胃癌HER-2表達(dá)與術(shù)后輔助化療療效的相關(guān)性分析

周易　呂世杰　王蘭君　范麗昕#

1大連市第三人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，大連　116031

2大連市婦產(chǎn)醫(yī)院婦產(chǎn)科，大連　116033

3大連市友誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，大連　116100

胃癌HER-2表達(dá)與術(shù)后輔助化療療效的相關(guān)性分析

周易1呂世杰2王蘭君3范麗昕1#

1大連市第三人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，大連116031

2大連市婦產(chǎn)醫(yī)院婦產(chǎn)科，大連116033

3大連市友誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，大連116100

目的通過(guò)總結(jié)胃癌術(shù)后輔助化療病例及HER-2表達(dá)情況，探討HER-2表達(dá)與胃癌術(shù)后輔助化療療效之間的相關(guān)性。方法回顧性分析185例胃癌術(shù)后輔助化療患者資料，總結(jié)其病理特點(diǎn)、HER-2表達(dá)狀況及無(wú)疾病進(jìn)展生存（DFS）、總生存（OS），分析HER-2與臨床病理特點(diǎn)及DFS、OS的關(guān)系。結(jié)果185例胃癌患者中，HER-2陰性141例，陽(yáng)性44例，陽(yáng)性率24％。HER-2基因的擴(kuò)增與腫瘤部位、腫瘤的分化程度及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位相關(guān)，與年齡、性別、分期無(wú)關(guān)；HER-2陽(yáng)性組中位DFS為9.1個(gè)月，中位OS為15.1個(gè)月，HER-2陰性組中位DFS為15.2個(gè)月，中位OS為25.5個(gè)月，HER-2陰性的患者較HER-2陽(yáng)性的患者更能從術(shù)后輔助化療中獲益（P=0.046），并且生存期更長(zhǎng)（P=0.01）。結(jié)論HER-2無(wú)擴(kuò)增的患者可從術(shù)后輔助治療中獲益，DFS與OS均有延長(zhǎng)。

胃癌；術(shù)后輔助化療；HER-2；無(wú)疾病進(jìn)展生存

Oncol Prog，2016，14（3）

胃癌是威脅人類健康的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率及病死率居惡性腫瘤第2位［1-4］，其治療方法主要為手術(shù)治療。然而，單純手術(shù)一般僅對(duì)于早期患者是根治性的，對(duì)于進(jìn)展期可切除的患者，生存率仍較低。圍手術(shù)期和輔助治療方法為患者帶來(lái)了不同程度的臨床獲益，但沒有標(biāo)準(zhǔn)治療方法［5-7］。胃癌分子病因?qū)W的研究進(jìn)展促進(jìn)了靶向治療的研究。其中一個(gè)靶點(diǎn)是人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER-2）膜受體，它在乳腺癌［8］、卵巢癌［9-10］、子宮內(nèi)膜癌［11］和唾液腺癌［12］中是一個(gè)預(yù)后不良的標(biāo)志物。在胃癌中，已報(bào)道的通過(guò)熒光原位雜交法（FISH）檢測(cè)的HER-2基因擴(kuò)增率及通過(guò)免疫組化（IHC）檢測(cè)的蛋白過(guò)表達(dá)率范圍很大，為5％～53％［13］。有關(guān)胃癌中HER-2的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值的報(bào)道仍存在爭(zhēng)議［14-18］。一項(xiàng)國(guó)際多中心隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究（ToGA試驗(yàn)）的結(jié)果顯示在胃癌中HER-2是臨床上一個(gè)重要的藥物靶點(diǎn)，但關(guān)于HER-2作為一個(gè)在沒有系統(tǒng)治療的情況下的預(yù)后標(biāo)志物的價(jià)值尚未達(dá)成共識(shí)，同樣關(guān)于HER-2是否可作為系統(tǒng)治療的療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物也尚無(wú)一致結(jié)論。本文通過(guò)回顧性分析大連市第三人民醫(yī)院2003—2013年收治的胃癌術(shù)后輔助化療患者共185例，來(lái)探討HER-2基因表達(dá)與胃癌術(shù)后輔助化療療效及總生存的關(guān)系。

1　對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

選取我院2003—2013年收治的胃癌患者病例211例，所有患者均于我院行胃癌根治術(shù)，手術(shù)病理證實(shí)，經(jīng)免疫組化或FISH檢測(cè)明確HER-2基因狀態(tài)，術(shù)后3個(gè)月內(nèi)行輔助化療，至少4周期。其中隨訪資料不足，HER-2基因不明確，分期為Ⅰ期未行術(shù)后輔助化療及化療周期數(shù)不足4周期病例26例，可用病例185例。其中男性102例，女性83例；年齡22～81歲；術(shù)后分期：Ⅱ期54例，Ⅲ期131例；腫瘤部位：胃食管結(jié)合部70例，胃體37例，胃竇78例；分化程度：低分化88例，中分化27例，高分化4例，印戒及黏液腺癌66例。化療方案包括氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑（FP），奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱（XELOX），奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶、亞葉酸鈣（FOLFOX4、FOLFOX6），表阿霉素聯(lián)合氟尿嘧啶、順鉑（ECF）以及氟尿嘧啶衍生物的單藥治療。

1.2HER-2結(jié)果判定

1.2.1免疫組化法檢測(cè)手術(shù)標(biāo)本HER-2評(píng)分根據(jù)胃癌HER-2檢測(cè)指南［19］：①0：無(wú)反應(yīng)或小于10％的腫瘤細(xì)胞染色；②（+）：≥10％的腫瘤細(xì)胞微弱或隱約可見膜染色，僅有部分細(xì)胞膜染色；③（++）：≥10％的腫瘤細(xì)胞有較弱至中度的基底側(cè)膜、側(cè)膜或完全性膜染色；④（+++）：≥10％的腫瘤細(xì)胞基底側(cè)膜、側(cè)膜或完全性膜強(qiáng)染色。0及（+）的病例判斷為HER-2陰性，（+++）的病例判斷為HER-2陽(yáng)性，（++）的病例判斷為不確定，需進(jìn)一步行FISH檢測(cè)，如FISH檢測(cè)陽(yáng)性，判斷為HER-2陽(yáng)性，如FISH檢測(cè)陰性則判斷為HER-2陰性。

1.2.2FISH檢測(cè)HER-2基因擴(kuò)增判讀方法參照ToGA研究經(jīng)驗(yàn)［20］。觀察時(shí)避免計(jì)數(shù)重疊的細(xì)胞核、分裂期的細(xì)胞核或被截?cái)嗟募?xì)胞核，避免計(jì)數(shù)不顯示任何信號(hào)的細(xì)胞核和僅顯示一種顏色信號(hào)的細(xì)胞核。選擇擴(kuò)增程度最高的區(qū)域，至少20個(gè)連續(xù)腫瘤細(xì)胞核進(jìn)行雙色信號(hào)的計(jì)數(shù)和比值計(jì)算，HER-2信號(hào)總數(shù)與CEP17信號(hào)總數(shù)的比值≥2.2，判斷為原位雜交陽(yáng)性，即有擴(kuò)增；眾多信號(hào)連接成簇或HER-2與CEP17信號(hào)比值＞20時(shí)可不計(jì)算比值，判斷為原位雜交陽(yáng)性；HER-2信號(hào)總數(shù)與CEP17信號(hào)總數(shù)的比值＜1.8，判斷為原位雜交陰性，即無(wú)擴(kuò)增。HER-2與CEP17信號(hào)比值為1.8～2.2時(shí)，再計(jì)數(shù)20個(gè)細(xì)胞的信號(hào)或由另一位醫(yī)師計(jì)數(shù)，若比值≥2.0判斷為原位雜交陽(yáng)性，比值＜2.0判斷為原位雜交陰性。

1.3隨訪

所有患者治療結(jié)束后每3個(gè)月隨訪一次，直至病情進(jìn)展或死亡。隨訪內(nèi)容包括癥狀、體征、肝腎功能及采用超聲、CT以及MRI、ECT、PET-CT等評(píng)價(jià)患者是否出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，將所有數(shù)據(jù)錄入數(shù)據(jù)庫(kù)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，并采用Kaplan-Meier生存曲線進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1HER-2在胃癌中的表達(dá)與臨床特征的關(guān)系

185例胃癌患者中，HER-2陰性141例，陽(yáng)性44例，陽(yáng)性率24％。HER-2基因的擴(kuò)增與腫瘤原發(fā)部位、腫瘤的分化程度及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的部位相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與年齡、性別、分期無(wú)關(guān)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表1）

表1　胃癌患者手術(shù)標(biāo)本HER-2表達(dá)與患者臨床特征的關(guān)系

2.2HER-2表達(dá)與術(shù)后輔助化療療效的相關(guān)性

HER-2陽(yáng)性組中位無(wú)疾病進(jìn)展生存（disease free survival，DFS）為9.1個(gè)月，明顯短于HER-2陰性組的15.2個(gè)月，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.046），見圖1。

2.3HER-2表達(dá)與總生存（over survival，OS）的相關(guān)性

HER-2陽(yáng)性組中位OS為15.1個(gè)月，明顯短于HER-2陰性組的25.5個(gè)月，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.01），見圖2。

圖1　HER-2表達(dá)情況與DFS的生存曲線

圖2　HER-2表達(dá)情況與OS的生存曲線

3　討論

胃癌是我國(guó)常見的消化道惡性腫瘤之一，其病死率位于惡性腫瘤的第2位［1-4］。HER-2基因的擴(kuò)增與胃癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。HER-2基因是HER家族的一員，HER-2蛋白的過(guò)表達(dá)或者基因的擴(kuò)增被認(rèn)為是促進(jìn)腫瘤發(fā)展的重要因素。HER-2的突變可激活HER-2基因，使多種細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化或增加其惡性程度。HER-2的突變多在外顯子20，Wang等［21］認(rèn)為，HER-2的突變包含1個(gè)G776插入到外顯子20，突變體HER-2比野生型HER-2能更有效地激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、磷酸化表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）、誘導(dǎo)腫瘤的形成和擴(kuò)散。據(jù)報(bào)道，10％～34％的侵襲性乳腺癌中存在HER-2蛋白的過(guò)表達(dá)和（或）HER-2基因的過(guò)度擴(kuò)增，且HER-2蛋白的過(guò)表達(dá)與乳腺癌患者的不良預(yù)后有關(guān)［22］。此外HER-2蛋白的過(guò)表達(dá)可能是導(dǎo)致化療和內(nèi)分泌治療乳腺癌不敏感的潛在因素。HER-2除了在乳腺癌中存在過(guò)表達(dá)外，在食管癌、胃癌、結(jié)直腸癌、肺腺癌等多種癌組織中均發(fā)現(xiàn)HER-2的過(guò)表達(dá)［23-26］。

研究報(bào)道胃癌的HER-2蛋白陽(yáng)性過(guò)表達(dá)率為8.2％～45％［27］，本研究結(jié)果HER-2陽(yáng)性表達(dá)率為24％，與相關(guān)的研究結(jié)果相符合。相關(guān)臨床病理結(jié)果顯示HER-2的表達(dá)與腫瘤的部位、分化程度、分期及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)，HER-2陽(yáng)性患者胃癌發(fā)生部位以近端胃為主（48％），分化程度多為中高分化及低分化（分別為34％及36％），遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以肝臟及其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為主（分別為47％及77％）。HER-2陰性患者腫瘤發(fā)生部位以遠(yuǎn)端胃為主（48％），印戒及黏液腺癌所占比例較高（38％），轉(zhuǎn)移部位多為腹膜及淋巴結(jié)（分別為78％及84％）。HER-2的表達(dá)與年齡、性別、分期無(wú)關(guān)，這與相關(guān)研究相一致［28-31］，但也有些報(bào)道不相符，可能為樣本量較小以及均為術(shù)后輔助治療病理而造成的偏倚，有待進(jìn)一步的驗(yàn)證。關(guān)于HER-2表達(dá)與預(yù)后的關(guān)系，本研究顯示HER-2表達(dá)與患者預(yù)后相關(guān)，HER-2陰性患者DFS延長(zhǎng)（P=0.046），OS延長(zhǎng)（P=0.01），更能從輔助化療中獲益。這一結(jié)論國(guó)內(nèi)外報(bào)道仍有爭(zhēng)議，可能與化療方案的不同相關(guān)，多位學(xué)者報(bào)道HER-2并非胃癌獨(dú)立的不良預(yù)后因素［32-41］。但Gordon等［42］報(bào)道稱HER-2的表達(dá)與胃癌術(shù)后輔助化療的獲益相關(guān)，HER-2陰性的患者更能從術(shù)后輔助化療中獲益，包括DFS與OS，這與本文的結(jié)論相一致。因目前類似報(bào)道仍較少，且本研究樣本量較少，需進(jìn)一步深入研究。

胃癌的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程復(fù)雜，與癌基因的激活、抑癌基因的失活相關(guān)，尋找與胃癌發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后相關(guān)的生物學(xué)指標(biāo)，檢測(cè)癌基因及抑癌基因的表達(dá)產(chǎn)物對(duì)胃癌的影響，有助于胃癌的早期發(fā)現(xiàn)及診斷，并為胃癌的靶向治療提供方向。HER-2是促進(jìn)胃癌發(fā)生發(fā)展的重要因素之一，評(píng)估HER-2與胃癌發(fā)生的作用機(jī)制以及相關(guān)臨床治療需要進(jìn)一步的深入研究。針對(duì)HER-2過(guò)表達(dá)的相關(guān)分子靶向藥物曲妥珠單抗問(wèn)世并成功應(yīng)用于乳腺癌的治療，相關(guān)的ToGA試驗(yàn)證明曲妥珠單抗聯(lián)合化療藥物治療晚期胃癌取得了明顯的療效，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降26％，中位生存期由11.1個(gè)月提高到13.8個(gè)月［20］。這一研究成為了晚期胃癌靶向治療的里程碑。曲妥珠單抗被應(yīng)用于乳腺癌HER-2陽(yáng)性患者的輔助治療后，被多項(xiàng)研究證實(shí)可以顯著提高乳腺癌手術(shù)患者的DFS與OS。未來(lái)，抗HER-2靶向治療在可手術(shù)胃癌患者輔助治療中的價(jià)值、在圍手術(shù)期化療中的價(jià)值、在進(jìn)展期胃癌維持治療中的價(jià)值均有待進(jìn)一步的研究。

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Association between HER-2 expression and the efficacy of postoperative adjuvant chemotherapy in gastric carcinoma

ZHOU Yi1LV Shi-jie2WANG Lan-jun3FAN Li-xin1#
1Department of Medical Oncology，the Third Hospital of Dalian，Dalian 116031，China
2Department of Obstetrics andGynecology，Dalian Maternity Hospital，Dalian 116033，China
3Department of Neurology，the Youyi Hospital of Dalian，Dalian 116100，China

objectiveTo analyze the patients with gastric carcinoma who received adjuvant chemotherapy after surgical resection，and to evaluate the correlation between the efficacy of adjuvant chemotherapy and HER-2 expression.Method185 cases of gastric cancer that were administered with postoperative adjuvant chemotherapy were analyzed retrospectively.The clinicopathological features，HER-2 expression，disease-free survival（DFS），overall survival（OS）were summarized，and the association between efficacy of adjuvant chemotherapy and HER-2 expression was investigated.ResultOf the 185 cases，141 were HER-2 negative（-），44 were HER-2 positive（+），with a positive rate of 24％.The HER-2 overexpression was closely related with tumor location，degree of differentiation and distant metastases，though no significant association with age，sex and TNM stage was observed.The DFS and median OS in the group of HER-2（+）were 9.1 months and 15.1 months，and were 15.2 months and 25.5 months in the group of HER-2（-）（P=0.046），respectively.Patients with HER-2（-）may benefit more from postoperative adjuvant chemotherapy compared with those with HER-2 （+），and the OS is comparatively longer（P=0.01）.ConclusionPatients lacking HER-2 amplification may benefit from postoperative adjuvant chemotherapy with extended DFS and OS.

gastric carcinoma；adjuvant chemotherapy；HER-2；DFS

R735.2

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.03.12

2015-11-02）

（corresponding author），郵箱：luckyflx@126.com