新輔助化療方案聯(lián)合手術(shù)治療晚期宮頸癌的效果及安全性探討

杜魯豫　陳懷博

1聊城市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科，山東　聊城　252000

2陽谷縣疾病預(yù)防控制中心檢驗科，山東　聊城　252300

新輔助化療方案聯(lián)合手術(shù)治療晚期宮頸癌的效果及安全性探討

杜魯豫1#陳懷博2

1聊城市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科，山東聊城252000

2陽谷縣疾病預(yù)防控制中心檢驗科，山東聊城252300

目的探討新輔助化療（NACT）紫杉醇聯(lián)合順鉑（TP）治療晚期宮頸癌的臨床效果及安全性。方法收集晚期宮頸癌患者67例作為研究對象，根據(jù)手術(shù)前新輔助化療方案分為化療組37例和對照組30例，化療組給予1～2個療程的TP化療方案治療后實施廣泛子宮切除+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，對照組給予順鉑60 mg+氟脲苷500 mg+亞葉酸鈣300 mg+多柔比星30 mg化療及上述手術(shù)治療。比較兩組療效及生存時間。結(jié)果兩組患者在經(jīng)過1～2個周期的化療方案治療后（手術(shù)前），化療組的有效率為54.05％，對照組的有效率為43.33％，兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；化療組的盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率13.51％、宮旁累及率2.70％、脈管浸潤率5.41％、切緣陽性率2.70％均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者的化療不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；化療組的3年生存率64.86％（24/37）與對照組的43.33％（13/40）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；化療組的3年中位生存期為33.8個月，高于對照組的28.6個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論晚期宮頸癌患者手術(shù)前采用TP化療方案治療能夠降低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，縮小病灶范圍，延長患者的遠期生存時間。

新輔助化療；紫杉醇；順鉑；晚期宮頸癌；臨床效果；安全性

Oncol Prog，2016，14（3）

宮頸癌為女性人群中發(fā)病率僅次于乳腺癌的第二大生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病高危因素包括過早進行性生活、早孕、多產(chǎn)以及性生活紊亂，臨床上主要表現(xiàn)為宮頸接觸性出血。雖然近年來宮頸篩查已成為已婚女性常規(guī)檢查項目，但宮頸癌的檢出率以及發(fā)病例數(shù)仍均維持在較高水平［1］。晚期宮頸癌的治療方式以廣泛全子宮切除聯(lián)合盆腔淋巴結(jié)清掃為主，部分學(xué)者認(rèn)為，術(shù)前聯(lián)合新型輔助化療方案紫杉醇+順鉑能顯著改善患者術(shù)后宮頸癌臨床緩解率，并有助于改善術(shù)后五年生存時間［2-3］。本研究分析術(shù)前聯(lián)合使用新型輔助化療方案的臨床應(yīng)用價值，具體研究報道如下。

1　對象與方法

1.1研究對象

收集晚期宮頸癌患者67例作為研究對象，根據(jù)是否行手術(shù)前新輔助化療方案分為化療組37例和對照組30例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①宮頸癌的診斷主要依據(jù)術(shù)前病理活檢及手術(shù)后標(biāo)本病理檢查證實；②入選患者的Kamofsky（KPS）評分＞70分；③術(shù)前相關(guān)檢查未發(fā)現(xiàn)遠處臟器轉(zhuǎn)移；④患者知情同意并獲得聊城市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重的肝腎功能障礙；②合并血液性疾病或已經(jīng)發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移；③對化療方案嚴(yán)重不耐受；④同期參與其他臨床研究；⑤入組本研究前采用其他化療并放棄治療。化療組37例患者，年齡36～67歲，平均年齡（48.27±8.05）歲；入組時KPS評分（74.6±2.8）分；根據(jù)國際婦產(chǎn)聯(lián)盟（FIGO）分期：Ⅰb2期9例，Ⅱa期14例，Ⅱb期14例；術(shù)后病理分化程度：高分化8例，中分化11例，低分化18例；入組時局部腫瘤直徑（5.6±2.0）cm，盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移3例。對照組30例患者，年齡33～62歲，平均年齡（46.39±7.78）歲；KPS評分（75.1±2.4）分；FIGO分期：Ⅰb2期11例，Ⅱa期12例，Ⅱb期7例；術(shù)后病理分化程度：高分化6例，中分化11例，低分化13例；入組時局部腫瘤直徑（5.4±1.8）cm，盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移2例。兩組基本情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2化療方法

化療組術(shù)前化療方案：新輔助化療（NACT）為TP方案，采用紫杉醇175 mg/m2聯(lián)合順鉑（TP）75 mg/m2，采用Seldinger置管技術(shù)從一側(cè)股動脈插管至對側(cè)髂內(nèi)動脈，造影顯示盆腔血供后插入對側(cè)子宮動脈，在半小時內(nèi)緩慢注射化療藥物，并使用明膠海綿栓塞，再次將導(dǎo)管退回至髂內(nèi)動脈分支處，注射剩余的化療劑量。對照組采用順鉑60 mg+氟脲苷500 mg+亞葉酸鈣300 mg+多柔比星30 mg方案行全身靜脈化療1～2個療程。兩組患者術(shù)后均予以水化、抗感染、止吐等對癥處理。

1.3臨床療效觀察

①近期療效評價標(biāo)準(zhǔn)參照RECIST實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解（CR）：可見病灶完全消失；部分緩解（PR）：腫瘤病灶的最大直徑×最大垂直直徑減少＞50％；疾病穩(wěn)定（SD）：腫瘤最大直徑×最大垂直直徑減少＜50％或增大＜25％；疾病進展（PD）：患者出現(xiàn)一個或多個病灶的腫瘤最大直徑×最大垂直直徑增大＞25％?？傆行?（CR+PR）例數(shù)/本組樣本量×100％。②比較兩組患者術(shù)后的病理檢查結(jié)果差異。③對兩組在化療中出現(xiàn)的不良反應(yīng)進行評價，采用WHO不良反應(yīng)5級分級標(biāo)準(zhǔn)：0級：無不良反應(yīng)；Ⅰ級：輕度反應(yīng)；Ⅱ級：中度不良反應(yīng)；Ⅲ級：重度不良反應(yīng)；Ⅳ級：有嚴(yán)重的并發(fā)癥。④觀察比較化療組和對照組患者的3年生存率、中位生存時間的差異。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)分析及統(tǒng)計采用SAS 9.0統(tǒng)計軟件，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示；計數(shù)資料以百分率（％）表示，組間比較采用χ2檢驗；生存分析采用Kaplan-Meier法，組間比較采用Log-rank檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組化療后療效比較

兩組患者在經(jīng)過1～2個周期的化療方案治療后（手術(shù)前）?；熃M有效率為54.05％（20/37），對照組有效率為43.33％（13/30），兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.762，P=0.386）。（表1）

表1　兩組化療后療效［n（％）］

2.2兩組患者術(shù)后病理結(jié)果比較

化療組的盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、宮旁累及率、脈管浸潤率、切緣陽性率均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2　兩組患者術(shù)后病理結(jié)果比較［n（％）］

2.3兩組患者化療不良反應(yīng)比較

兩組患者血紅蛋白減少、血紅蛋白減少、血小板減少、惡心、嘔吐、周圍神經(jīng)炎、脫發(fā)、關(guān)節(jié)肌肉疼痛、肌酐升高的化療不良作用發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（表3）

2.4兩組患者3年生存率及中位生存期比較

兩組3年隨訪中，各有一例患者失訪，化療組的3年生存率64.86％（24/37）與對照組的43.33％ （13/40）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=2.650，P= 0.104）?；熃M的3年中位生存期為33.8個月，高于對照組的28.6個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2= 4.221，P=0.041）。生存曲線見圖1。

圖1　兩組的生存曲線圖

3　討論

宮頸癌為近年來臨床上常見的婦科惡性腫瘤，隨著婦科宮頸篩查模式的規(guī)范化，宮頸癌的臨床檢出率顯著增加。相關(guān)臨床研究報道每年宮頸癌新發(fā)病例為50萬左右，約占婦科惡性腫瘤發(fā)病的15％［4］。宮頸癌早期臨床表現(xiàn)較為隱匿，典型表現(xiàn)為宮頸接觸性出血，部分患者僅表現(xiàn)為白帶帶血、陰道分泌物腥臭味等非特異性表現(xiàn)，宮頸癌晚期可表現(xiàn)為大出血、惡病質(zhì)、惡臭以及貧血等晚期腫瘤表現(xiàn)，侵犯周圍組織時可產(chǎn)生較為嚴(yán)重的局部壓迫癥狀，主要表現(xiàn)為坐骨神經(jīng)痛、尿頻尿急、腰痛以及肛門墜脹感，嚴(yán)重威脅女性的生命健康［5］?，F(xiàn)階段如何采取合理有效的治療應(yīng)對晚期宮頸癌已成為婦科腫瘤領(lǐng)域?qū)＜夜餐P(guān)注的課題。Ma等［6］和Saito等［7］臨床研究者在回顧性分析了美國中晚期宮頸癌手術(shù)后聯(lián)合放化療的臨床資料后發(fā)現(xiàn)，對于中晚期宮頸癌，術(shù)后放療的同時聯(lián)合TP方案化療，能改善患者術(shù)后半年內(nèi)的惡性腫瘤臨床緩解水平，但對于患者術(shù)后五年生存時間并無顯著影響。Lissoni等［8］研究了國內(nèi)278例晚期宮頸癌臨床治療方案后發(fā)現(xiàn)，對于宮頸癌分期Ⅱb期及以上晚期臨床病例，放療的同時聯(lián)合使用TP化療方案能顯著改善患者淋巴結(jié)侵襲癥狀、遠處轉(zhuǎn)移癥狀，但對于患者生存時間并無顯著性影響［5，9］。

部分學(xué)者認(rèn)為，對于部分中晚期宮頸癌手術(shù)治療的患者，術(shù)前聯(lián)合新型輔助化療方案能顯著緩解手術(shù)后臨床癥狀，延長術(shù)后五年生存時間［10］，但相關(guān)臨床研究較少。本研究通過收集晚期宮頸癌患者67例，化療組給予1～2個療程的TP化療方案治療后實施廣泛子宮切除+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，對照組給予順鉑+氟脲苷+亞葉酸鈣+多柔比星并聯(lián)合上述手術(shù)治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)化療組在經(jīng)過1～2個周期的TP化療方案治療后，有6例患者達到CR，14例患者達到PR，同時化療組的疾病進展率僅為13.51％，較對照組16.67％的疾病進展率有所下降，另外化療組的有效率為54.05％，對照組的有效率為43.33％，提示術(shù)前聯(lián)合TP化療方案能顯著緩解術(shù)后臨床癥狀。王路芳等［10］和Huang等［11］研究了相關(guān)新型輔助化療方案后認(rèn)為，術(shù)前聯(lián)合TP化療不僅能通過抑制宮頸鱗狀細(xì)胞癌增殖、促進凋亡進而有利于腫瘤病灶的縮小，且化療效果有利于廣泛全子宮切除術(shù)中對于相關(guān)病灶的切除，腫瘤病灶縮小后手術(shù)中視野的探查更為清晰，避免術(shù)中對于周邊正常組織如膀胱以及直腸的損傷。劉弘揚等［12］也認(rèn)為，術(shù)前聯(lián)合新型TP化療能顯著改善廣泛全子宮切除術(shù)后生存時間，這與本次研究結(jié)論較為一致，此外劉弘揚等還認(rèn)為，術(shù)前TP方案化療能顯著降低盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、宮旁累及率以及脈管浸潤率，進而有利于緩解術(shù)后晚期宮頸癌患者惡性腫瘤負(fù)荷效應(yīng)，有助于延長術(shù)后生存時間。本研究發(fā)現(xiàn)化療組的3年中位生存期為33.8個月，高于對照組的28.6個月。一項匯集了3項研究共計280例宮頸癌不同化療方案的分析研究顯示，紫杉醇聯(lián)合鉑類化療相比于多柔比星或者氟脲苷可以延長術(shù)后（3±0.2）個月生存時間，并提高5％～10％的術(shù)后五年無瘤生存率，進一步提示了術(shù)前聯(lián)合新型TP化療的重要臨床意義，但是新型化療存在一定的并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為造血系統(tǒng)抑制以及免疫抑制等不良反應(yīng)，臨床上對于部分化療反應(yīng)較為嚴(yán)重的病例應(yīng)及時處理，減少患者因化療并發(fā)癥導(dǎo)致腫瘤病灶出現(xiàn)進展期表現(xiàn)。

綜上所述，對于晚期宮頸癌廣泛全子宮切除+盆腔淋巴結(jié)清掃的病例，術(shù)前聯(lián)合新型輔助TP化療，能顯著增加臨床緩解率，有利于改善宮頸癌局部浸潤以及遠處轉(zhuǎn)移，從而延長術(shù)后生存時間，但對于部分患者出現(xiàn)的較為嚴(yán)重的化療不良反應(yīng)應(yīng)尤為重視，積極采取相關(guān)措施對癥處理，從而有利于改善患者臨床預(yù)后。

［1］朱怡，吳旭，楊蓉，等.上海市育齡婦女HPV感染情況調(diào)查及感染因素分析［J］.現(xiàn)代儀器與醫(yī)療，2015，21（3）：119-120.

［2］陳林龍.TP方案聯(lián)合放療治療中晚期宮頸癌48例療效觀察［J］.廣東醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2011，32（6）：661-662.

［3］劉少曉，程曉燕，鄭紅楓，等.紫杉醇聯(lián)合順鉑新輔助治療局部晚期宮頸癌的臨床療效及安全性評價［J］.中國臨床藥理學(xué)雜志，2015，31（6）：432-434.

［4］覃小敏，李琳，黃艷麗，等.中老年宮頸癌患者預(yù)后相關(guān)影響因素的分析［J］.癌癥進展，2015，13（3）：346-349.

［5］劉彥章，李娟，羅福申.三維適形放療同步TP方案治療中晚期宮頸癌的臨床觀察［J］.現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2012，39（7）：1639-1641.

［6］Ma K，Yang YH，Yang X，et al.Efficacy of postoperative simple chemotherapy and concurrent chemoradiotherapy in FIGO stage IB2-IIB cervical cancer［J］.Beijing Da Xue Xue Bao，2013，45（6）：910-915.

［7］Saito I，Kitagawa R，F(xiàn)ukuda H，et al.A phase III trial of paclitaxel plus carboplatin versus paclitaxel plus cisplatin in stage IVB，persistent or recurrent cervical cancer：Gynecologic Cancer Study Group/Japan Clinical Oncology Group Study（JCOG0505）［J］.Jpn J Clin Oncol，2010，40（1）：90-93.

［8］Lissoni AA，Colombo N，Pellegrino A，et al.Aphase II，randomized trial of neo-adjuvant chemotherapy comparing a three-drug combination of paclitaxel，ifosfamide，and cisplatin（TIP）versus paclitaxel and cisplatin（TP）followed by radical surgery in patients with locally advanced squamous cell cervical carcinoma：the Snap-02 Italian Collaborative Study［J］.Ann Oncol，2009，20（4）：660-665.

［9］王美清，程小珍，毛山山，等.洛鉑聯(lián)合多西他賽對宮頸癌的臨床療效觀察［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2014，24（23）：84-87.

［10］王路芳，韓娜娜，茹明芳，等.TP與PVB兩種同步放化療方案在維吾爾族中晚期宮頸癌的近期療效比較［J］.實用醫(yī)學(xué)雜志，2014，30（18）：2928-2930.

［11］Huang L，Liao LM，Liu AW，et al.Analysis of the impact of platinum-based combination chemotherapy in small cell cervical carcinoma：a multicenter retrospective study in Chinese patients［J］.BMC Cancer，2014，14：140.

［12］劉弘揚，奈嫚嫚，封全靈.局部晚期宮頸癌術(shù)前新輔助化療效果分析［J］.廣東醫(yī)學(xué)，2014，35（4）：556-558.

The efficacy and safety of combined therapy of NACT and surgery in the treatment of advanced cervical cancer

DU Lu-yu1#CHEN Huai-bo2
1Department of Obstetrics andGynecology，Liaocheng City Central Hospital，Liaocheng 252000，Shandong，China
2Department of Clinical Laboratory，Yanggu Shandong County Center for Disease Control and Prevention，Liaocheng 252300，Shandong，China

ObjectiveTo study the efficacy and safety of the combined therapy of NACT in the treatment of advanced cervical cancer.Method67 cases of advanced cervical cancer were included in this study，and were grouped according to the preoperative neoadjuvant chemotherapy regimen as Chemo group（n=37）and control group（n=30），1-2 cycles of NACT chemotherapy and radical hysterectomy+pelvic lymph node dissection were administered for the Chemo group，while the control group was given a chemotherapy of cisplatin 60 mg+FUDR 500 mg+leucovorin calcium 300 mg+doxorubicin 30 mg and a same surgical procedure.The survival of both groups were compared.ResultAfter 1 or 2 cycles of preoperative chemotherapy，the response rate（RR）for Chemo and control group was 54.05％vs 43.33％，with no significant difference observed（P＞0.05）.The pelvic lymph node metastasis was 13.51％，the parametrial involvement rate of 2.70％，with a vascular infiltration rate of 5.41％，and a positive margin rate 2.70％in the Chemo group，all were significantly lower than that of the control group（P＜0.05）.The toxicities of chemotherapy of the two groups were similar.The 3-year survival rate was 64.86％（24/37）vs 43.33％（13/40）in the Chemo and the control group，with no statistically significant difference observed（P＞0.05）.The 3-year median survival in the Chemo group was 33.8 months，significantly longer than that in the control group at 28.6 months（P＜0.05）.ConclusionThe use of preoperative NACT chemotherapy in patients with advanced cervical cancer is effective in reducing lymphatic metastases，narrowing the lesion，and may prolong the long-term survival.

Neoadjuvant chemotherapy；paclitaxel；cisplatin；advanced cervical cancer；clinical effect；safety

R737.33

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.03.14

2015-06-29）

（corresponding author），郵箱：yuanshangdu1008@126.com