我國非小細(xì)胞肺癌隨機(jī)對照試驗(yàn)方法學(xué)與倫理學(xué)報(bào)告質(zhì)量評價(jià)

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2010年，我國腫瘤登記中心的數(shù)據(jù)顯示，我國肺癌的發(fā)病率約為0.46% (男性為0.62%，女性為0.30%)，每年新發(fā)病超過600 000例(男性416 333例，女性189 613例)[1]。經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)，非小細(xì)胞肺癌(Non-small-cell Lung Cancer，NSCLC)是肺癌最常見的類型，占總數(shù)的80%-85%[2]。NSCLC的診治一直是國內(nèi)外關(guān)注的重要研究課題。

為了更客觀地評價(jià)相關(guān)干預(yù)措施的療效和獲得最高級別的證據(jù)，國內(nèi)研究人員及臨床工作者長期以來設(shè)計(jì)并開展了大量NSCLC隨機(jī)對照試驗(yàn)(Randomized controlled trials，RCT)。其中，設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)腞CT一般被看作評價(jià)臨床療效的金標(biāo)準(zhǔn)。然而，多數(shù)RCT為了達(dá)到科學(xué)的目的和標(biāo)準(zhǔn)，把患者/受試者看作一個(gè)群體，使其服從研究設(shè)計(jì)中的某些硬性診療程序，往往容易忽略或放棄對患者進(jìn)行個(gè)性化處理的原則。因此，此類研究似乎面臨著嚴(yán)峻的倫理學(xué)挑戰(zhàn)[3]。國外相關(guān)研究表明，現(xiàn)有的RCT方法學(xué)和倫理學(xué)報(bào)告質(zhì)量存在許多缺陷，倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)和受試者知情同意的報(bào)告常常不完整或者被忽視[4-10]。

目前國內(nèi)尚無RCT倫理學(xué)報(bào)告質(zhì)量評價(jià)的相關(guān)研究。國外有關(guān)倫理學(xué)報(bào)告與方法學(xué)質(zhì)量相關(guān)[7，10]的論點(diǎn)不僅早已為人們接受，而且由法國研究者Berdeu等制定的Berdeu量表因其簡短、可靠及有效而被廣泛推薦使用[11-12]，可以作為評價(jià)RCT倫理學(xué)質(zhì)量的一種方法。本文采用Berdeu量表[11]和Jadad量表[13]，調(diào)查我國中文發(fā)表RCT的倫理學(xué)和方法學(xué)報(bào)告質(zhì)量，并探討二者之間的關(guān)聯(lián)性。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源

計(jì)算機(jī)檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國知網(wǎng)(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)和萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)限均從建庫截至2013年6月30日，語種限定為中文，納入病例為經(jīng)病理學(xué)和組織學(xué)確診的NSCLC，以及研究類型為RCT的中文文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)篩選與資料提取

將檢索獲得的文獻(xiàn)導(dǎo)入EndNote X6軟件去重后，由2名研究人員嚴(yán)格按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)瀏覽題目和摘要，對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)一步調(diào)閱全文，以確定是否最終納入。在文獻(xiàn)篩選過程中，如遇分歧則咨詢第3位研究人員。

由4名研究人員根據(jù)Berdeu量表和Jadad量表獨(dú)立提取數(shù)據(jù)，每個(gè)條目均按照試驗(yàn)符合程度評價(jià)為“完整報(bào)告”(記1分)、“部分報(bào)告”(記0.5分)和“未報(bào)告”(記0分)。內(nèi)容包括基本資料、Jadad量表、Berdeu量表?；举Y料包括作者、作者數(shù)量、發(fā)表年代、發(fā)表雜志、研究機(jī)構(gòu)、是否有循證醫(yī)學(xué)/統(tǒng)計(jì)學(xué)家/流行病學(xué)家參與、是否有基金資助、是否有利益沖突報(bào)告等，Jadad量表[13]包括為是否隨機(jī)、是否采用盲法、是否描述失訪和退出病例、是否明確研究目的、是否明確地定義結(jié)局指標(biāo)、是否明確地描述病例納入排除標(biāo)準(zhǔn)、樣本量評估是否正確、是否明確描述干預(yù)措施、是否至少有一個(gè)對照組、是否明確描述毒副作用的評估標(biāo)準(zhǔn)、是否明確描述統(tǒng)計(jì)分析方法，Berdeu量表[11]包括是否獲取了患者知情同意書、是否被倫理委員會(huì)批準(zhǔn)、是否評估風(fēng)險(xiǎn)收益率、是否尊重先驗(yàn)原則、是否描述拒絕知情同意、安慰劑倫理使用是否正當(dāng)、受試者選擇是否公平、是否有中期數(shù)據(jù)分析計(jì)劃、是否預(yù)先制定試驗(yàn)中止原則、是否有獨(dú)立監(jiān)察委員會(huì)的參與、是否有侵入性的診斷方法、是否有侵入性的療效評估。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)錄入Excel 2013軟件后，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分比呈現(xiàn)，計(jì)量資料以平均數(shù)和范圍表示。Jadad共包括11個(gè)條目，滿分11分，以8分為界，大于等于8分的研究被評價(jià)為高方法學(xué)質(zhì)量，低于8分的被評為低方法學(xué)質(zhì)量。采用X2檢驗(yàn)分析方法學(xué)質(zhì)量與倫理學(xué)報(bào)告質(zhì)量的關(guān)聯(lián)(高方法學(xué)質(zhì)量 versus 低方法學(xué)質(zhì)量)，效應(yīng)量為優(yōu)勢比(Odds Ratio，OR)，并計(jì)算其95%可信區(qū)間(Confidence Interval，CI)。OR值小于1代表方法學(xué)條目的報(bào)告與倫理學(xué)報(bào)告質(zhì)量負(fù)相關(guān)，OR值大于1代表方法學(xué)條目報(bào)告與倫理學(xué)報(bào)告質(zhì)量正相關(guān)。

2 結(jié)果

2.1 檢索及納入研究的一般情況

檢索共獲得10 421篇文獻(xiàn)，最終納入3 065篇。第1篇NSCLC的RCT發(fā)表于1985年，此后呈遞增趨勢，2000年以后的發(fā)文量增長迅速(圖1)。納入的文獻(xiàn)中，平均作者數(shù)為3.68(1-29)個(gè)，合作機(jī)構(gòu)平均數(shù)為1.25(1-21)個(gè)，僅16.77% 的(514篇)文獻(xiàn)被中國科學(xué)引文數(shù)據(jù)庫(Chinese Science Citation Database，CSCD)收錄，0.36%的文獻(xiàn)(11篇)有循證醫(yī)學(xué)/統(tǒng)計(jì)學(xué)家/流行病學(xué)家參與，13.15% 的(403篇)報(bào)告了基金贊助，0.13%(4篇)的報(bào)告了利益沖突，4.67%(143篇)的作者單位同時(shí)包含醫(yī)院和研究所(或大學(xué))。

圖1納入文獻(xiàn)發(fā)表年代趨勢

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

根據(jù)Jadad量表，對納入的3 065篇文獻(xiàn)逐篇進(jìn)行評價(jià)(表1)，完整報(bào)告率大于90%的條目有：條目1(2 909篇，占94.9%)、條目4(2 770篇，占90.4%)和條目5(2 760篇，占90%)，完整報(bào)告率不足50%的條目有：條目2(28篇，占0.9%)、條目3(341篇，占11.1%)、條目6(1 394篇，占45.5%)和條目7(538篇，占17.6%)。

表1 Jadad量表各條目評價(jià)結(jié)果

2.3 倫理學(xué)質(zhì)量評價(jià)

根據(jù)Berdeu量表，對納入的3 065篇文獻(xiàn)逐篇進(jìn)行評價(jià)(表2)，結(jié)果顯示各條目完整報(bào)告率均小于50%。完整報(bào)告率不足10%的條目有：條目2(153篇，占5%)、條目3(167篇，占5.4%)、條目5(245篇，占8%)、條目6(108篇，占3.5%)、條目9(46篇，占1.5%)和條目10(18篇，占0.6%)。

2.4 方法學(xué)與倫理學(xué)質(zhì)量關(guān)聯(lián)性分析

從圖2可以看出，方法學(xué)評價(jià)條目“侵入性療效評估”(OR=1.064，95%CI：0.832-1.361，P>0.05)與倫理學(xué)質(zhì)量關(guān)聯(lián)性較??；其余條目的方法學(xué)質(zhì)量越高，其倫理學(xué)報(bào)告質(zhì)量也相對較高，兩者之間存在正相關(guān)性。

表2 Berdeu量表各條目評價(jià)結(jié)果

圖2 方法學(xué)與倫理學(xué)質(zhì)量關(guān)聯(lián)性分析

3 討論

中文發(fā)表的NSCLC領(lǐng)域RCT論文數(shù)量呈逐年遞增，然而其方法學(xué)質(zhì)量有待提高，半數(shù)以上納入RCT的倫理學(xué)報(bào)告存在嚴(yán)重缺陷。高方法學(xué)質(zhì)量的RCT在倫理學(xué)的報(bào)告方面有所改善。

中文發(fā)表NSCLC的RCT存在較大的倫理報(bào)告偏倚風(fēng)險(xiǎn)，研究者在保證研究科學(xué)性的同時(shí)，未能使受試者權(quán)利受到良好保障。此外，方法學(xué)質(zhì)量高的研究，其倫理學(xué)質(zhì)量也較高，說明方法學(xué)質(zhì)量是倫理學(xué)質(zhì)量的首要前提[7]，合理的方法學(xué)應(yīng)用對提高RCT倫理學(xué)質(zhì)量具有重要意義。

我國最新藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(Good Clinical Practice，GCP)規(guī)定，藥品臨床試驗(yàn)在確保科學(xué)性和可靠性的同時(shí)，必須對受試者的安全和權(quán)益給予充分的保障。其中，倫理委員會(huì)(Ethic Committee)與知情同意(Informed Consent)是保障受試者權(quán)益的兩項(xiàng)主要措施[14]。本文所涉及的相關(guān)試驗(yàn)中，僅有5%的RCTs得到了倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，這表明研究者在資格審查、試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、受試者入選、受試者風(fēng)險(xiǎn)-獲益評估等方面的意識還需進(jìn)一步加強(qiáng)。此外，數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察委員會(huì)(Data and Safety Monitoring Boards，DSMB)原本是一個(gè)由申辦者建立，以專業(yè)人士為主要成員的獨(dú)立建議組織，對倫理審查委員會(huì)(institutional review board，IRB)起到監(jiān)督作用[15]。然而，本文條目10的完整報(bào)告率僅為0.6%，說明絕大多數(shù)試驗(yàn)無法提供IRB受監(jiān)督的情況，使其倫理風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加。同樣，本文中條目1的完整報(bào)告率僅為26.4%，表明我國知情同意的實(shí)施仍有待進(jìn)一步落實(shí)。

臨床試驗(yàn)是唯一在人體內(nèi)研究藥品有效性和安全性的手段，不可避免地給參加試驗(yàn)的受試者帶來風(fēng)險(xiǎn)[16]，因此對患者受益風(fēng)險(xiǎn)的評價(jià)顯得十分重要。以2013年4月發(fā)表的一項(xiàng)研究為例[17]，該研究對53例肝功能Child-Pugh分級中的A級及B級患者進(jìn)行手術(shù)方法研究發(fā)現(xiàn)，兩類患者中肝切除與肝移植術(shù)后累積生存率和無瘤生存率比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，后者不僅不能比前者更多地改善這兩類患者的預(yù)后，并且其術(shù)后移植物抗宿主病是一種病死率極高的并發(fā)癥[18]。再如，在2013年發(fā)表的一項(xiàng)關(guān)于不同劑量吉非替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者的研究中[19]，研究人員對納入的1 848例患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，多應(yīng)用1倍劑量時(shí)并不能提高患者生存率，反而增加了不良反應(yīng)，說明臨床試驗(yàn)既要促進(jìn)新藥物、新儀器與新治療方法早日應(yīng)用于臨床，又要確保受試者獲得最大的收益[15]。然而，在本文所納入的RCT中，“風(fēng)險(xiǎn)受益率評價(jià)”的完整報(bào)告率僅僅為5.4%，說明納入的大部分RCT并不能向后續(xù)研究提供該干預(yù)措施對患者的受益情況，反而大大增加了倫理風(fēng)險(xiǎn)。

此外，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的相關(guān)利益沖突中，臨床治療與由制藥公司資助的生物醫(yī)學(xué)研究相關(guān)的利益沖突非常值得關(guān)注。醫(yī)院是藥廠、制藥公司與患者之間的緩沖機(jī)構(gòu)，可以起到遏制前者無止境向患者攫取財(cái)富的作用。許多臨床RCT是在醫(yī)院中進(jìn)行的，因此也應(yīng)受到醫(yī)院所起緩沖作用的保護(hù)。目前研究表明，納入試驗(yàn)中報(bào)告利益沖突的RCT僅有0.13%，報(bào)告基金贊助的RCT有13.15%。加拿大研究人員Roseman等[20]對主要醫(yī)學(xué)期刊和綜述數(shù)據(jù)庫收錄的RCT的研究經(jīng)費(fèi)和作者的利益沖突進(jìn)行的調(diào)查表明，納入的509篇RCT中，62.5%報(bào)告了資助來源，遠(yuǎn)高于我國的13.15%。

4 結(jié)語

本文存在以下局限性。首先，本文基于Berdeu量表和Jadad量表評價(jià)發(fā)表的RCT報(bào)告情況，可能存在納入RCT中研究質(zhì)量高但報(bào)告存在缺陷的問題。其次，本文未對作者模糊或錯(cuò)誤報(bào)告條目的研究進(jìn)行深入調(diào)查，以幫助評價(jià)試驗(yàn)質(zhì)量。第三，本文發(fā)現(xiàn)部分文獻(xiàn)報(bào)告了相關(guān)的方法學(xué)條目，卻使用了錯(cuò)誤的方法。例如，研究中提及按就診順序，將受試者隨機(jī)分入治療組和對照組，顯然研究者使用了錯(cuò)誤的隨機(jī)分配方法。因此，為了進(jìn)一步了解我國中文發(fā)表的RCT方法學(xué)和倫理報(bào)告質(zhì)量，今后的研究者應(yīng)采用電話咨詢、信訪、問卷調(diào)查等方式深入調(diào)查論文中條目報(bào)告情況是否屬實(shí)，從而增加RCT質(zhì)量評價(jià)的可靠性。