C-肽及胰島素抵抗水平與結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險的相關(guān)性研究△

馮瀅瀅　劉泉龍　張斌　尹淑慧　張濤　趙玉涓　丁建華

解放軍第二炮兵總醫(yī)院結(jié)直腸肛門外科，北京　100088

C-肽及胰島素抵抗水平與結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險的相關(guān)性研究△

馮瀅瀅劉泉龍張斌尹淑慧張濤趙玉涓丁建華#

解放軍第二炮兵總醫(yī)院結(jié)直腸肛門外科，北京100088

目的探討C-肽及胰島素抵抗（insulin resistance，IR）與結(jié)直腸癌發(fā)病的相關(guān)性。方法選取結(jié)直腸癌患者（n=50）、結(jié)直腸腺瘤患者（n=27）以及經(jīng)過腸鏡檢查正常的對照組者（n=36），共113例，應(yīng)用統(tǒng)計學(xué)分析比較其空腹血清胰島素（FINS）、C-肽、空腹血糖水平以及胰島素抵抗指數(shù)的差異。結(jié)果結(jié)直腸癌組患者空腹血清胰島素、胰島素抵抗指數(shù)、C-肽、空腹血糖均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。結(jié)直腸腺瘤組患者C-肽和空腹血糖高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)年齡、C-肽、空腹血糖與結(jié)直腸癌發(fā)病有關(guān)；C-肽、胰島素抵抗與結(jié)直腸息肉發(fā)病有關(guān)。結(jié)論C-肽及胰島素抵抗與結(jié)直腸息肉、結(jié)直腸癌發(fā)病相關(guān)。

胰島素抵抗；胰島素；C-肽；結(jié)直腸癌；結(jié)直腸腺瘤性息肉

Oncol Prog，2016，14（3）

結(jié)直腸癌是世界上最常見的腫瘤之一［1］，近年來結(jié)直腸癌在亞洲發(fā)病率與日俱增，高脂低纖維飲食，缺乏運動，結(jié)直腸癌家族史等都是導(dǎo)致結(jié)直腸癌高發(fā)的原因。除此之外肥胖以及胰島素抵抗、高胰島素血癥、糖尿病、代謝綜合征也是結(jié)直腸癌的發(fā)病因素［2］?！敖Y(jié)直腸腺瘤癌變”的序貫學(xué)說提出多數(shù)結(jié)直腸癌是由腺瘤到腺癌逐漸演變而來，因此鑒別出結(jié)直腸腺瘤的風(fēng)險因素對預(yù)防和監(jiān)測結(jié)直腸癌非常重要［3-6］?！案咭葝u素血癥結(jié)直腸癌學(xué)說”已被很多流行病學(xué)以及體外研究支持［4-6］，國外學(xué)者報道血胰島素水平以及穩(wěn)態(tài)模式評估胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-insulin resistance，HOMAIR）與結(jié)直腸癌、腺瘤的發(fā)生有相關(guān)性，但結(jié)果并不一致［7-10］，國內(nèi)目前此類研究尚少。本研究通過收集113例結(jié)直腸癌、結(jié)直腸腺瘤以及經(jīng)過腸鏡檢查正常患者的臨床資料，回顧性分析其空腹血清胰島素水平（fasting plasma insulin，F(xiàn)INS）、C-肽、血糖水平、胰島素抵抗（insulin resistance，IR），體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）的差異，旨在探討其與結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展過程的相關(guān)性。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取2013年10月至2014年10月解放軍第二炮兵總醫(yī)院肛腸科收治的結(jié)直腸癌患者50例，結(jié)直腸腺瘤性息肉患者27例，經(jīng)腸鏡檢查為非腸道腫瘤和息肉的正常者36例。所有腫瘤、腺瘤性息肉患者經(jīng)手術(shù)或腸鏡下切除并有病理報告證實?；颊咝g(shù)前均未接受過化療，排除存在其他部位腫瘤患者以及之前曾經(jīng)接受過結(jié)腸切除手術(shù)患者。正常組排除急性炎癥、貧血、惡液質(zhì)，腸易激綜合征，未完全通過腸鏡檢查者，另外高血壓、肝功能損害、腎功能損害者也被排除?；颊呷朐旱诙烨宄砍檠榭崭寡?、胰島素、C-肽，禁食均在10 h以上。結(jié)直腸癌組糖尿病患者9例，非糖尿病患者41例；腺瘤性息肉組糖尿病患者7例，非糖尿病患者20例；正常對照組中糖尿病患者4例，非糖尿病患者32例。3組患者的年齡、性別、糖尿病患病率、體質(zhì)量指數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），詳見表1。

表1　3組患者年齡、性別、糖尿病患病率及體質(zhì)量指數(shù)

1.2研究方法

所有受測對象均在入院第二天清晨6：00—7：00，禁食10 h以上，空腹安靜狀態(tài)下采血；置于肝素抗凝干燥滅菌試管，低溫冰箱保存。胰島素濃度采用放射免疫試劑盒按照操作說明進行檢測，空腹血糖以己糖激酶法用自動分析儀測定（胰島素放射免疫試劑盒由北京?？其J生物技術(shù)中心提供）；采用穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)來評估胰島素抵抗。HOMAIR=空腹血糖×空腹胰島素/22.5，HOMA-IR＞2.6為胰島素抵抗。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS17.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，滿足正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，不滿足正態(tài)分布的用中位數(shù)（最小值，最大值）方法表示，組間比較采用單因素方差分析、t檢驗或K組獨立樣本的秩和檢驗（Kruskal-Wallis Test）；多組頻數(shù)之間比較采用pearson chi-square χ2檢驗。結(jié)直腸癌患病相關(guān)的因素采用多因素的Logistic回歸分析；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.13組患者血清胰島素、C-肽、空腹血糖、胰島素抵抗指數(shù)的比較

3組患者血清空腹胰島素、C-肽、空腹血糖、胰島素抵抗指數(shù)的比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），兩兩比較顯示對照組和結(jié)直腸癌組患者的胰島素、胰島素抵抗指數(shù)、C-肽、空腹血糖相比差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；且對照組和腺瘤性息肉組患者的C-肽、空腹血糖相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），胰島素、胰島素抵抗水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。腺瘤性息肉和結(jié)直腸癌組胰島素、胰島素抵抗指數(shù)、C-肽、空腹血糖相比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），詳見表2。

2.2體質(zhì)量指數(shù)與血清胰島素、C-肽、空腹血糖及胰島素抵抗指數(shù)的關(guān)系

將所有患者按超重（BMI≥25 kg/m2）和不超重（BMI＜25 kg/m2）分成兩組，比較兩組患者血清空腹胰島素、C-肽、空腹血糖及胰島素抵抗水平的差異，如表3所示，超重患者的血清胰島素、C-肽、空腹血糖及胰島素抵抗水平均高于不超重患者，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。

表2　3組患者空腹胰島素、C-肽、空腹血糖及胰島素抵抗指數(shù)的比較

表3　體質(zhì)量指數(shù)與血清胰島素、C-肽、空腹血糖及胰島素抵抗水平的關(guān)系

2.3糖尿病與非糖尿病患者血清胰島素、C-肽、空腹血糖、胰島素抵抗指數(shù)的比較

將3組患者按糖尿病和非糖尿病劃分，分別比較糖尿病組和非糖尿病組中，3組患者組間的血清胰島素、C-肽、空腹血糖、胰島素抵抗指數(shù)，如表4、5所示。糖尿病組中，3組患者血清胰島素、C-肽、空腹血糖、胰島素抵抗水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。非糖尿病組中，3組患者血清胰島素、C-肽、空腹血糖比較差異均有意義（P＜0.05），胰島素抵抗水平比較接近有意義（P=0.05），兩兩比較發(fā)現(xiàn)對照組與結(jié)直腸癌組患者的血清胰島素、C-肽、空腹血糖、胰島素抵抗水平差異均有意義（P＜0.05），對照組與腺瘤性息肉組，腺瘤性息肉與結(jié)直腸癌組患者血清胰島素、C-肽、空腹血糖、胰島素抵抗水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表4　糖尿病組患者血清胰島素、C-肽、空腹血糖、胰島素抵抗指數(shù)的比較

表5　非糖尿病組患者血清胰島素、C-肽、空腹血糖、胰島素抵抗指數(shù)的比較

2.4結(jié)直腸癌患病風(fēng)險相關(guān)因素的多因素Logistic回歸分析

以結(jié)直腸癌形成為因變量，以糖尿病、性別、年齡、血清C-肽、血清空腹胰島素、空腹血糖、膽固醇、甘油三脂、胰島素抵抗為自變量，運用Logistic多因素回歸分析，計算反映各因素相對危險度的近似估計值比數(shù)比（OR），結(jié)果如表6所示，年齡、C-肽、空腹血糖的OR＞1，且P＜0.05。血清胰島素的OR＞1，但P值接近小于0.05?；究梢哉f明年齡、C-肽、空腹血糖、胰島素水平是結(jié)直腸癌患病風(fēng)險的影響因素。

表6　結(jié)直腸癌患病風(fēng)險多因素Logistic分析

2.5結(jié)直腸息肉患病風(fēng)險相關(guān)因素的多因素Logistic回歸分析

以結(jié)直腸息肉為因變量，以糖尿病、性別、年齡、C-肽、血清空腹胰島素、空腹血糖、膽固醇、甘油三脂、胰島素抵抗為自變量，運用Logistic多因素回歸分析，計算OR值，結(jié)果如表7所示，C-肽、胰島素抵抗的OR＞1，且P＜0.05。說明C-肽、胰島素抵抗水平是結(jié)直腸腺瘤性息肉患病風(fēng)險的影響因素。

表7　結(jié)腸息肉患病風(fēng)險多因素Logistic分析

3　討論

胰島素抵抗、慢性高胰島素血癥、2型糖尿病、高脂血癥、代謝綜合征已經(jīng)越來越被認識到是腸癌發(fā)病的高風(fēng)險因素。國外流行病學(xué)和體內(nèi)外實驗研究支持腸癌發(fā)病機制中的“胰島素假說”［4-6］，也有研究報道腸癌和胰島素以及胰島素抵抗的關(guān)系，但結(jié)論不完全一致［7-12］，目前國內(nèi)尚未有針對腸癌的類似臨床隊列研究。

本研究通過對比結(jié)直腸癌患者、結(jié)腸腺瘤性息肉患者與正?；颊撸l(fā)現(xiàn)3組患者的血清空腹胰島素、C-肽、空腹血糖、胰島素抵抗水平確有差異（P＜0.05），除此以外我們發(fā)現(xiàn)隨著體質(zhì)量指數(shù)的增加，超重患者比不超重患者的血清胰島素、C-肽、空腹血糖及胰島素抵抗水平均高，說明肥胖確實能導(dǎo)致胰島素抵抗和高胰島素血癥、高血糖狀態(tài)。非糖尿病患者3組的血清胰島素、C-肽、空腹血糖、胰島素抵抗水平比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），兩兩比較發(fā)現(xiàn)組內(nèi)對照組與結(jié)直腸癌組患者的血清胰島素、C-肽、空腹血糖、胰島素抵抗水平差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。排除糖尿病患者影響后的結(jié)果更加說明了結(jié)直腸癌患者與正常人相比存在胰島素抵抗和高胰島素血癥、高C-肽、高血糖狀態(tài)。最后，通過Logistic逐步回歸分析，得出年齡、C-肽、空腹血糖水平是結(jié)直腸癌患者患病風(fēng)險的影響因素（OR：1.14，P＜0.01；OR：2.72，P=0.012；OR：3.86，P=0.002）。此組臨床數(shù)據(jù)經(jīng)多因素分析未得出空腹胰島素水平是腸癌高風(fēng)險因素。這一結(jié)果與Schoen等［13］的研究相一致，他認為相比較于空腹胰島素水平，標準飲食2 h后的胰島素水平與結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險關(guān)系更加密切，提示胰腺對碳水化合物攝入后的高反應(yīng)可能是比空腹胰島素水平更重要的腸癌患病風(fēng)險之一。而Giovannucci［4］也推測胰島素在體內(nèi)影響細胞增殖，抑制凋亡僅僅發(fā)生在高水平餐后狀態(tài)時，因此建議檢測餐后2 h胰島素水平。本研究只檢測了空腹胰島素水平，而沒有測餐后2 h胰島素水平，而空腹胰島素在我們進行多因素分析時，其影響并不顯著。但是C-肽仍然能呈現(xiàn)出敏感性，這與C-肽的特性有關(guān)。C-肽與胰島素同是胰島素原釋放出來，并且等分子釋放，所以測定C-肽的量能反應(yīng)胰島素的量；并且C-肽分子比胰島素穩(wěn)定，半衰期長，血液里的胰島素只有很短的半衰期，很快因結(jié)合胰島素受體而被清除，而且胰腺一旦分泌胰島素，大部分在進入外周血之前就已經(jīng)被肝臟攝取，所以C-肽是反映胰島素水平的一個很可靠指標，更加體現(xiàn)禁食和食后的平均血清胰島素水平，更能反映自身胰腺胰島分泌能力［14］。在進食后C-肽水平升高，并且維持的時間長于胰島素，這可以解釋本研究中C-肽取代空腹胰島素水平成為有意義的結(jié)直腸癌高風(fēng)險因素之一的原因。

本組研究結(jié)果提示結(jié)直腸癌患者確實存在高血糖、高胰島素、C-肽和胰島素抵抗狀態(tài)，與國外很多文獻報道相一致［15-16］。研究認為胰島素和胰島素抵抗，在腫瘤的形成和發(fā)展過程中起重要作用。高胰島素血癥可通過多種途徑促進腸癌的發(fā)生，胰島素抵抗狀態(tài)所呈現(xiàn)的代謝異常如高血糖、高血脂和細胞因子水平的改變，構(gòu)筑了一種有利于腫瘤發(fā)生的環(huán)境，并最終導(dǎo)致腸癌發(fā)生。具體機制目前尚不完全清楚，但目前最主要的學(xué)說是“胰島素-胰島素樣生長因子（IGF）軸”學(xué)說［6］，胰島素生長因子IGF-1通過與其受體IGF-1R結(jié)合，發(fā)揮抑制細胞凋亡、促進細胞增殖、影響細胞周期進程、促進VEGF分泌從而促進血管生長等作用，高胰島素水平能反射性地抑制胰島素結(jié)合蛋白（IGFBPⅠ/Ⅱ）的表達，而IGFBPⅠ/Ⅱ本身可以通過與IGF-1結(jié)合抑制IGF-1的生物學(xué)功能，IGFBP Ⅰ/Ⅱ的下降促進了IGF-1與IGF-1R結(jié)合并激活下游一系列信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路如MAPK/Ras，PI3K/AKT等并最終促進腫瘤形成。除此以外胰島素本身作為一種多功能蛋白質(zhì)激素，除了調(diào)節(jié)人體物質(zhì)代謝之外、也是細胞生長因子家族成員，有促進細胞增殖、抑制凋亡的作用［17-18］。

本研究還發(fā)現(xiàn)腺瘤性息肉組患者與對照組相比C-肽、空腹血糖水平高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），Logistic多因素回歸分析得出結(jié)腸息肉患病風(fēng)險與C-肽、胰島素抵抗水平正相關(guān)，國外學(xué)者做過胰島素和胰島素抵抗與結(jié)直腸腺瘤相關(guān)性的研究，但結(jié)論不一致，本研究結(jié)果與大多數(shù)學(xué)者結(jié)果一致，土耳其學(xué)者Demir等［19］得出結(jié)直腸腺瘤患者的空腹血胰島素和IR明顯高于正常組（P=0.02，P= 0.02）。韓國學(xué)者Kim等［12］得出胰島素表達最高組是最低組患結(jié)腸息肉風(fēng)險的1.42倍（OR：1.42，P＜0.05）；胰島素抵抗最高組患結(jié)腸息肉的風(fēng)險是最低組的1.45倍（OR：1.45，P＜0.05）。Ortiz等［20］也報道IR最高組患結(jié)腸腺瘤性息肉的風(fēng)險是IR最低組的2.11倍。當(dāng)然Nishii等［21］并未發(fā)現(xiàn)結(jié)腸腺瘤人群與正常人群的空腹血胰島素水平有不同；而Yamamoto等［8］的小樣本研究未發(fā)現(xiàn)IR和結(jié)腸腺瘤性息肉之間有任何相關(guān)性。究其原因與研究的實驗設(shè)計不同，納入的樣本量不同，對照患者是否全部通過結(jié)腸鏡檢查以及是否有家族遺傳史等等因素有關(guān)。而我們的研究對照患者全部通過腸鏡檢查，并且為排除糖尿病對檢查結(jié)果的影響進行了糖尿病患者和非糖尿病患者的亞組分析，另外，我們分析檢測的項目除了胰島素、空腹血糖外，還檢測了C-肽，它比胰島素更加穩(wěn)定，更能反映胰島的分泌能力，所以取代空腹胰島素水平成為了我們這項研究中可靠的、有意義的結(jié)直腸癌風(fēng)險因素之一。據(jù)文獻檢索，這是國內(nèi)第一個同時比較腸癌、癌前病變、正常患者3組的代謝相關(guān)數(shù)據(jù)，分析其與結(jié)直腸腫瘤相關(guān)性的研究報道。

綜上所述，本研究顯示高血清C-肽、空腹血糖水平以及胰島素抵抗明顯增加了結(jié)腸腺瘤性息肉和結(jié)腸癌的患病風(fēng)險。所以改善胰島素敏感性，減少糖尿病患病率對于預(yù)防結(jié)直腸癌具有重要意義。

［1］Kang HW，Kim D，Kim HJ，et al.Visceral obesity and insulin resistance as risk factors for colorectal adenoma：a crosssectional，case-control study［J］.Am J Gastroenterol，2010，105（1）：178-187.

［2］Fung T，Hu FB，F(xiàn)uchs C，et al.Major dietary patterns and the risk of colorectal cancer in women［J］.Arch Intern Med，2003，163（3）：309-314.

［3］Vogelstein B，F(xiàn)earon ER，Hamilton SR，et al.Genetic alterations during colorectal tumor development［J］.N Engl J Med，1988，319（9）：525-32.

［4］Giovaimucci E.Insulin and colon cancer［J］.Cancer Cause Control，1995，6（2）：164-179.

［5］Tran TT，Naigamwalk D，Oprescu AI，et al.Hyperinsulinemia，but not other factors associated with insulin resistance，acutely enhances colorectal epithelial proliferation in vivo［J］.Endocrinology，2006，147（4）：1830-1837.

［6］Sridhar SS，Goodwin PJ.Insulin-insulin-like growth factor axis and colon cancer［J］.J Clin Oncol，2009，27（2）：165-167.

［7］Ortiz AP，Thompson CL，Chak A，et al.Insulin resistance，central obesity，and risk of colorectal adenomas［J］.Cancer，2012，118（7）：1774-1781.

［8］Yamamoto S，Nakagawa T，Matsushita Y，et al.Visceral fat area and markers of insulin resistance in relation to colorectal neoplasia［J］.Diabetes Care，2010，33（1）：184-189.

［9］Oh TH，Byeon JS，Myung SJ，et al.Visceral obesity as a risk factor for colorectal neoplasm［J］.J Gastroenterol Hepatol，2008，23（3）：411-417.

［10］Sasaki Y，Takeda H，Sato T，et al.Serum Interleukin-6，insulin，and HOMA-IR in male individuals with colorectal adenoma［J］.Clin Cancer Res，2012，18（2）：392-399.

［11］Renehan AG，Tyson M，Egger M，et al.Body-mass index and incidence of cancer：a systematic review and metaanalysis of prospective observational studies［J］.Lancet，2008，371（9612）：569-578.

［12］Kim EH，Kim HK，Bae SJ，et al.Fasting serum insulin levels and insulin resistance are associated with colorectal adenoma in Koreans［J］.J Diabetes Invest，2014，5（3）：297-304.

［13］Schoen RE，Tangen CM，Kuller LH，et al.Increased blood glucose and insulin，bodysize，and incident colorectal cancer［J］.J Natl Cancer Inst，1999，91（13）：1147-1154.

［14］Palmqvist R，Stattin P，Rinaldi S，et al.Plasma insulin，igfbinding proteins-1 and-2 and risk of colorectal cancer：a prospective study in northern sweden［J］.Int J Cancer，2003，107（1）：89-93.

［15］Giovannucci E.Metabolic syndrome，hyperinsulinemia，and colon cancer：a review［J］.Am J Clin Nutr，2007，86 （3）：836-842.

［16］Gonullu G，Kahraman H，Bedir A，et al.Association between adiponectin，resistin，insulin resistance，and colorectal tumors［J］.Int J Colorectal Dis，2010，25（2）：205-212.

［17］Kelesidis I，Kelesidis T，Mantzoros CS.Adiponectin and cancer：a systematic review［J］.Br J Cancer，2006，94（9）：1221-1225.

［18］Sikalidis AK，Varamini B.Roles of hormones and signaling molecules in describing the relationship between obesity and colon cancer.Pathol Oncol Res，2011，17（4）：785-790.

［19］Demir N，Ahshal E，Dolapcioglu C，et al.The relationship between serum adiponectin and resistin levels，insulin resistance and colorectal adenomas［J］.Turk J Gastroenterol，2015，26（1）：20-24.

［20］Ortiz AP，Thompson CL，Chak A，et al.Insulin resistance，central obesity，and risk of colorectal adenomas.Cancer，2012，118（7）：1774-1781.

［21］Nishii T，Kono S，Abe H，et al.Glucose intolerance，plasma insulin levels，and colon adenomas in Japanese men ［J］.Jpn J Cancer Res，2001，92（8）：836-840.

The role of C-peptide and insulin resistance in predicting colorectal cancer△

FENG Ying-ying LIU Quan-long ZHANG Bin YIN Shu-hui ZHANG Tao ZHAO Yu-juan DING Jian-hua#
Department of Colorectal Surgery，Second Artillery General Hospital，Beijing 100088

ObjectiveTo investigate the correlation between C-peptide，insulin resistance（IR）and colorectal carcinoma（CRC）.MethodCRC patients（n=50），colorectal adenoma patients（n=27），and healthy control confirmed by colonoscopy（n=36）were enrolled in this study，the fasting serum insulin（FINS），C-peptide，fasting plasma glucose（FPG）and IR were statistically compared.ResultThe FINS，IR，C-peptide，and FPG were higher in CRC patients compared with those in control group（P＜0.01）；While the C-peptide and FPG in colorectal adenoma patients were significantly higher than that of the control group（P＜0.05）；Logistic regression analysis showed that，age，C-peptide，and FPG were associated with increased risk of colorectal cancer，while C-peptide and IR were correlated with the incidence of colorectal adenoma.ConclusionThere was a positive correlation between C-peptide，insulin resistance and the incidence of colorectal cancer or adenoma.

serum fasting insulin；insulin；C-peptide；colorectal carcinoma；colorectal adenoma

R735.3

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.03.10

2015-11-25）

中國老年學(xué)學(xué)會，老年腫瘤專業(yè)委員會科研課題（CGOS-03-2013-1-1-01400）

（corresponding author），郵箱：jianhuading75@163.com