Hippo通路與惡性腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的相關(guān)性研究進(jìn)展△

白帆　劉小龍　易俊　陳龍邦　綜述　宋海珠#　審校

第二軍醫(yī)大學(xué)南京臨床醫(yī)學(xué)院，南京軍區(qū)南京總醫(yī)院1腫瘤內(nèi)科，2心胸外科，南京　210002

Hippo通路與惡性腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的相關(guān)性研究進(jìn)展△

白帆1劉小龍2易俊2陳龍邦1綜述宋海珠1#審校

第二軍醫(yī)大學(xué)南京臨床醫(yī)學(xué)院，南京軍區(qū)南京總醫(yī)院1腫瘤內(nèi)科，2心胸外科，南京210002

侵襲轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的重要特征，是腫瘤進(jìn)展過程中的重要事件。Hippo通路是一類抑癌通路，其表達(dá)水平與腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力呈負(fù)相關(guān)，而Hippo通路的異常在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。因此，研究Hippo通路與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的相關(guān)性可為惡性腫瘤的治療、預(yù)后評估等提供參考，有助于在腫瘤防治中發(fā)現(xiàn)新的途徑與思考。

Hippo通路；惡性腫瘤；侵襲轉(zhuǎn)移

隨著我國人口結(jié)構(gòu)老齡化的進(jìn)展，全國惡性腫瘤的發(fā)病率也逐年上升。根據(jù)全國腫瘤中心發(fā)布的《2012年中國腫瘤登記年報》數(shù)據(jù)顯示，全國每年新增的腫瘤病例數(shù)約為312萬，即平均每分鐘就有6例被診斷為惡性腫瘤。侵襲轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的重要生物學(xué)特征，也是腫瘤患者死亡的主要原因?，F(xiàn)代研究普遍認(rèn)為，侵襲轉(zhuǎn)移是一個多步驟的過程，包括細(xì)胞從原發(fā)病灶脫離前所發(fā)生的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT），使其遷移能力增強(qiáng)，進(jìn)而脫離原發(fā)灶而向周圍正常組織浸潤，通過各種方式對周圍正常組織的結(jié)構(gòu)進(jìn)行破壞而進(jìn)入正常細(xì)胞之間并繼續(xù)增殖，此即完成了腫瘤細(xì)胞的侵襲過程，該過程是腫瘤轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)，而當(dāng)腫瘤細(xì)胞在突破原發(fā)部位后，經(jīng)過多種途徑（如血管、淋巴管或其他方式）在體內(nèi)進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)，到達(dá)遠(yuǎn)處組織中繼續(xù)增殖并形成新生病灶，即為腫瘤的轉(zhuǎn)移過程［1］。Hippo通路是一類抑癌通路，有研究證實(shí)，當(dāng)Hippo通路失效時，腫瘤細(xì)胞可通過EMT促進(jìn)其侵襲轉(zhuǎn)移［2-3］。該通路可能成為研究腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的重要著手點(diǎn)。

1　Hippo通路簡介

1.1Hippo通路的發(fā)現(xiàn)

正常的人體細(xì)胞自身具有分裂增殖的功能，同時也受到一系列機(jī)制的調(diào)控，以達(dá)到增殖與凋亡之間的平衡。Justice等［4］于1995年發(fā)表了在果蠅中Warts基因的研究發(fā)現(xiàn)，該基因在對器官生長大小與形狀的調(diào)控中起重要的作用（Warts所在通路在哺乳動物中為Hippo通路），自此人們開始了對Hippo通路的研究。

1.2Hippo通路的功能與調(diào)控機(jī)制

Hippo通路在進(jìn)化中高度保守，經(jīng)典Hippo通路在哺乳動物中的主要構(gòu)成元件包括Mst1/2、Lats1/2、YAP/TAZ等，該通路可通過一系列酶激鏈反應(yīng)發(fā)揮調(diào)控細(xì)胞生長和抑制腫瘤發(fā)生的作用，在促進(jìn)細(xì)胞損傷修復(fù)機(jī)制中發(fā)揮重要作用，若該通路受阻則會導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生［5］。

當(dāng)細(xì)胞生長達(dá)到一定密度時，在細(xì)胞接觸性抑制、細(xì)胞與基膜應(yīng)力作用下，Hippo信號通路被激活，啟動下游一系列因子而引起激酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，最終作用于其效應(yīng)因子YAP/TAZ，抑制后者的轉(zhuǎn)錄共激活作用。

Hippo通路被激活后，Mst作為此激酶鏈的關(guān)鍵因素首先被激活，引起下游基因Lats1/2的磷酸化。Lats1/2作為TAZ/YAP的上游基因，通過識別HXRXXS模序磷酸化TAZ/YAP而改變其在細(xì)胞中的分布狀態(tài)，抑制TAZ/YAP的轉(zhuǎn)錄激活功能。Lats1、Lats2在細(xì)胞周期調(diào)控中發(fā)揮重要作用，可分別通過阻滯細(xì)胞有絲分裂期的G2/M期和G1/S期，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂。

Lats1/2磷酸化后，繼續(xù)作用于其效應(yīng)蛋白YAP及其同源物TAZ（亦稱WWTR1）。YAP與TAZ在序列上高度同源，表面等離子共振（surface plasmon resonance，SPR）技術(shù)發(fā)現(xiàn)二者對TEAD蛋白具有相似的結(jié)合位點(diǎn)，然而，由于其在α螺旋和Ω環(huán)存在差異，提示YAP與TAZ盡管都與TEAD作用促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄，但在功能上可能無法完全互相替代［6］。被介導(dǎo)磷酸化后，YAP/TAZ與14-3-3蛋白結(jié)合而滯留在細(xì)胞質(zhì)中，隨即被相應(yīng)的蛋白酶降解［7］，最終，Hippo通路的激活起到了抑制細(xì)胞增殖的作用，使機(jī)體正常細(xì)胞動態(tài)控制在一定范圍內(nèi)。

反之，當(dāng)Hippo通路未被激活或受阻時，其效應(yīng)分子YAP/TAZ在低磷酸狀態(tài)下，進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，通過與TEA域家族轉(zhuǎn)錄因子（TEA domain family members，TEAD）結(jié)合，增強(qiáng)基因轉(zhuǎn)錄，引起細(xì)胞增殖，并促進(jìn)其EMT，使細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力增加［3，8］。

2　Hippo通路與惡性腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的相關(guān)性

2.1TAZ/YAP與惡性腫瘤進(jìn)展的相關(guān)性

近年來，TAZ/YAP的致癌作用在多種腫瘤疾病中被發(fā)現(xiàn)，Hippo通路在多種腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移過程中的作用也已經(jīng)得到證實(shí)。當(dāng)Hippo通路信號傳遞受阻時，TAZ/YAP作為其效應(yīng)因子失去該通路的抑制而呈現(xiàn)高表達(dá)現(xiàn)象，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用，并與腫瘤患者的不良預(yù)后密切相關(guān)［9-14］。

當(dāng)TAZ/YAP發(fā)揮其轉(zhuǎn)錄激活功能時，其促進(jìn)EMT的作用［2-3］在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的過程中發(fā)揮重要作用。EMT使腫瘤細(xì)胞失去上皮特性而轉(zhuǎn)化為間質(zhì)特性，遷移能力得到增強(qiáng)。Xiao等［15］在對肝細(xì)胞癌患者切除的腫瘤組織的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，TAZ在腫瘤組織中的表達(dá)較正常肝組織高，并且TAZ的高表達(dá)預(yù)示患者更短的生存期。在肝癌細(xì)胞中敲除TAZ基因后，腫瘤細(xì)胞增殖能力、遷移能力和侵襲能力受到抑制，其EMT進(jìn)程被阻斷，蛋白檢測發(fā)現(xiàn)，敲除TAZ基因的腫瘤，其轉(zhuǎn)錄因子OCT4、SOX2 和Nanog的表達(dá)下降，金屬基質(zhì)蛋白酶MMP-9的表達(dá)下降，而E-cadherin表達(dá)上調(diào)，N-cadherin、Snail的表達(dá)下調(diào)。E-cadherin在維持組織完整性、抑制細(xì)胞遷移能力方面發(fā)揮重要的作用，而MMP-9降解ECM的作用可為腫瘤向遠(yuǎn)處遷移清除障礙，N-cadherin、Snail蛋白在細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移進(jìn)程中具有促進(jìn)作用。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示TAZ可促進(jìn)肝癌細(xì)胞增殖，并通過EMT途徑促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。

此外，在非小細(xì)胞肺癌的研究中發(fā)現(xiàn)，TAZ可誘導(dǎo)Cyclin A和結(jié)締組織生長因子（CTFG）的表達(dá)［16］，而后兩者亦在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用。

為進(jìn)一步證實(shí)TAZ/YAP在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中的作用，Azzolin等［17］研究發(fā)現(xiàn)YAP/TAZ也可能通過參與Wnt信號通路的活動，促進(jìn)腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移。免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，YAP/TAZ與β-catenin降解復(fù)合物中Axin 1存在相互作用，提示前者可通過Axin 1與β-catenin降解復(fù)合物結(jié)合，此時YAP/TAZ滯留在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，其活性為抑制狀態(tài)。而當(dāng)Wnt信號通路活化時，YAP/TAZ從降解復(fù)合物上分離轉(zhuǎn)位于細(xì)胞核內(nèi)積累，啟動Wnt/YAP/TAZ依賴的相應(yīng)分子效應(yīng)［17］。

Zhao等［18］還發(fā)現(xiàn)Hippo通路與失巢性凋亡存在密切關(guān)系，當(dāng)非致瘤上皮細(xì)胞株MCF10A細(xì)胞脫離基質(zhì)后，在10 min內(nèi)即出現(xiàn)YAP的磷酸化，其分布轉(zhuǎn)位于胞質(zhì)，而當(dāng)MCF10A細(xì)胞重新黏附后，YAP出現(xiàn)去磷酸化，并且向胞核積聚。而通過拉春庫林B（可松弛細(xì)胞內(nèi)肌動蛋白）作用于細(xì)胞骨架蛋白后，YAP在黏附狀態(tài)下出現(xiàn)磷酸化。在Hela細(xì)胞中抑制Lats1/2的表達(dá)后，無論細(xì)胞在脫離基質(zhì)或經(jīng)拉春庫林B處理后，均出現(xiàn)YAP磷酸化的下降，而敲除YAP和TAZ后，細(xì)胞可恢復(fù)失巢凋亡。提示Hippo通路可能參與細(xì)胞的失巢凋亡，細(xì)胞黏附與骨架蛋白通過Lats1/2調(diào)節(jié)YAP/TAZ的活性而發(fā)揮作用，當(dāng)YAP/TAZ功能失調(diào)時，腫瘤細(xì)胞可通過失巢凋亡抵抗增加其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的機(jī)會。

2.2Lats1/2對腫瘤的抑制作用

Lats1與Lats2屬Lats抑癌家族成員，主要通過停滯周期在細(xì)胞周期調(diào)控中發(fā)揮作用。

Lats1被磷酸化后，可在有絲分裂早期通過與CDC2結(jié)合而阻斷后者與組蛋白H1、cyclin A及cyclin B結(jié)合的作用，使細(xì)胞周期停滯在G2/M期，從而阻斷細(xì)胞周期的進(jìn)行［19-21］。此外，Lats1還可對人單絲氨酸蛋白激酶1（LIMK1）發(fā)揮抑制作用［22］，而后者在腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用［23］。

Lats2以細(xì)胞有絲分裂中增加的中心體為靶點(diǎn)，通過使四倍體細(xì)胞分裂周期停滯或誘導(dǎo)其凋亡，從而使細(xì)胞停滯在G1期［24］。四倍體細(xì)胞具有遺傳不穩(wěn)定性，極易導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生，而當(dāng)Lats2活性受阻時，細(xì)胞四倍體的形成則不受抑制。

在Hela細(xì)胞中［25］，采用siRNA技術(shù)抑制Lats1 與Lats2在細(xì)胞中的表達(dá)以及用紫杉醇進(jìn)行處理后，通過細(xì)胞計(jì)數(shù)及劃痕愈合實(shí)驗(yàn)觀察發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞在Lats1/2受抑制時，其增殖能力與遷移能力較對照組增強(qiáng)，并表現(xiàn)出對紫杉醇誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡呈抵抗?fàn)顟B(tài)，該研究提示Lats1/2在抑制腫瘤細(xì)胞的增殖與遷移能力，并在介導(dǎo)細(xì)胞凋亡中發(fā)揮重要作用。

2.3Hippo通路與其他信號通路的關(guān)系

2.3.1Lats1/2對其他信號通路的影響Lats1/2作為Hippo通路的重要組成蛋白，除了對Hippo通路下游基因作用外，還可通過多種機(jī)制抑制腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移。有文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，Lats1/2可調(diào)節(jié)多個腫瘤通路相關(guān)基因的表達(dá)［25］，在抑制Lats1/2活性后，經(jīng)微陣列檢測基因表達(dá)差異提示，除Hippo通路外，多條關(guān)鍵通路（p53、Ras-ERK、Wnt）相關(guān)基因的表達(dá)出現(xiàn)較明顯的變化，提示Lats1/2可能通過多種途徑發(fā)揮其抑癌作用。

2.3.2Lats2-p53正反饋環(huán)路p53在細(xì)胞周期調(diào)控中發(fā)揮重要作用，而mdm2可通過E3泛素連接酶與p53相互結(jié)合形成復(fù)合物，抑制后者的活性。Aylon等［26］通過免疫共沉淀反應(yīng)及免疫熒光技術(shù)分析發(fā)現(xiàn)，Lats2可通過與E3泛素連接酶結(jié)合而抑制mdm2對p53的減效作用，并能增強(qiáng)p53的穩(wěn)定性，對mRNA的檢測分析提示，p53可促進(jìn)Lats2的表達(dá)。該實(shí)驗(yàn)表明Lats2與p53可能存在正反饋環(huán)路，抑制腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移。

2.3.3Hippo通路與Wnt通路的密切關(guān)系Wnt/βcatenin信號通路是一類致癌通路，該通路的激活可通過促進(jìn)β-catenin的積累，從而發(fā)揮后者的致癌作用。近年來，研究者發(fā)現(xiàn)了Wnt通路與Hippo通路共有的信號傳遞和調(diào)控機(jī)制［27］。YAP/TAZ在β-catenin降解復(fù)合物中作為一種關(guān)鍵因素，參與Wnt信號通路的信息傳遞，Hippo的效應(yīng)因子YAP1同β-catenin、TBX5可形成β-catenin-YAP1-TBX5復(fù)合體，該復(fù)合體經(jīng)YES1激活后，可促進(jìn)抗凋亡基因BCL2L1與BIRC5的表達(dá)［28］。TAZ可調(diào)節(jié)Wnt通路的生物學(xué)應(yīng)答，并且在Wnt依賴的間葉干細(xì)胞的分化中發(fā)揮關(guān)鍵作用。此外當(dāng)Wnt信號通路激活時，β-catenin從降解復(fù)合物中釋放，可減弱TAZ的降解［29］。

綜上所述，Hippo通路在惡性腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要的作用，該通路通過一系列酶鏈反應(yīng)，最終使致癌基因YAP/TAZ喪失其轉(zhuǎn)錄共激活功能，同時，Hippo通路的組成因子還可通過影響其他通路，以多種途徑抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移。

3　研究Hippo通路與惡性腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的意義

無限制生長是腫瘤的特征之一，侵襲轉(zhuǎn)移也在一定程度上決定其惡性程度。Hippo通路的發(fā)現(xiàn)，使人類對腫瘤發(fā)生發(fā)展過程的認(rèn)識又打開了新的視野。通過對該通路的研究，有助于深入了解腫瘤的進(jìn)展機(jī)制，并有可能對當(dāng)前治療方案的改進(jìn)產(chǎn)生影響。

由于Hippo通路變異對腫瘤細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移均存在密切關(guān)系，對該通路的研究有助于在臨床工作中評估腫瘤組織發(fā)生發(fā)展速度、腫瘤細(xì)胞的生長特性及侵襲轉(zhuǎn)移能力，為輔助檢查及隨訪頻率、治療方案的調(diào)整提供參考，使治療更加個體化。

Hippo通路異常主要有三個方面：①Hippo通路的效應(yīng)因子TAZ/YAP變異，使得該通路對其調(diào)控作用減弱；②Hippo通路中Lats1/2等表達(dá)受阻使該通路級聯(lián)反應(yīng)中斷；③Hippo通路上游信號異常而使該通路表達(dá)下降。因此，對該通路的研究在腫瘤治療的應(yīng)用也具有以下角度：

3.1特異性抑制TAZ/YAP的功能

TAZ與YAP可能成為未來分子靶向治療的靶點(diǎn)，治療上可通過特異性抑制TAZ與YAP的功能，或促進(jìn)TAZ與YAP的磷酸化，以控制TAZ與YAP的致瘤性及二者在腫瘤侵襲中的作用。

3.2基因治療中Lats1/2的作用

由于Lats1/2可抑制TAZ/YAP的功能，并可調(diào)控其他致癌通路基因，在腫瘤的進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。隨著基因治療技術(shù)的發(fā)展與成熟，在腫瘤治療中可將外源性Lats1/2導(dǎo)入靶細(xì)胞，以彌補(bǔ)Lats1/2的抑癌作用，從而達(dá)到抑制腫瘤的作用。

3.3修復(fù)Hippo通路的功能及作用

去除抑制該通路啟動的因素，以及特異性激活該通路，可抑制腫瘤增殖、浸潤及遷移作用。令人興奮的是，近年來，有學(xué)者［30-31］發(fā)現(xiàn)了一種G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的Hippo-YAP機(jī)制，此次發(fā)現(xiàn)為Hippo通路的藥物調(diào)節(jié)呈現(xiàn)了新的視角。

Hippo通路功能的變異在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中扮演重要的角色，對該通路的深入研究對惡性腫瘤治療存在重要意義。

［1］高進(jìn)，章靜波，王建璋，等.《癌的侵襲與轉(zhuǎn)移——基礎(chǔ)研究與臨床》簡介［J］.醫(yī)學(xué)研究通訊，2001，30（5）：29.

［2］Shao DD，Xue W，Krall EB，et al.KRAS and YAP1 converge to regulate EMT and tumor survival［J］.Cell，2014，158（1）：171-184.

［3］Lei QY，Zhang H，Zhao B，et al.TAZ promotes cell proliferation and epithelial-mesenchymal transition and is inhibited by the hippo pathway［J］.Mol Cell Biol，2008，28（7）：2426-2436.

［4］Justice RW，Zilian O，Woods DF，et al.The Drosophila tumor suppressor gene warts encodes a homolog of human myotonic dystrophy kinase and is required for the control of cell shape and proliferation［J］.Genes Dev，1995，9（5）：534-546.

［5］Johnson R，Halder G.The two faces of Hippo：targeting the Hippo pathway for regenerative medicine and cancer treatment［J］.Nat Rev Drug Discov，2014，13（1）：63-79.

［6］Hau JC，Erdmann D，Mesrouze Y，et al.The TEAD4-YAP/ TAZ protein-protein interaction：expected similarities and unexpected differences［J］.Chembiochem，2013，14（10）：1218-1225.

［7］Zhao B，Tumaneng K，Guan KL.The Hippo pathway in organ size control，tissue regeneration and stem cell self-renewal［J］.Nat Cell Biol，2011，13（8）：877-883.

［8］Cordenonsi M，Zanconato F，Azzolin L，et al.The Hippo transducer TAZ confers cancer stem cell-related traits on breast cancer cells［J］.Cell，2011，147（4）：759-772.

［9］Muramatsu T，Imoto I，Matsui T，et al.YAP is a candidate oncogene for esophageal squamous cell carcinoma［J］.Carcinogenesis，2011，32（3）：389-398.

［10］Noguchi S，Saito A，Horie M，et al.An integrative analysis of the tumorigenic role of TAZ in human non-small cell lung cancer［J］.Clin Cancer Res，2014，20（17）：4660-4672.

［11］Zhang J，Ji JY，Yu M，et al.YAP-dependent induction of amphiregulin identifies a non-cell-autonomous component of the Hippo pathway［J］.Nat Cell Biol，2009，11（12）：1444-1450.

［12］Jeong GO，Shin SH，Seo EJ，et al.TAZ mediates lysophosphatidic acid-induced migration and proliferation of epithelial ovarian cancer cells［J］.Cell Physiol Biochem，2013，32（2）：253-263.

［13］Yuen HF，McCrudden CM，Huang YH，et al.TAZ expression as a prognostic indicator in colorectal cancer［J］.PloSOne，2013，8（1）：e54211.

［14］Wang L，Shi S，Guo Z，et al.Overexpression of YAP and TAZ is an independent predictor of prognosis in colorectal cancer and related to the proliferation and metastasis of colon cancer cells［J］.PloS One，2013，8（6）：e65539.

［15］Xiao H，Jiang N，Zhou B，et al.TAZ regulates cell proliferation and epithelial-mesenchymal transition of human hepatocellular carcinoma［J］.Cancer Sci，2015，106（2）：151-159.

［16］Wang L，Chen Z，Wang Y，et al.TR1 promotes cell proliferation and inhibits apoptosis through cyclin A and CTGF regulation in non-small cell lung cancer［J］.Tumour Biol，2014，35（1）：463-468.

［17］Azzolin L，Panciera T，Soligo S，et al.YAP/TAZ incorporation in the β-catenin destruction complex orchestrates the Wnt response［J］.Cell，2014，158（1）：157-170.

［18］Zhao B，LI L，Wang L，et al.Cell detachment activates the Hippo pathway via cytoskeleton reorganization to induce anoikis［J］.Genes Dev，2012，26（1）：54-68.

［19］Yang X，Li DM，Chen W，et al.Human homologue of Drosophila lats，LATS1，negatively regulate growth by inducing G（2）/M arrest or apoptosis［J］.Oncogene，2001，20 （45）：6516-6523.

［20］Tao W，Zhang S，Turenchalk GS，et al.Human homologue of the Drosophila melanogaster lats tumour suppressor modulates CDC2 activity［J］.Nat Genet，1999，21（2）：177-181.

［21］Kamikubo Y，Takaori-Kondo A，Uchiyama T，et al.Inhibition of cell growth by conditional expression of kpm，a human homologue of Drosophila warts/lats tumor suppressor ［J］.J Biol Chem，2003，278（20）：17609-17614.

［22］Yang X，Yu K，Hao Y，et al.LATS1 tumour suppressor affects cytokinesis by inhibiting LIMK1［J］.Nat Cell Biol，2004，6（7）：609-617.

［23］Wang W，Goswami S，Lapidus K，et al.Identification and testing of a gene expression signature of invasive carcinoma cells within primary mammary tumors［J］.Cancer Res，2004，64（23）：8585-8594.

［24］Zhao B，Guan KL.Hippo pathway key to ploidy checkpoint［J］.Cell，2014，158（4）：695-696.

［25］Visser S，Yang X.Identification of LATS transcriptional targets in HeLa cells using whole human genome oligonucleotide microarray［J］.Gene，2010，449（1-2）：22-29.

［26］Aylon Y，Michael D，Shmueli A，et al.A positive feedback loop between the p53 and Lats2 tumor suppressors prevents tetraploidization［J］.Genes Dev，2006，20（19）：2687-2700.

［27］Tsai BP，Hoverter NP，Waterman ML.Blending hippo and WNT：sharing messengers and regulation［J］.Cell，2012，151（7）：1401-1403.

［28］Rosenbluh J，Nijhawan D，Cox AG，et al.β-Catenin-driven cancers require a YAP1 transcriptional complex for survival and tumorigenesis［J］.Cell，2012，151（7）：1457-1473.［29］Azzolin L，Zanconato F，Bresolin S，et al.Role of TAZ as mediator of Wnt signaling［J］.Cell，2012，151（7）：1443-1456.

［30］Yu FX，Zhao B，Panupinthu N，et al.Regulation of the Hippo-YAP pathway by G-protein-coupled receptor signaling［J］.Cell，2012，150（4）：780-791.

［31］Yu FX，Guan KL.The Hippo pathway：regulators and regulations［J］.Genes Dev，2013，27（4）：355-371.

R730

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.03.06

2015-09-25）

國家自然科學(xué)基金（81301914）

（corresponding author），郵箱：songhaizhu@163.com