甲狀旁腺激素和甲狀旁腺激素相關(guān)肽對骨形成作用的研究進(jìn)展*

劉　立，王銀河

1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬鼓樓醫(yī)院(南京　210029)；2.南京鼓樓醫(yī)院 骨科(南京　210029)

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甲狀旁腺激素和甲狀旁腺激素相關(guān)肽對骨形成作用的研究進(jìn)展*

劉立1，王銀河2△

1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬鼓樓醫(yī)院(南京210029)；2.南京鼓樓醫(yī)院 骨科(南京210029)

【關(guān)鍵詞】骨質(zhì)疏松；甲狀旁腺激素；甲狀旁腺激素相關(guān)肽；骨形成

甲狀旁腺激素(parathyriod hormone，PTH)和甲狀旁腺激素相關(guān)肽(parathyriod hormone-related peptide，PTHrP)是骨代謝過程中重要的調(diào)節(jié)因子。骨代謝包括骨形成和骨吸收兩個過程。當(dāng)骨吸收超過骨形成時，會引起骨量丟失，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。骨質(zhì)疏松是以骨量減少和骨組織細(xì)微結(jié)構(gòu)破壞為特征的疾病[1]，是一種系統(tǒng)性、全身性骨病，臨床表現(xiàn)為骨骼疼痛，骨脆性增加，易發(fā)生骨折，因而減少骨折是抗骨質(zhì)疏松治療的主要目的。臨床有促進(jìn)骨形成(PTH、PTHrP和鍶制劑等)、抑制骨吸收(雙膦酸鹽、降鈣素和雌激素受體調(diào)節(jié)劑等)、促進(jìn)骨礦化(鈣制劑及維生素D等)3類藥物用于治療骨質(zhì)疏松，其中抑制骨吸收類藥物，只能延緩疾病的發(fā)展，并不能治愈骨質(zhì)疏松，因此促進(jìn)骨形成且增加骨量的藥物對臨床應(yīng)用更具有價值。本文就PTH、PTHrP的促進(jìn)骨形成的作用及機(jī)制綜述如下。

1PTH和PTHrP

PTH是84個氨基酸構(gòu)成的直鏈肽，它由甲狀旁腺主細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞合成并分泌，相對分子質(zhì)量為9 500。 位于N端的1-34位氨基酸殘基是主要決定其生物活性的分子結(jié)構(gòu)。PTH參與調(diào)節(jié)血清鈣平衡、腎磷酸鹽重吸收及維生素D 1α-羥基化，對于升高血鈣、降低血磷及維持細(xì)胞外液的穩(wěn)定起重要作用。PTH不僅介導(dǎo)成骨細(xì)胞合成代謝，而且還可以刺激成骨細(xì)胞分泌白介素-1(IL-1)和白介素-6(IL-6)等因子，活化破骨細(xì)胞，從而溝通成骨-破骨細(xì)胞之間聯(lián)系。可見，PTH在維持骨穩(wěn)態(tài)的過程中發(fā)揮著雙重調(diào)節(jié)作用，一方面可增加成骨細(xì)胞的數(shù)量，促進(jìn)骨生長因子釋放，從而促進(jìn)骨形成，增加骨量，另一方面也可增強(qiáng)破骨細(xì)胞活性，促進(jìn)骨吸收，使骨鈣釋放入血[2]。因此，PTH常被用于骨質(zhì)疏松、骨折及骨缺損的治療。

PTHrP最初是在研究成骨細(xì)胞惡性腫瘤引起高鈣血癥的過程中發(fā)現(xiàn)的一種多肽類物質(zhì)?，F(xiàn)在研究表明，成人和胎兒的許多正常組織(骨骼、皮膚、心血管、甲狀腺和甲狀旁腺)也可表達(dá)PTHrP。PTHrP與PTH在分子結(jié)構(gòu)和信號傳導(dǎo)方面有相同或相似之處，故稱PTH相關(guān)肽[3]。PTHrP基因長約15 kb，位于12號染色體短臂，有9個外顯子，通過選擇性剪切和翻譯后修飾主要產(chǎn)生4個功能性片段：N-末端PTHrP(1-36)，其主要發(fā)揮PTH樣作用，在骨骼和腎臟中調(diào)節(jié)鈣磷的體內(nèi)平衡；中段區(qū)域序列PTHrP(37-86)，主要調(diào)控胎盤鈣離子的轉(zhuǎn)運(yùn),維持母體胎兒外周血循環(huán)中正常的鈣離子濃度梯度；核定位序列(NLS)PTHrP(87-107)，能轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核，發(fā)揮胞內(nèi)分泌功能，刺激細(xì)胞的增殖和抑制細(xì)胞的凋亡；C-末端PTHrP(108-139)有抑制骨吸收的作用[4]。動物實驗和小范圍臨床試驗均證實，PTHrP可有效促進(jìn)骨形成，具有潛在的臨床應(yīng)用前景。

2PTH/PTHrP促進(jìn)骨形成研究進(jìn)展

2.1PTH促進(jìn)骨形成研究

PTH對骨代謝具有雙向調(diào)節(jié)作用，因此一直倍受研究者們關(guān)注。PTH對骨骼合成代謝的作用取決于劑量及給藥方式。Fiaschi-Taesch等[5]研究認(rèn)為，PTH小劑量時促進(jìn)骨形成，大劑量時一方面引起破骨細(xì)胞廣泛活化，骨質(zhì)吸收增加，另一方面成骨細(xì)胞內(nèi)特異性轉(zhuǎn)錄因子、骨鈣素、骨唾液蛋白和Ⅰ型膠原蛋白的表達(dá)下調(diào)，說明成骨細(xì)胞的功能受到抑制。PTH的生物效應(yīng)取決于其作用模式，間歇性使用能夠促進(jìn)骨形成，而持續(xù)使用則會導(dǎo)致骨丟失。Cupp等[6]通過觀察持續(xù)性和間歇性給予PTH的異同，發(fā)現(xiàn)連續(xù)性給藥可導(dǎo)致骨吸收速度增加，間歇性給藥可增加骨小梁，改善骨小梁與骨皮質(zhì)微結(jié)構(gòu)參數(shù)。因此，運(yùn)用PTH治療骨質(zhì)疏松需間歇性小劑量給藥。

PTH不同于以往的骨吸收抑制劑，是基于骨重建和骨塑建的骨形成，增加骨量，改善骨結(jié)構(gòu)。Matsumoto等[7]通過對卵巢切除小鼠皮下注射hPTH(1-34)(30 μg·kg-1·d-1，持續(xù)18 d)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)hPTH能逆轉(zhuǎn)雌激素缺乏引起的骨丟失，且可以增加骨小梁和骨皮質(zhì)的厚度及骨的機(jī)械強(qiáng)度。劉海蔚等[8]研究發(fā)現(xiàn)，PTH(1-34)能增加絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女腰椎面積骨密度，升高骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)。

另有研究發(fā)現(xiàn)，PTH的促進(jìn)骨形成作用主要體現(xiàn)在骨小梁，骨皮質(zhì)骨密度增加不明顯，但骨皮質(zhì)重建加速導(dǎo)致的骨密度下降并不意味著骨強(qiáng)度下降，骨結(jié)構(gòu)的改善更利于防止骨折的發(fā)生。也有報道表明，運(yùn)用PTH(1-34)治療骨質(zhì)疏松12～24個月后作用下降，原因有待研究。

2.2PTHrP促進(jìn)骨形成研究

不同PTHrP片段發(fā)揮不同的作用。PTHrP(1-36)和PTH(1-34)都是通過共同的受體來發(fā)揮作用，經(jīng)過相同的信號傳導(dǎo)途徑起作用，但兩者在影響骨代謝方面作用卻不同。PTH對骨代謝有雙向調(diào)節(jié)作用，而PTHrP(1-36)只選擇性地刺激骨形成，而不促進(jìn)骨吸收，甚至還有降低骨吸收的作用。對比實驗顯示，PTHrP(1-36)用量為PTH的10倍時,也未發(fā)現(xiàn)促進(jìn)破骨細(xì)胞活性的作用。Hildreth等[9]研究發(fā)現(xiàn)，PTHrP(1-34)能促進(jìn)成骨祖細(xì)胞增生,但是對骨鈣素、Ⅰ型膠原蛋白及骨唾液蛋白的表達(dá)卻沒有影響，提示PTHrP能促進(jìn)骨形成，但并不直接促進(jìn)成骨祖細(xì)胞分化。Horwitz等[10]對絕經(jīng)后婦女進(jìn)行了皮下注射合成的人PTHrP(1-36)實驗,結(jié)果表明合成的人PTHrP(1-36)在促進(jìn)骨形成方面的作用較PTH更好。

王子露等[11]利用重組鼠PTHrP(1-84)片段處理骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，重組鼠PTHrP(1-84)片段可促進(jìn)堿性磷酸酶、膠原的表達(dá)和鈣化結(jié)節(jié)的形成，促進(jìn)總的成纖維細(xì)胞克隆形成單位(CFU-f)的形成，這表明重組鼠PTHrP(1-84)具有促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞增殖并向成骨細(xì)胞分化的作用，為將來使用基因重組人PTHrP(1-84)治療骨質(zhì)疏松提供了實驗依據(jù)和理論基礎(chǔ)。重組人PTHrP不僅能夠防治骨質(zhì)疏松癥，還能夠降低骨折風(fēng)險。Mansjur等[12]用重組人PTHrP(1-34)治療骨折后骨質(zhì)疏松大鼠，給藥12周后測定骨密度、骨鈣素、骨形態(tài)計量學(xué)和骨生物力學(xué)等指標(biāo)，結(jié)果表明其具有促進(jìn)新骨生成的作用，并且骨轉(zhuǎn)換增加，骨的韌性增強(qiáng)，從而提高了骨的抗變形能力。

PTHrP核定位序列和C-末端對骨形成也有著重要的作用。Toribio等[13]對基因敲除小鼠進(jìn)行實驗研究，證明在N-末端存在的情況下PTHrP NLS和C-末端缺失的PTHrP KI小鼠出現(xiàn)明顯骨發(fā)育不良，其長骨表現(xiàn)為骨質(zhì)疏松的表型。因此，在C-末端存在的情況下PTHrP NLS可能是抗骨質(zhì)疏松和促進(jìn)骨折愈合的新靶點。但PTHrP NLS是否是通過刺激成骨細(xì)胞的增殖和抑制其凋亡來達(dá)到抗骨質(zhì)疏松，以及促進(jìn)骨折愈合，這一機(jī)制尚待研究。但也有學(xué)者認(rèn)為PTHrP羧基末端能夠抑制人成骨樣細(xì)胞增殖和分化。

Zhu等[14]研究指出，成骨細(xì)胞特異性PTHrP敲除小鼠由于骨形成障礙而表現(xiàn)為骨質(zhì)疏松，表明了內(nèi)源性PTHrP的促進(jìn)骨形成作用。筆者的實驗將PTHrP(1-86)皮下注射于骨質(zhì)疏松的小鼠模型，結(jié)果顯示，PTHrP不僅可以活化1,25二羥VitD，促進(jìn)骨形成，而且挽救了早期死亡的PTH和1α(OH)ase雙敲骨質(zhì)疏松模型小鼠，且沒有PTH的副作用[15]。

本課題組基于先前的研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)源性和外源性PTHrP、PTHrP NLS都具有促進(jìn)骨形成的作用，因此筆者認(rèn)為，無論是外源性還是內(nèi)源性PTHrP、PTHrP NLS都具有促進(jìn)骨折愈合的作用。筆者利用8周齡野生型(WT)小鼠和PTHrP雜合子(PTHrP+/-)小鼠制作了股骨干中段骨折模型，在骨折后4周內(nèi)分別每天皮下注射外源性PTHrP(1-86)80 μg/kg和相應(yīng)劑量的生理鹽水作為對照，最后通過組織學(xué)、X線、骨密度測定、RT-PCR和Western blot等方法觀察骨痂組織的特征，發(fā)現(xiàn)非給藥組的WT小鼠骨折愈合情況明顯優(yōu)于PTHrP+/-小鼠，表明內(nèi)源性的PTHrP可以通過促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖與活化促進(jìn)骨折的愈合。而給藥組的PTHrP+/-小鼠的骨折愈合水平接近自然愈合的WT小鼠， 表明外源性PTHrP可以糾正內(nèi)源性缺失的PTHrP雜合子小鼠的骨折修復(fù)能力。另外，筆者運(yùn)用重組的PTHrP(1-86)和PTHrP(87-139)處理WT小鼠成骨細(xì)胞，與對照組相比，處理組堿性磷酸酶(ALP)的表達(dá)明顯增高。筆者另一研究也證實，PTHrP可以通過調(diào)節(jié)核因子κB受體活化因子配體(RANKL)和護(hù)骨素(OPG)的表達(dá)，促進(jìn)糖尿病性骨量減少小鼠的骨合成代謝，抑制骨吸收[15-16]。因此，筆者認(rèn)為PTHrP(1-86)以及PTHrP (NLS)均能通過促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖和活化發(fā)揮抗骨質(zhì)疏松及促進(jìn)骨折愈合的作用，但兩者之間可能會存在不同效果。

3PTH/PTHrP對骨形成的作用機(jī)制研究

PTH主要通過與PTH/PTHrP受體1相結(jié)合促進(jìn)成骨祖細(xì)胞增生分化、抑制成骨細(xì)胞凋亡、促進(jìn)襯里細(xì)胞向成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化及刺激成骨細(xì)胞產(chǎn)生、促進(jìn)胰島素樣生長因子Ⅰ和轉(zhuǎn)化生長因子發(fā)揮相應(yīng)的骨合成效應(yīng)。成骨細(xì)胞受PTH刺激后釋放多種介質(zhì)，其中胰島素樣生長因子Ⅰ(IGF-Ⅰ)不僅可以通過自分泌影響成骨細(xì)胞功能，還能顯著抑制PTH刺激的破骨細(xì)胞形成數(shù)量；轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)，有明顯促成骨作用；白細(xì)胞介素6(1L-6)促進(jìn)骨吸收，在活體動物還可以抑制骨形成；前列腺素(PG)類作用尚不明確。PTH可能能夠直接作用破骨細(xì)胞，影響破骨細(xì)胞分泌眾多細(xì)胞因子，具有促成骨和破骨的雙重效應(yīng)。PTH受體是經(jīng)典的B型G蛋白偶聯(lián)受體，該受體DNA編碼有585個氨基酸，含有7個跨膜單位，與降鈣素受體具有高度同源性，與其他G蛋白相關(guān)受體卻缺乏同源性。常見兩種亞型:PTH受體1(主要位于腎臟和骨組織中)和PTH受體2(主要位于腦組織和胰腺中)。PTH與PTH受體1結(jié)合后，通過兩條信號傳導(dǎo)途徑發(fā)揮生物作用：一條路徑是通過活化環(huán)腺苷酸(cAMP)依賴性的蛋白激酶A(PKA)，即通過與其偶聯(lián)的Gs蛋白激活腺苷酸環(huán)化酶(AC)，催化ATP-Mg2+生成第二信使cAMP，進(jìn)一步激活PKA；另一條路徑則是活化鈣離子依賴的蛋白激酶C，即通過Gq蛋白激活磷脂酶C(PKC)，增加DG和IP3。PTH受體2主要以提高細(xì)胞內(nèi)cAMP含量來實現(xiàn)其生物學(xué)活性。

PTHrP和PTH通過作用于同一受體，即PTH/PTHrP受體1發(fā)揮作用，并通過調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞功能影響骨骼代謝，這種作用主要通過cAMP依賴性的PKA和Ca2+依賴性的PKC信號傳導(dǎo)通路誘導(dǎo)成骨細(xì)胞增殖和分化。該受體與PTHrP形成配位體而被激活，引起細(xì)胞內(nèi)級聯(lián)反應(yīng)，最初信號可以通過激活G蛋白α-亞單位增加cAMP的合成和激活PKA；也可經(jīng)α-G蛋白q家族激活PKC以及增加細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+水平，這與PTH的兩條信號傳導(dǎo)途徑相同。激活G蛋白偶聯(lián)受體，PTHrP可通過平行或者多重并聯(lián)的信號傳導(dǎo)途徑發(fā)揮誘導(dǎo)成骨細(xì)胞增殖和分化的作用。此外，細(xì)胞分裂素活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)也是其傳導(dǎo)途徑之一。有研究[17]顯示，抑制MAPK途徑可導(dǎo)致成骨細(xì)胞分化標(biāo)記蛋白減少，這表明其參與PTHrP調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞增殖和分化過程。

細(xì)胞周期蛋白D1是cAMP、PKC和MAPK信號傳導(dǎo)途徑的下游效應(yīng)子，調(diào)節(jié)著這3種信號的傳導(dǎo)。Calvo等[17]研究發(fā)現(xiàn)，PTHrP 可以通過ERK1/2、 p38 MAPK以及PI3K信號通路，抑制細(xì)胞周期蛋白D1的表達(dá)。

成骨細(xì)胞分化早期有Ca2+信號出現(xiàn)，力敏感型和電壓敏感型通道都可在成骨細(xì)胞表達(dá)[18]。通過激活不同的細(xì)胞膜Ca2+通道來調(diào)節(jié)Ca2+內(nèi)流是成骨細(xì)胞一個重要的信號傳導(dǎo)通路。Santa Maria等[19]發(fā)現(xiàn)，PTHrP可以對成骨樣細(xì)胞的胞內(nèi)Ca2+進(jìn)行調(diào)節(jié)，并誘導(dǎo)該細(xì)胞快速Ca2+內(nèi)流。這些研究表明，PTHrP可與PTHrP受體1以外的成骨細(xì)胞受體結(jié)合，影響成骨細(xì)胞的功能，但機(jī)制并不明確。

然而，目前對PTH/PTHrP促進(jìn)骨形成機(jī)制的研究并不多,需要更系統(tǒng)、更深入的探索，為PTH/PTHrP治療骨質(zhì)疏松、促進(jìn)骨折愈合提供可靠的理論基礎(chǔ)。

4臨床應(yīng)用與展望

PTH和PTHrP是治療骨質(zhì)疏松的促合成劑的代表藥物。2002年，美國政府食品與藥品管理局批準(zhǔn)PTH(1-34)(特立帕肽)作為骨形成促進(jìn)劑用于治療骨質(zhì)疏松。PTH和PTHrP治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的療效已得到認(rèn)可，且不良反應(yīng)較少，用藥相對安全。PTH在骨質(zhì)疏松治療方面具有其他治療藥物難以比擬的優(yōu)勢，但同時也面臨許多尚待解決的問題： 1)PTH和PTHrP促進(jìn)骨形成作用的分子及細(xì)胞機(jī)制尚不明確； 2)最佳治療時間及藥物使用療程不確定，用藥18～24個月后能否繼續(xù)使用不明確； 3)臨床應(yīng)用時長期皮下注射治療依從性較差，因此可推廣新型透皮貼劑和研制口服制劑以簡化給藥途徑，方便治療； 4)PTH與抑制骨吸收藥物等其他治療骨質(zhì)疏松藥物的聯(lián)合使用方案仍需進(jìn)一步探索；5)PTH具有促進(jìn)成骨和促進(jìn)破骨細(xì)胞活性的雙向性作用。有研究[20]表明，PTH在增加骨小梁形成的同時，也可引起骨皮質(zhì)骨量的下降；6)PTH(1-34)在小鼠的動物實驗中發(fā)現(xiàn),高劑量的PTH可誘發(fā)骨肉瘤的形成，雖然臨床尚未見報道，但也存在潛在風(fēng)險；7)PTH/PTHrP受體分布廣泛，在除骨和腎以外的其他組織也有分布，因此治療骨質(zhì)疏松時可能會產(chǎn)生一些其他的效應(yīng)。這些問題尚待進(jìn)一步研究。

PTHrP的研究越來越多，其較PTH在促進(jìn)骨形成方面更有優(yōu)勢，因此，PTHrP成為了防治骨質(zhì)疏松的候選藥物。基于先前的研究，筆者認(rèn)為，PTHrP(1-86)和PTHrP NLS在對抗骨質(zhì)疏松、促進(jìn)骨折愈合方面有著切實的臨床價值[21]。有學(xué)者通過多肽合成儀直接合成PTHrP多肽片斷，但這種方法價格昂貴，且不適用于較長片斷的合成。因此，運(yùn)用基因工程的方法，以人基因組DNA為模板，通過PCR擴(kuò)增PTHrP基因得到大量的PTHrP(1-86)，這一方法具有高產(chǎn)量、低成本，且不受片段長度限制的優(yōu)勢。PTHrP作為基因工程藥物經(jīng)濟(jì)效益顯著，且療效優(yōu)于PTH,具有廣闊的應(yīng)用前景。

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doi:10.3969/j.issn.1674-2257.2016.03.026

*基金項目：國家自然科學(xué)基金資助項目 (No：81271997)；江蘇省醫(yī)學(xué)重點人才資助項目(No：RC2011150)；南京市衛(wèi)生局重點課題資助項目(No：ZKX 10007)

通信作者：△王銀河，E-mail：649218775@qq.com

【中圖分類號】R336

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

網(wǎng)絡(luò)出版地址:http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1705.R.20160406.1558.034.html

·綜述·