貝尼地平對心腎保護作用的相關(guān)研究進展

張皓然，崔　　圓，王志軍

（1.承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院心內(nèi)科，河北承德　067000；2.華北理工大學附屬醫(yī)院）

綜述講座

貝尼地平對心腎保護作用的相關(guān)研究進展

張皓然1，崔圓1，王志軍2△

（1.承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院心內(nèi)科，河北承德067000；2.華北理工大學附屬醫(yī)院）

貝尼地平；高血壓；心臟；腎臟；保護作用

高血壓是臨床常見病、多發(fā)病，已成為多種心血管疾病發(fā)生發(fā)展的主要危險因素之一。高血壓病以血壓升高為特點，動脈壓持續(xù)性升高，會引發(fā)全身小動脈硬化，影響心、腎、腦等組織器官的血液供應，造成器官損害。因此，選擇一種有效降壓、同時對靶器官有保護作用的藥物至關(guān)重要［1］。鹽酸貝尼地平是一種新型長效二氫吡啶類鈣拮抗劑，具有獨特的藥理作用，本文對貝尼地平的藥效學特點和對心臟和腎臟的保護作用進行綜述。

1　貝尼地平的藥效學特點

貝尼地平是第二代二氫吡啶類鈣拮抗劑，能夠阻滯細胞膜鈣離子通道，松弛周圍動脈血管的平滑肌，使外周血管阻力下降，從而達到降壓目的。與其它鈣離子拮抗劑相比，優(yōu)勢在于具有三大特點：“三通道”阻斷作用、“膜滲透”機制、高親脂性。

貝尼地平同時具有L型、N型和T型三亞型通道阻滯作用。貝尼地平競爭性的與細胞膜L型通道的DHP結(jié)合部位相結(jié)合，抑制鈣內(nèi)流，達到擴張外周血管、降低血壓的作用；通過阻斷T型通道而保護心腎功能，并阻滯N型通道降低反射性交感神經(jīng)興奮［2-3］?！澳B透”機制是指貝尼地平可以“膜途徑”方式工作，顯示其起效平緩且作用持續(xù)的降血壓特性。貝尼地平具有高親脂性、高親和性，能通過阻斷細胞膜電位依賴型鈣離子通道受體結(jié)合部位，抑制鈣離子流入細胞而使血管擴張。由于與結(jié)合部位親和性高，且解離速度非常緩慢，貝尼地平可不依賴血藥濃度的持久而達到平穩(wěn)降壓的目的，也因此能發(fā)揮長期而緩慢的抗心絞痛作用。

2　貝尼地平的心臟保護作用

長期高血壓狀態(tài)下，左心室心肌代償性肥厚，心肌細胞纖維化，易發(fā)生缺血缺氧，進而引發(fā)心絞痛和心力衰竭［4］。此外，長期高血壓作用下，血管所受機械壓力增加，血管內(nèi)皮功能受損，動脈粥樣硬化的始動因素形成，在血管緊張素Ⅱ、兒茶酚胺等血管活性物質(zhì)及炎癥因子等多重因素共同作用下，血管壁增生硬化、脂質(zhì)沉積、粥樣硬化斑塊形成加速，從而促進冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。貝尼地平有一定抗動脈粥樣硬化作用，研究認為其可誘導細胞分化，有效清除氧自由基，減少氧化應激和炎癥反應，抑制血管平滑肌細胞的增生，起到血管內(nèi)皮細胞保護作用［5］。最近有動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，鈣離子拮抗劑具有抗氧化活性和抗凋亡性質(zhì)，可有效預防心臟重構(gòu)和功能障礙，發(fā)揮對心臟的保護作用［6-7］。

Nishizawa等［8］的研究表明，貝尼地平有改善左心室舒張功能和促進冠狀動脈新生血管形成的作用，并發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮生長因子、缺氧誘導因子1α（HIF-1α）和內(nèi)皮型一氧化氮（NO）合酶可影響貝尼地平發(fā)揮作用。由于貝尼地平可促進冠狀動脈血管生成和改善左心室舒張功能，因此認為，貝尼地平在基因水平和/或以非基因方式增加心肌血流量和心肌功能是可能的。貝尼地平保護心臟作用，可能與保護內(nèi)皮功能有關(guān)。Takayama等［9］研究發(fā)現(xiàn)，貝尼地平通過保持增加的Ca2+內(nèi)流，抑制溶血磷脂酰膽堿（LPC）誘導的內(nèi)皮功能障礙，保持受損內(nèi)皮細胞膜的穩(wěn)定性，推測貝尼地平作用的膜流動性在鈣動員保持中發(fā)揮著重要作用。Tsuda等［10］的研究表明，貝尼地平可能在一定程度上通過NO依賴機制，增加細胞膜的流動性和提高體內(nèi)外紅細胞的微黏度，改善高血壓患者紅細胞的流變性和微循環(huán)。在多項冠心病模型的體內(nèi)外研究中，貝尼地平的內(nèi)皮保護用機制多認為與NO有關(guān)，貝尼地平可通過激活內(nèi)皮NO合成酶來增強其基因表達，增加NO的合成，并通過抗氧化作用抑制NO滅活，最終增強NO的生物活性，達到抑制血管重塑的目的［11］。還有研究發(fā)現(xiàn)，貝尼地平能升高冠心病患者血液中NO濃度，降低血管收縮因子-1的水平，從而減少對冠狀動脈的刺激，降低冠狀動脈痙攣的幾率［12］。在日本進行的一項研究發(fā)現(xiàn)，應用鹽酸貝尼地平可以減少心絞痛患者的心血管事件［13］。亦有臨床試驗發(fā)現(xiàn)，該藥對老年心絞痛受試者有效，安全性好；對安靜狀態(tài)及運動后的受試者可增加血液中NO濃度；對有高血壓的心絞痛受試者，在抑制心絞痛癥狀的同時，不會在夜間發(fā)生血壓過度下降，從而保證平穩(wěn)降低血壓的效果。此外，在冠狀動脈無顯著狹窄，但冠狀動脈有痙攣收縮的心絞痛受試者中，鹽酸貝尼地平比鹽酸地爾硫卓更能明顯抑制心臟事件的發(fā)生。Arioka等［14］的研究也顯示了類似的結(jié)果。

3　貝尼地平的腎臟保護作用

腎臟與高血壓密切相關(guān)，腎臟可通過腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)調(diào)節(jié)機體血壓，同時，腎臟也是高血壓損害的重要靶器官。持續(xù)的高血壓可使腎臟微小動脈內(nèi)膜受損，持續(xù)痙攣，導致硬化、狹窄，繼而發(fā)生腎臟缺血、萎縮，造成進行性腎功能不全，而腎功能不全會進一步加重高血壓，形成惡性循環(huán)［15］。腎小球內(nèi)壓升高和高濾過是加速腎單位損害和產(chǎn)生臨床蛋白尿的重要因素。

貝尼地平是一種長效的新型鈣拮抗劑，與T型、L型和N型鈣通道具有良好的結(jié)合效率，尤其對T型通道的阻滯作用最為顯著［2］。越來越多的證據(jù)表明，對慢性腎臟病患者來說，T型鈣通道阻滯劑比L型鈣通道阻滯劑在減少蛋白尿和提高腎存活率方面更有利［16］。貝尼地平通過阻斷T型鈣通道，擴張腎小球入球小動脈與出球小動脈，在改善腎血流量時不升高腎小球濾過率；貝尼地平還可通過抑制炎癥反應、Rho激酶和醛固酮分泌介導的非血液動力學機制，起到保護腎臟和抑制高血壓患者慢性腎臟病進展的作用。另外，Wu等［17］研究發(fā)現(xiàn)，貝尼地平通過抑制ROCK1活性和降低1型糖尿病大鼠上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)分化，抑制糖尿病腎病腎間質(zhì)纖維化，起到保護腎臟作用。延遲整流鉀通道（Kv1.3）主要表現(xiàn)在T淋巴細胞，在腎臟疾病中，“慢性炎癥”或“細胞免疫的過度刺激”是主要發(fā)病機制，Kv1.3通道的淋巴細胞過表達促進了細胞增殖，進而導致腎小管間質(zhì)纖維化。在Kazama［18］使用小鼠胸腺細胞的膜片鉗研究中，貝尼地平幾乎完全不可逆地抑制Kv1.3通道的電流，抑制腎淋巴細胞的增殖，因此，改善了腎纖維化的進展［19］。

有研究指出，高血壓患者伴有慢性腎臟病出現(xiàn)蛋白尿時，腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑被用作第一線藥物，而無蛋白尿時，貝尼地平應被視為一線降壓藥。但與氨氯地平比較，貝尼地平仍是減少蛋白尿、保護慢性腎臟損傷的有效藥物。Abe等［20］在隨機雙盲實驗研究中發(fā)現(xiàn)，與氨氯地平相比，貝尼地平能更大程度地降低尿白蛋白、增強肌酐清除率，血壓水平、蛋白尿和醛固酮濃度在高血壓伴輕中度慢性腎臟疾病階段得到改善。Nakamura等［21］研究比較了貝尼地平和氨氯地平在高血壓伴輕度慢性腎臟病患者中對腎臟炎癥、動脈粥樣硬化等的影響，40例高血壓慢性腎臟疾病患者隨機分配到貝尼地平組和氨氯地平組治療，貝尼地平8mg日一次，氨氯地平5mg日一次，持續(xù)治療12個月。結(jié)果顯示：兩組患者血壓同樣降低，血清肌酐和腎小球濾過率在實驗期間各組變化不大；但尿蛋白排泄、尿肝型脂肪酸結(jié)合蛋白、尿8-羥基-2'-脫氧鳥苷、血白細胞介素-6、人高遷移率族蛋白B1和脈搏波速，兩組治療前后比較，差異具有統(tǒng)計學意義，且下降幅度貝尼地平組比氨氯地平組更明顯，減少內(nèi)膜中層厚度和血液不對稱二甲基精氨酸的作用也是貝尼地平組效果顯著。上述研究結(jié)果提示，貝尼地平比氨氯地平對腎功能的保護作用更大，對高血壓伴輕度慢性腎臟病患者來說，在改善動脈粥樣硬化方面可能更有效，關(guān)鍵機制是T型鈣通道阻斷劑起著有效作用。

Tomino等［22］研究發(fā)現(xiàn)，65例既往未接受治療或應用血管緊張素II受體拮抗劑治療未達到目標血壓的高血壓慢性腎臟病患者，應用貝尼地平治療1年后，血壓、尿蛋白肌酐比明顯降低，≥65歲的患者尿蛋白肌酐比的變化較65歲以下的患者更顯著，說明貝尼地平在高血壓慢性腎臟病患者中有長期抗蛋白尿作用，且在老年患者中效果較為顯著。Miyagawa等［23］將老年高血壓慢性腎臟病患者隨機分配，接受貝尼地平（4-8mg/d）或氨氯地平（5-10 mg/d）聯(lián)合奧美沙坦（10mg/d）3個月的治療，探討鈣通道阻滯劑結(jié)合一種血管緊張素II受體拮抗劑（ARB）對高血壓慢性腎臟疾病患者腎功能的影響，結(jié)果顯示，貝尼地平聯(lián)合奧美沙坦組患者尿微量白蛋白和尿肌酐比值明顯降低。表明貝尼地平與一種ARB組合，有利于保護高血壓慢性腎臟疾病患者的腎功能。

4　結(jié)語

綜上所述，貝尼地平作為第二代二氫吡啶類鈣拮抗劑，具有獨特的藥學特點與作用機制，是一種不依賴于血藥濃度而持續(xù)發(fā)揮降壓作用的藥物。貝尼地平除具有降壓作用外，還具有保護心臟和腎臟的作用，臨床應用前景廣泛。

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（2015-12-22）