腫瘤放射及化學(xué)治療所致惡心嘔吐的藥物治療研究現(xiàn)狀

胡 鈺，羅潔麗，黃艷芳，李 璐，吳柳婷

(武漢科技大學(xué)附屬普仁醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 武漢 430081)

腫瘤放射及化學(xué)治療所致惡心嘔吐的藥物治療研究現(xiàn)狀

胡 鈺，羅潔麗，黃艷芳，李 璐，吳柳婷

(武漢科技大學(xué)附屬普仁醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 武漢 430081)

目的 分析腫瘤放射及化學(xué)治療后引起惡心嘔吐的作用機制，并闡述各類止吐藥物作用機制。方法 回顧性研究國內(nèi)外相關(guān)臨床試驗和文獻，對各類止吐藥物的研究現(xiàn)狀、臨床應(yīng)用和進展進行綜述。結(jié)果 5－羥色胺3(5－HT3)受體拮抗劑和神經(jīng)激肽－1(NK－1)受體拮抗劑對急性嘔吐均有較好療效，第2代5－HT3受體拮抗劑帕洛諾司瓊和NK－1受體拮抗劑阿瑞吡坦對延遲性嘔吐的效果更佳，且與皮質(zhì)激素地塞米松聯(lián)用可提高療效。結(jié)論 5－HT3受體拮抗劑為臨床主要使用的止吐藥，對急性嘔吐的療效優(yōu)于延遲性嘔吐，聯(lián)用NK－1受體拮抗劑和皮質(zhì)激素類藥物可加強其對延遲性嘔吐的療效。

腫瘤放化療；惡心嘔吐；止吐藥物；合理用藥

腫瘤放射及化學(xué)治療（簡稱放化療）引起的惡心嘔吐是抗腫瘤治療中最常見且最不易耐受的不良反應(yīng)[1]，不僅直接影響腫瘤患者的生活質(zhì)量，也干擾抗腫瘤治療的順利進行，嚴重影響患者的治療依從性[2]。合理預(yù)防和處理腫瘤放化療引起的惡心嘔吐，可為腫瘤治療的順利進行提供基本保障。由于腫瘤放化療所致惡心嘔吐的發(fā)病機制復(fù)雜，不同患者惡心嘔吐的臨床轉(zhuǎn)歸也復(fù)雜多樣。故有必要根據(jù)臨床具體情況選擇合適的止吐藥物。

1 致吐機制

1．1 化療所致惡心嘔吐（CINV）

CINV的發(fā)生機制一般為以下4個方面：1）化療藥物刺激胃腸道的嗜鉻細胞產(chǎn)生5－羥色胺3(5－HT3)受體，導(dǎo)致迷走傳入神經(jīng)興奮，由迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)傳導(dǎo)至延髓的嘔吐中樞，引起嘔吐反射。2）化療藥物及其代謝產(chǎn)物直接刺激催吐化學(xué)感受區(qū)（CTZ）引起嘔吐。以上2個方面也是臨床大量使用各種5－HT3受體拮抗劑的理論基礎(chǔ)[3]。3）延遲性嘔吐的傳導(dǎo)介質(zhì)則可能不是嗜鉻細胞釋放5－HT3，而是與P物質(zhì)作用于神經(jīng)激肽－1 (NK－1)有關(guān)[4]。4）心理、精神因子直接刺激大腦皮質(zhì)導(dǎo)致嘔吐反射。研究發(fā)現(xiàn)，女性、年齡小于50歲、有妊娠嘔吐史、有化療史的患者在化療期間易發(fā)生CINV[5]。1．2 放療所致惡心嘔吐（RINV）

接受全身或上腹部放療的患者極有可能發(fā)生惡心嘔吐。胃腸道內(nèi)(尤其是小腸)含有快速分化細胞，對放療特別敏感，且放療的劑量越大，受照射的組織越多，發(fā)生惡心嘔吐的可能性就越大[6]。

2 主要止吐藥物的作用機制和臨床應(yīng)用

2．1 5－HT3受體拮抗劑

5－HT3受體拮抗劑可能是通過拮抗中樞化學(xué)感受區(qū)及外周迷走神經(jīng)末梢的5－HT3受體來抑制惡心、嘔吐的發(fā)生。自第1代5－HT3受體拮抗劑昂丹司瓊問世以來，先后開發(fā)出了一系列5－HT3受體拮抗劑衍生物，如格拉司瓊、托烷司瓊、帕洛諾司瓊等。5－HT3受體拮抗劑的作用強弱主要與受體親合力和血漿蛋白結(jié)合率有關(guān)，作用持續(xù)時間則與CYP450代謝酶系統(tǒng)和半衰期有關(guān)[7]。由表1可知，與第1代 5－HT3受體拮抗劑相比，第2代5－HT3受體拮抗劑帕洛諾司瓊與5－HT3受體結(jié)合的能力強。在作用時間方面[8]，帕洛諾司瓊明顯長于其他5－HT3受體拮抗劑，達40 h，而其他5－HT3受體拮抗劑基本相似，為3～9 h。5－HT3受體拮抗劑對5－HT3所致急性嘔吐具有強效止吐作用，但對于遲發(fā)性嘔吐，由于可能存在其他致吐機制，止吐效果不如急性嘔吐。黃雄[9]報道指出，對于急性嘔吐，第1代5－HT3受體拮抗劑具有相似的止吐活性和安全性，可互換，而帕洛諾司瓊的高親和力和較長的半衰期使得其在治療惡心嘔吐方面有著較大的優(yōu)勢。日本的一項隨機雙盲雙模擬對照的預(yù)防CINV的Ⅲ期臨床試驗[10]也證實，帕洛諾司瓊在急性期CINV控制中無明顯優(yōu)勢，但對于延遲性CINV療效明顯，詳見表1。

表1 5－HT3受體拮抗劑的藥理作用和半衰期

2．2 NK－1受體拮抗劑

NK－1受體是P物質(zhì)的結(jié)合位點。P物質(zhì)能誘發(fā)CINV，主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道，與NK－1受體結(jié)合力最強。NK－1受體拮抗劑阿瑞吡坦是目前NK－1受體拮抗劑中唯一獲準應(yīng)用于臨床的品種。單用阿瑞吡坦治療急性嘔吐的效果與昂丹司瓊相當[7]。一項AC化療方案使用阿瑞吡坦和昂丹司瓊的比較試驗中[11]，單用阿瑞吡坦可提高AC化療方案延遲性嘔吐的控制率。因此，阿瑞匹坦聯(lián)合地塞米松可加強治療中高度致吐化療方案的延遲性嘔吐。國外臨床指南[12－13]均推薦，采用阿瑞吡坦聯(lián)合地塞米松防治高度致吐風(fēng)險化療引起的延遲性嘔吐。

2．3 皮質(zhì)類固醇激素類

皮質(zhì)類固醇激素（地塞米松等）作用機制不明，可能是通過干擾膠質(zhì)細胞中前列腺素中介過程而起作用。該藥可能通過抗炎降低外周神經(jīng)損害，減輕延遲性嘔吐；也可能是改變血液中5－HT3濃度，以減輕腦組織水腫[14]。單藥使用效果不理想，與其他止吐藥物聯(lián)合使用時，效果非常好。

2．4 多巴胺受體阻斷劑

其通過抑制中樞CTZ的多巴胺受體而提高CTZ的閾值，發(fā)揮中樞性鎮(zhèn)吐作用。對于接受高致吐風(fēng)險藥物化療的患者，這類止吐藥不作為首選，僅用于無法耐受5－HT3受體拮抗劑、NK－1受體拮抗劑和地塞米松的患者，或是上述藥物療效不佳的患者，作為替代藥物[15]。研究較多的是甲氧氯普胺，小劑量可阻滯D2受體，大劑量又可阻滯5－HT3受體。胡婷婷[16]的研究證實、增加劑量不增強效果，反而引起錐體外系癥狀，故對于接受高致吐風(fēng)險藥物的化療患者，此類藥物并非首選。

2．5 其他止吐藥物

放化療的致吐機制復(fù)雜多樣，即使使用以上的止吐藥物也不能完全緩解，因此根據(jù)患者具體情況還可選用其他作用機制的止吐藥物。如抗精神病類的氟哌啶醇和勞拉西泮均有抗焦慮、鎮(zhèn)靜催眠作用；抗組胺藥苯海拉明和異丙嗪也有鎮(zhèn)吐作用。奧氮平作用于多種神經(jīng)遞質(zhì)，尤其作用于D2和5－HT3受體表明其有明顯的止吐特性。Ⅱ期臨床試驗[17]證明，其能有效緩解中高度致吐化療方案的惡心和嘔吐，但目前還局限于小型研究，缺乏大型Ⅲ期臨床研究來確定其在止吐治療中的地位。

2．6 聯(lián)合用藥

腫瘤放化療所致惡心嘔吐的發(fā)病機制復(fù)雜多樣，沒有單獨的1種藥物可完全阻滯多種致吐神經(jīng)受體，因此臨床一般建議聯(lián)合用藥。

NCCN止吐臨床實踐指南[12]和美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）止吐藥物應(yīng)用指南[13]均推薦根據(jù)不同致吐等級采用不同的止吐方案。由表2可見，對高致吐化療方案都推薦同時連用3種5－HT3受體拮抗劑、地塞米松和阿瑞吡坦；而對于中等致吐化療方案推薦聯(lián)用2種5－HT3受體拮抗劑和地塞米松，而視患者具體情況加用阿瑞吡坦。止吐藥物在化療或放療前使用，須貫穿嘔吐風(fēng)險期的始終。NCCN和ASCO還提出，在低致吐風(fēng)險方案中的輔助止吐藥物，勞拉西泮和苯海拉明有效但不提倡單獨使用。

5－HT3受體拮抗劑＋甲氧氯普胺＋地塞米松適用于急性反應(yīng)較重，且單用5－HT3受體拮抗劑療效欠佳的情況，其中甲氧氯普胺促進胃腸蠕動，可緩解5－HT3受體拮抗劑引起的便秘。氟哌啶醇＋苯海拉明＋勞拉西泮＋地塞米松也是很好的止吐方案，價格便宜，療效不亞于單用5－HT3受體拮抗劑[18]，止吐作用互相協(xié)同，而不良反應(yīng)相互抵消。

3 市場現(xiàn)狀與前景

隨著腫瘤發(fā)病率的升高，止吐藥物的銷量也在不斷升高，杜光等[19]分析了2008年至2010年武漢地區(qū)5－HT3受體拮抗劑使用情況，預(yù)測第2代5－HT3受體拮抗劑帕洛諾司瓊因其對延遲性嘔吐的良好控制，將會在臨床廣泛使用。陳丹等[20]通過分析5－HT3受體拮抗劑在全國醫(yī)院的使用情況，認為雖然致吐風(fēng)險極低的靶向抗腫瘤藥物的使用必然會影響止吐藥物市場，但目前仍以傳統(tǒng)的化療藥物為主，建議研發(fā)質(zhì)量更優(yōu)、劑型更新的止吐藥物。目前的止吐藥物新劑型概述如下。

表2 2011年NCCN止吐指南、ASCO推薦止吐方案

昂丹司瓊口服膜劑[21]：用于治療成人和不小于6個月兒童患者放化療引起的惡心和嘔吐。將膜劑置口內(nèi)后數(shù)秒內(nèi)溶解，隨后與唾液一起咽下，不需水送服。

格拉司瓊透皮貼劑：美國食品藥物管理局(FDA)批準上市，每片含格拉司瓊34．3 mg。其每24 h可經(jīng)皮膚釋放3．1 mg格拉司瓊，長達7 d，尤其適用于嚴重惡心嘔吐或（和）吞咽困難的腫瘤患者[22]。一項隨機、雙盲雙模擬、平行對照、多中心的Ⅲ期臨床研究證實，格拉司瓊透皮貼劑與口服制劑在治療高致吐化療方案所致惡心嘔吐在療效、安全性和耐受性上無顯著統(tǒng)計學(xué)差異。因此，雖然在使用中存在一些問題[23]，如皮膚不良反應(yīng)、需在化療前24 h使用、聯(lián)合用藥研究不深入等[24]，但其具有血藥濃度平穩(wěn)、長效、使用方便、依從性佳、適用于遲發(fā)性嘔吐的優(yōu)點，為患者的止吐治療提供了更多選擇。

格拉司瓊鼻腔噴霧劑：是北京軍區(qū)總醫(yī)院開發(fā)的具有自主知識產(chǎn)權(quán)的國家二類新藥[25]，理論基于格拉司瓊鼻腔給藥的藥物動力學(xué)和藥效學(xué)研究[26－28]。鼻腔給藥用于全身系統(tǒng)疾病的治療，具有起效快、無首過效應(yīng)、無損傷、使用方便等特點[29]。相信隨著該藥的上市，能為腫瘤患者帶來福音。

4 結(jié)語

盡管已有很多有效的止吐方案用于臨床，且對放化療所致惡心嘔吐有較好療效，但對于緩解延遲性嘔吐效果仍不理想。因此，必須加快研究開發(fā)有更多治療靶點的止吐新藥，針對不同的致吐機制使用不同的藥物聯(lián)用，采用個體化治療，實現(xiàn)臨床合理用藥。也希望國家盡快出臺新的醫(yī)療政策，將靶向化療藥物納入醫(yī)保，使更多患者都能得到有效、低毒性的抗腫瘤治療，減少惡心嘔吐的發(fā)生，提高患者生存質(zhì)量。

[1]Coates A，Abraham S，Kaye SB，et al．On the receiving end:patient perceptions of the side－effects of cancer chemotherapy[J]．Eur J Clin Oncol，1983，19(2):203－208．

[2]趙忠斌，魏振平，芮 偉．化療止吐臨床治療藥物新進展[J]．世界臨床藥物，2006，27(8)：480－484．

[3]黃紅兵，林桐榆．腫瘤治療止吐藥物臨床應(yīng)用研究進展[J]．中華腫瘤防治雜志，2007，14(21):1 675－1 678．

[4]宋曉坤．5－羥色胺3受體拮抗藥治療化療性嘔吐的臨床應(yīng)用概述[J]．中國藥師，2012，15(4):562－567．

[5]Schwartzberg L．Chemotherapy－induced nausea and vomiting：state of the art in 2006[J]．J Support Oncol，2006，4(2 Suppl 1):3．

[6]鄒海燕 ．NCCN止吐臨床指引[J]．循證醫(yī)學(xué)，2006，2(6)：54－64．

[7]施 亮，王 增，樸永鋒，等．化療所致惡心嘔吐及其治療藥物的研究進展[J]．中國藥房，2010，21(38)：3 633－3 636．

[8]陳 艷，丁莉坤，孟玲燕，等．鹽酸帕洛諾司瓊注射液人體藥動學(xué)研究[J]．中國新藥，2007，16(10):806－809．

[9]黃 雄．鹽酸帕洛諾司瓊、格拉司瓊、昂丹司瓊預(yù)防化療嘔吐的比較[J]．貴陽醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2010，6(35)：296－299．

[10]Saito M，Aogi K，Sekine I，et al．Palonosetron plus dexamethasone versus granisetron plus dexamethasone for prevention of nausea and vomiting during chemotherapy:a double－blind，doubledummy，randomised，comparative phaseⅢ trial[J]．Lancet Oncol，2009，10(2):115．

[11]方振威，翟所迪．阿瑞吡坦防治化療致惡心嘔吐的Meta分析[J]．北京大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2010，6(42)：756－763．

[12]Carlson RW，Larsen JK，McClure J，et al．International adaptations of NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology[J]．J Natl Compr CanC Netw，2014，12(5)：643－648．

[13]Basch E，Prestrud AA，Hesketh PJ，et al．Antiemetics:American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update[J]．J Clin Oncol，2011，29(31):4 189－4 198．

[14]陳文舉，宋金森，方惠娟，等．腫瘤化療中止吐藥物的合理應(yīng)用[J]．中國藥事，2013，2(27)：209－214．

[15]王訓(xùn)強．腫瘤化療所致惡心嘔吐的藥物治療[J]．世界臨床藥物，2008，29(6)：362－365．

[16]胡婷婷．腫瘤輔助治療中的止吐藥研究進展[J]．醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)與藥學(xué)研究，2008，3(21)：82－85．

[17]Navari RM，Einhorn LH，Passik SD，et al．A phase II trial ofolanzapine for the prevention of chemotherapy－induced nausea and vomiting：a Hoosier Oneology Group study[J]．Support Care Cancer，2005，13(7)：529－534．

[18]王林海，柯 靜，趙利軍，等．腫瘤化療常用止吐藥物及注意事項[J]．山西醫(yī)藥雜志，2010，10(39):947－949．

[19]杜 光，張程亮，夏 晨．武漢地區(qū)33家醫(yī)院2008－2010年5－HT3受體拮抗藥應(yīng)用分析[J]．藥物流行病學(xué)雜志，2011，10(20):525－527．

[20]陳 丹，耿娓琴．5－HT受體拮抗劑止吐藥市場分析[J]．上海醫(yī)藥，2008，1(29):21－24．

[21]黃勝炎．國外新批準上市的藥物新制劑新劑型[J]．中國制藥信息，2010，26(6):14－16．

[22]Duggan ST，Gurran MP．Transdermalgranisetron[J]．Drugs，2009，69(18)：2 597－2 605．

[23]張 亮，徐麗華，葉金翠．腫瘤化療止吐劑格拉司瓊透皮貼劑的研究進展[J]．中國新藥雜志，2012，21(13)：1 443－1 447．

[24]Morrow T．Transdermal patch tailors antinausea treatment[J]．Manag Care，2008，17(12)：47－48．

[25]王東興，錢秋玉，孫健緒，等．鹽酸格拉司瓊鼻腔噴霧劑的穩(wěn)定性研究[J]．中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測，2012，2(9)：81－82．

[26]麥玉英，肖佳尚．鹽酸格拉司瓊鼻腔噴霧劑的制備及質(zhì)量控制[J]．中國藥房，2009，20(34)：2 693－2 695．

[27]喬建忠，袁淑蘭，張振清，等．格拉司瓊鼻噴霧劑在比格犬體內(nèi)的相對生物利用度研究[J]．中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2006，11(3):270－272．

[28]Woo JS．Nasal absorption studies of granisetron in rats using a validated high－performance liquid chromatographic method with mass spectrometric detection[J]．Arch Pharm Res，2007，30(6): 778－784．

[29]陸 燕，劉 華，王東興．中藥鼻腔給藥的臨床應(yīng)用進展[J]．中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測，2011，8(4):251－254．

Drug Treatment of Antiemetic in Cancer Chemotherapy Plus Radiotherapy

Hu Yu,Luo Jieli,Huang Yanfang,Li Lu,Wu Liuting
(Department of Pharmacy,Puren Hospital Affiliated to Wuhan University of Science and Technology,Wuhan,Hubei,China 430081)

Objective To analyze the mechanism of nausea and vomiting caused by cancer chemotherapy plus radiotherapy and review various antiemetic mechanism．Methods To conduct retrospective studies by clinical trials and literatures,and to review the current researches on various types of antiemetic drugs,clinical application and progress．Results 5－h(huán)ydroxytryptamine－3(5－HT3)serotonin receptor antagonists and neurokinin－1 receptor antagonist had good curative effects on acute vomiting,palonosetron and aprepitant were much more better for delayed emesis and combined with dexamethasone could increase efficacy．Conclusion Currently 5－HT3receptor antagonist on acute vomiting is relatively positive,and if combined with NK－1 receptor antagonist and dexamethasone,can increase its efficacy．

cancer chemotherapy plus radiotherapy;nausea and vomiting;antiemetics;reasonable application

R969．3；R975＋．3

A

1006－4931(2016)01－0010－04

2015－07－30)