肝硬化門靜脈血栓形成相關(guān)危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展*

代俊娜　郭曉鐘　李宏宇　祁興順

沈陽軍區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科(110016)

?

·綜述·

肝硬化門靜脈血栓形成相關(guān)危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展*

代俊娜郭曉鐘#李宏宇#祁興順

沈陽軍區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科(110016)

肝硬化是消化系統(tǒng)常見疾病，門靜脈血栓(PVT)可增加肝硬化患者死亡率。研究發(fā)現(xiàn)，D-二聚體升高、脾臟厚度增加、高Child-Pugh評(píng)分是肝硬化PVT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外，門靜脈直徑增寬、門靜脈血流速度減慢、P-選擇素水平升高對(duì)肝硬化門靜脈高壓術(shù)后PVT的發(fā)生具有較高的預(yù)測價(jià)值。本文就肝硬化PVT形成相關(guān)危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展作一綜述。

肝硬化；門靜脈血栓；高血壓, 門靜脈；危險(xiǎn)因素；手術(shù)

肝硬化是消化系統(tǒng)常見疾病，可導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥包括消化道出血、肝性腦病、肝癌等[1-2]。在肝硬化患者中，門靜脈血栓(portal vein thrombosis, PVT)發(fā)病率可達(dá)0.6%～26%，尤其在肝硬化失代償期以及接受肝硬化門靜脈高壓術(shù)的患者中發(fā)病率更高[3-4]。在肝硬化基礎(chǔ)上，PVT會(huì)進(jìn)一步增加門靜脈阻力，增高食管胃底靜脈曲張出血風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)還可減少門靜脈回流量，使肝功能進(jìn)一步惡化[5-6]。研究[7]指出，PVT可增加肝硬化患者的死亡率，因此及早防治PVT尤為必要。

肝硬化患者中，影響PVT發(fā)生的因素可分為局部和全身性因素。常見的局部因素包括門靜脈血流速度降低、門靜脈血管內(nèi)皮損傷以及相關(guān)炎性反應(yīng)等。全身性因素包括凝血和抗凝血功能異常、纖維蛋白溶解亢進(jìn)、脾臟增厚、肝功能減退、高同型半胱氨酸血癥以及亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)基因突變等[8]。對(duì)于接受門靜脈高壓手術(shù)的肝硬化患者，門靜脈直徑和門靜脈壓力差等因素亦可影響PVT發(fā)生。本文就肝硬化PVT形成相關(guān)危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展作一綜述。

一、肝硬化PVT形成的危險(xiǎn)因素

1. 凝血功能異常：凝血因子Ⅴ和Ⅱ是參與血液凝固的主要蛋白質(zhì)。Qi等[9]的研究表明，凝血因子Ⅴ Leiden突變和凝血因子Ⅱ G20210A突變可增加血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，行meta分析發(fā)現(xiàn)，肝硬化伴PVT患者的凝血因子Ⅴ Leiden突變率較非PVT患者顯著升高；肝硬化伴PVT患者的凝血因子Ⅱ G20210A突變率較非PVT患者有所升高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與樣本量較小有關(guān)。

血小板在止血和凝血過程中起重要作用。當(dāng)血管內(nèi)皮破損時(shí)，血小板通過黏附、聚集、釋放等功能在損傷處聚集成團(tuán)，與血細(xì)胞形成血栓，發(fā)揮止血、凝血的目的。Abdel-Razik等[10]的研究發(fā)現(xiàn)，血小板數(shù)量與肝硬化PVT形成有關(guān)。然而，王園園等[11]和田穎等[12]的研究顯示，血小板數(shù)量與PVT無顯著相關(guān)性。 此外，亦有研究表明血小板功能對(duì)預(yù)測PVT發(fā)生具有一定價(jià)值。P-選擇素可反映血小板活化程度，血小板活化后P-選擇素表達(dá)升高，參與血栓形成。梅斌等[13]的研究顯示，肝硬化PVT組與非PVT組術(shù)后血小板數(shù)量無明顯差異，但PVT組術(shù)后P-選擇素水平較非PVT組顯著升高。鑒于血小板與肝硬化PVT的關(guān)系存在爭議，后期需進(jìn)一步研究以明確血小板在肝硬化PVT形成中的作用。

2. 抗凝功能減弱：蛋白C、蛋白S以及抗凝血酶Ⅲ是抗凝的關(guān)鍵蛋白質(zhì)，抗凝蛋白缺乏會(huì)打破凝血與抗凝平衡，促進(jìn)血栓形成。Zhang等[14]行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，蛋白S水平升高與肝硬化PVT的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)。然而，Qi等[15]行meta分析發(fā)現(xiàn)，蛋白C、蛋白S以及抗凝血酶Ⅲ水平與肝硬化PVT形成無關(guān)。Tang等[16]的研究表明，蛋白C、蛋白S以及抗凝血酶Ⅲ水平下降可能繼發(fā)于肝功能減退，而并非PVT形成的直接因素。

3. 纖維蛋白溶解亢進(jìn)：D-二聚體是纖維蛋白凝塊在纖溶酶的作用下生成的一種纖維蛋白產(chǎn)物，主要反映纖維蛋白溶解功能，臨床上常用于彌漫性血管內(nèi)凝血、深靜脈血栓、肺栓塞、心梗、腦梗等疾病的輔助診斷。多項(xiàng)研究[14,17-19]顯示D-二聚體升高與肝硬化PVT形成有關(guān)。張冬磊等[18]的研究顯示D-二聚體>1.40 mg/L時(shí)，診斷PVT的敏感性和陰性預(yù)測值均達(dá)到100%，D-二聚體<0.46 mg/L可排除PVT。本研究團(tuán)隊(duì)行meta分析[19]發(fā)現(xiàn)，D-二聚體水平是肝硬化PVT的危險(xiǎn)因素。

4. 脾臟增厚：脾臟厚度正常值為3～4 cm。脾臟增厚、充血可引起門靜脈回流量減少，進(jìn)而使門靜脈血流速度減慢形成渦流，誘發(fā)血小板聚集，促使血栓形成。此外，脾臟越厚，肝硬化門靜脈高壓程度越嚴(yán)重，PVT形成危險(xiǎn)性亦越高。Abdel-Razik等[10]的研究發(fā)現(xiàn)，脾臟厚度增加是肝硬化PVT形成的危險(xiǎn)因素。Chen等[20]亦證實(shí)了這一觀點(diǎn)，其研究顯示脾臟厚度在PVT組與非PVT組間存在顯著差異。

5. 肝功能減退：Child-Pugh分級(jí)常用于評(píng)估肝臟功能，其包括肝性腦病、腹水、血清總膽紅素、血清白蛋白以及凝血酶原時(shí)間5個(gè)指標(biāo)。肝功能正常時(shí)，凝血與抗凝系統(tǒng)處于動(dòng)態(tài)平衡；而肝功能惡化時(shí)，凝血和抗凝平衡破壞，尤以抗凝減弱更為明顯，導(dǎo)致血栓形成[21]。王園園等[11]的研究顯示，PVT組的Child-Pugh評(píng)分顯著高于非PVT組(11.4±22.2對(duì)8.3±2.19)。張莉等[17]的研究亦顯示高Child-Pugh評(píng)分是發(fā)生肝硬化PVT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

6. 高同型半胱氨酸血癥和MTHFR基因突變：Qi等[22]分析了高同型半胱氨酸血癥和MTHFR突變與肝硬化PVT發(fā)生的關(guān)系，結(jié)果顯示肝硬化PVT患者較非PVT患者的MTHFR突變率顯著升高。然而，高同型半胱氨酸血癥與肝硬化PVT的關(guān)系尚未確定。

二、門靜脈高壓術(shù)后肝硬化PVT形成的危險(xiǎn)因素

1. 門靜脈流速和直徑：鄒俊等[23]對(duì)77例接受門靜脈高壓術(shù)的肝硬化患者研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后門靜脈血流速度減緩是PVT發(fā)生的危險(xiǎn)因素。盧翔等[24]亦發(fā)現(xiàn)術(shù)后門靜脈血流速度減緩與PVT發(fā)生有關(guān)。此外，門靜脈直徑越寬，越易促進(jìn)PVT形成。張宇等[25]的研究發(fā)現(xiàn)，門靜脈直徑增寬是PVT形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能與血流速度減緩有關(guān)。

2. 門靜脈壓力和壓力差：門靜脈壓力差是指開腹后測得門靜脈壓力與手術(shù)結(jié)束前測得門靜脈壓力的差值。術(shù)前與術(shù)后門靜脈壓力差越大，對(duì)門靜脈血流動(dòng)力學(xué)影響越大，可導(dǎo)致血流減慢，甚至形成局部渦流，為PVT形成創(chuàng)造條件。邢謙哲等[26]對(duì)154例接受門靜脈高壓術(shù)的肝硬化患者(其中PVT患者31例)研究發(fā)現(xiàn)，PVT組門靜脈壓力差明顯高于非PVT組。然而姚戈冰等[27]的研究顯示，門靜脈壓力差對(duì)術(shù)后PVT的預(yù)測價(jià)值不大，而術(shù)前和術(shù)后門靜脈壓力與PVT的發(fā)生有關(guān)。該研究結(jié)果顯示PVT組術(shù)前門靜脈壓力較非PVT組顯著降低，PVT組術(shù)后門靜脈壓力較非PVT組顯著降低，而門靜脈壓力差在PVT組與非PVT組間無顯著差異。

3. 手術(shù)方式：肝硬化門靜脈高壓手術(shù)方式主要包括單純脾切除術(shù)、脾切除+斷流術(shù)、脾切除+分流術(shù)、脾切除+分流+斷流聯(lián)合術(shù)。有研究認(rèn)為術(shù)式選擇與PVT發(fā)生有關(guān)。呂強(qiáng)聲等[28]的研究發(fā)現(xiàn)術(shù)式選擇是預(yù)測PVT的獨(dú)立因素，脾切除+斷流組的PVT發(fā)生率較脾切除+斷流聯(lián)合分流組或脾切除+分流組顯著升高，此可能由于斷流術(shù)切斷了食管胃底側(cè)支循環(huán)，從而加重門靜脈血流阻力，為血栓形成提供了條件。然而，盧翔等[24]對(duì)87例肝硬化手術(shù)患者(脾切除+斷流聯(lián)合術(shù)66例、分流+斷流術(shù)21例)研究顯示，脾切除+斷流組的PVT發(fā)生率高于分流+斷流組，但兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。上述研究結(jié)果的差異可能與樣本量大小有關(guān)，需行大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。

4. 血小板數(shù)量的改變：劉波等[29]對(duì)67例行脾切除術(shù)+胃鏡下食管曲張靜脈套扎術(shù)的肝硬化門靜脈高壓癥患者研究顯示，術(shù)后PVT組血小板數(shù)量明顯高于非PVT組，提示脾切除導(dǎo)致的血小板數(shù)量變化在血栓形成中起到一定作用。然而，邢謙哲等[26]的研究發(fā)現(xiàn)，脾切除術(shù)后PVT形成與術(shù)前和術(shù)后血小板計(jì)數(shù)均無顯著相關(guān)性。因此，肝硬化手術(shù)患者血小板數(shù)量與PVT的相關(guān)性有待進(jìn)一步探討。

三、結(jié)語

綜上所述，D-二聚體升高、脾臟厚度增加、高Child-Pugh評(píng)分是肝硬化PVT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外，門靜脈直徑增寬、門靜脈血流速度減慢、P-選擇素水平升高對(duì)肝硬化門靜脈高壓術(shù)后PVT的發(fā)生具有較高的預(yù)測價(jià)值。伴有以上危險(xiǎn)因素的患者接受抗凝治療，有望預(yù)防PVT的發(fā)生。

1 Tsochatzis EA, Bosch J, Burroughs AK. Liver cirrhosis[J]. Lancet, 2014, 383 (9930): 1749-1761.

2 Liu A, Perumpail RB, Kumari R, et al. Advances in cirrhosis: Optimizing the management of hepatic encephalopathy[J]. World J Hepatol, 2015, 7 (29): 2871-2879.

3 Kinjo N, Kawanaka H, Akahoshi T, et al. Portal vein thrombosis in liver cirrhosis[J]. World J Hepatol, 2014, 6 (2): 64-71.

4 Harding DJ, Perera MT, Chen F, et al. Portal vein thrombosis in cirrhosis: Controversies and latest developments[J]. World J Gastroenterol, 2015, 21 (22): 6769-6784.

5 Englesbe MJ, Kubus J, Muhammad W, et al. Portal vein thrombosis and survival in patients with cirrhosis[J]. Liver Transpl, 2010, 16 (1): 83-90.

6 Qi X, Bai M, Yang Z, et al. Occlusive portal vein thrombosis as a new marker of decompensated cirrhosis[J]. Med Hypotheses, 2011, 76 (4): 522-526.

7 Qi X, Han G, Fan D. Management of portal vein thrombosis in liver cirrhosis[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2014, 11 (7): 435-446.

8 Qi X, Li H, Liu X, et al. Novel insights into the development of portal vein thrombosis in cirrhosis patients[J]. Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 2015, 9 (11): 1421-1432.

9 Qi X, Ren W, De Stefano V, et al. Associations of coagulation factor Ⅴ Leiden and prothrombin G20210A mutations with Budd-Chiari syndrome and portal vein thrombosis: a systematic review and meta-analysis[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2014, 12 (11): 1801-1812.

10Abdel-Razik A, Mousa N, Elhelaly R, et al.De-novoportal vein thrombosis in liver cirrhosis: risk factors and correlation with the Model for End-stage Liver Disease scoring system[J]. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2015, 27 (5): 585-592.

11王園園，吳子剛，杜意平，等. 肝硬化合并門靜脈血栓形成的臨床特點(diǎn)[J]. 國際消化病雜志, 2011, 31 (4): 239-242.

12田穎，陳文明，張冬磊，等. 肝硬化患者門靜脈血栓形成的多因素分析[J]. 中國醫(yī)師進(jìn)修雜志, 2012, 35 (22): 21-24.

13梅斌，凱鄭，陳孝平. 斷流術(shù)后門靜脈血栓形成與血小板膜蛋白CD62P的關(guān)系[J]. 華中科技大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版), 2006, 35 (4): 548-549.

14Zhang DL, Hao JY, Yang N. Value of D-dimer and protein S for diagnosis of portal vein thrombosis in patients with liver cirrhosis[J]. J Int Med Res, 2013, 41 (3): 664-672.

15Qi X, Chen H, Han G. Effect of antithrombin, protein C and protein S on portal vein thrombosis in liver cirrhosis: a meta-analysis[J]. Am J Med Sci, 2013, 346 (1): 38-44.

16Tang W, Wang Y, Zhao X, et al. Procoagulant imbalance aggravated with falling liver function reserve, but not associated with the presence of portal vein thrombosis in cirrhosis[J]. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2015, 27 (6): 672-678.

17張莉，王龍，楊根妹. 肝硬化門靜脈血栓形成的相關(guān)危險(xiǎn)因素分析[J]. 中華消化雜志, 2014, 34 (2): 100-104.

18張冬磊，郝建宇，楊寧. D-二聚體對(duì)肝硬化門靜脈血栓形成的預(yù)測價(jià)值[J]. 中華消化雜志, 2008, 28 (10): 708-709.

19Dai J, Qi X, Li H, et al. Role of D-dimer in the development of portal vein thrombosis in liver cirrhosis: a meta-analysis[J]. Saudi J Gastroenterol, 2015, 21 (3): 165-174.

20Chen H, Trilok G, Wang F, et al. A single hospital study on portal vein thrombosis in cirrhotic patients-clinical characteristics & risk factors[J]. Indian J Med Res, 2014, 139 (2): 260-266.

21Tripodi A, Mannucci PM. The coagulopathy of chronic liver disease[J]. N Engl J Med, 2011, 365 (2): 147-156.

22Qi X, Yang Z, De Stefano V, et al. Methylenetetrahy-drofolate reductase C677T gene mutation and hyperhomocysteinemia in Budd-Chiari syndrome and portal vein thrombosis: A systematic review and meta-analysis of observational studies[J]. Hepatol Res, 2014, 44 (14): E480-E498.

23鄒俊，李學(xué)明，陳海鳴. 門靜脈高壓癥脾切除賁門周圍血管離斷術(shù)后門靜脈血栓形成的相關(guān)因素分析[J]. 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志, 2013, 29 (4): 581-583.

24盧翔，趙青川，韓國宏，等. 肝硬化門靜脈高壓癥術(shù)后門靜脈血栓形成危險(xiǎn)因素研究[J]. 中國實(shí)用外科雜志, 2013, 33 (3): 205-207.

25張宇，文天夫，陳哲宇，等. 術(shù)前門靜脈血流速度在門靜脈高壓癥斷流術(shù)后血栓形成中的預(yù)測價(jià)值[J]. 中華外科雜志, 2009, 47 (11): 825-828.

26邢謙哲，王毅軍，袁強(qiáng)，等. 肝炎肝硬化病人脾切除術(shù)后門靜脈血栓形成的相關(guān)因素分析[J]. 中華肝膽外科雜志, 2010, 16 (12): 918-921.

27姚戈冰，王青，段穎，等. 門靜脈高壓癥術(shù)后門靜脈血栓形成相關(guān)因素分析[J]. 肝膽外科雜志, 2009, 17 (3): 184-187.

28呂強(qiáng)聲，徐美榮，方慶安. 門靜脈高壓癥脾切除術(shù)后門靜脈血栓成因分析[J]. 南通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版), 2005, 25 (3): 204-205.

29劉波，姚志成，胡昆鵬，等. 門靜脈高壓癥脾切除術(shù)后門靜脈血栓發(fā)生影響因素分析[J]. 中華肝臟外科手術(shù)學(xué)電子雜志, 2015, 5 (7): 284-287.

(2015-11-06收稿；2015-12-24修回)

Advances in Study on Risk Factors of Portal Vein Thrombosis in Liver Cirrhosis

DAI Junna, GUO Xiaozhong, LI Hongyu, QI Xingshun.

Department of Gastroenterology, the General Hospital of Shenyang Military, Shenyang (110016)Co-correspondence to: GUO Xiaozhong, Email: guoxiaozhong1962@126.com; LI Hongyu, Email: 13309887041@163.com

Liver cirrhosis is a common gastrointestinal disease. Portal vein thrombosis (PVT) can increase the mortality of patients with liver cirrhosis. Studies showed that increased D-dimer level, spleen thickness and Child-Pugh score are independent risk factors of PVT in liver cirrhosis. In addition, increased portal vein diameter, reduced portal vein blood velocity, elevated P-selectin level can predict the development of PVT after portal hypertension surgery. This article reviewed the advances in study on risk factors of PVT in liver cirrhosis.

Liver Cirrhosis;Portal Vein Thrombosis;Hypertension, Portal;Risk Factors;Surgery

10.3969/j.issn.1008-7125.2016.08.010

遼寧省科技人才培育項(xiàng)目(2015020409)

#本文共同通信作者，郭曉鐘， Email: guoxiaozhong1962@126.com；李宏宇， Email: 13309887041@163.com