1671-8348(2016)34-4817-03

2016-06-20

2016-09-05)