妊娠寨卡病毒感染對胎兒腦/神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的影響

陳嘉雯，任泰，倪云翔，丁之德

·綜述·

妊娠寨卡病毒感染對胎兒腦/神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的影響

陳嘉雯，任泰，倪云翔△，丁之德△

近年來，南美洲寨卡病毒（Zika virus）流行，同時該地區(qū)吉蘭-巴雷綜合征（Guillain-Barré syndrome）、新生兒小頭畸形發(fā)病率明顯升高。截至2016年3月，疫情共波及美洲33個國家和地區(qū)，超過19萬人疑似感染。另外，歐洲、亞洲諸國也均有輸入性病例的報道。妊娠寨卡病毒感染與胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常存在著高度的相關(guān)性，這已引起了全球范圍的密切關(guān)注。寨卡病毒影響胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的機制可分為直接和間接兩條途徑：①寨卡病毒可通過血-胎盤屏障，且病毒具有嗜神經(jīng)性，直接影響胎兒的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育；②寨卡病毒通過其他介質(zhì)間接影響胎兒的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，如通過胎兒炎癥反應(yīng)介質(zhì)或免疫交叉反應(yīng)產(chǎn)生的抗體等。雖然具體機制目前尚未完全明確，但現(xiàn)階段及時闡明妊娠寨卡病毒感染對胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的影響及防控該病毒在中國境內(nèi)的傳播，將具有極為重要的臨床意義和長遠(yuǎn)的社會意義。

小頭畸形；孕婦；胎兒；胎兒發(fā)育；格林-巴利綜合征；黃病毒屬；寨卡病毒

（J Int Obstet Gynecol，2016，43:274-278）

2015 年始，南美洲寨卡病毒（Zika virus）流行，同時該地區(qū)吉蘭-巴雷綜合征（Guillain-Barré syndrome）、小頭畸形（Microcephaly）發(fā)病率明顯升高。截至2016年3月31日，美洲共33個國家和地區(qū)受到疫情波及，超過19萬人疑似感染。此外，歐洲、亞洲諸國也均有輸入性病例報道［1］。2016年2月1日，世界衛(wèi)生組織（WHO）宣布寨卡病毒及其相關(guān)潛在的神經(jīng)系統(tǒng)綜合征和小頭畸形是一次國際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件（Public Health Emergency of International Concern）。目前，對寨卡病毒的感染及致病機制尚處于初步研究階段，其對胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的影響是病毒對人類健康的主要威脅。綜述寨卡病毒的流行病學(xué)及對妊娠和胎兒發(fā)育影響的研究現(xiàn)狀，這將對了解該病毒對孕婦和子代的危害有著重要的臨床和社會意義。

1 寨卡病毒

1.1 生物學(xué)特征寨卡病毒最先于1947年從烏干達(dá)寨卡森林捕獲的恒河猴血清中分離發(fā)現(xiàn)［2］。病毒屬黃病毒科（Flaviviridae）黃病毒屬（Flavivirus），顆粒呈球形，二十面立體對稱，直徑約為40 nm，表面有包膜，包膜上含有刺突（spike）。

病毒核心含單股正鏈RNA［3］?；蚪M全長1 0794 bp，僅有一個開放讀碼框，序列為：5’NCR-C-PrME-NS1-NS2A-NS2B-NS3-NS4A-NS4B-NS5-3’NCR （NCR：非編碼區(qū)，C：核衣殼蛋白，PrM：前膜蛋白，E：包膜蛋白，NS：非結(jié)構(gòu)蛋白）［4］。編碼結(jié)構(gòu)蛋白包括衣殼蛋白（C蛋白）、膜蛋白（M蛋白）和包膜蛋白（E蛋白）等。其中E蛋白與靶細(xì)胞膜融合及與膜受體結(jié)合密切相關(guān)。非結(jié)構(gòu)蛋白包括NS1、NS2A、NS2B、NS3、NS4A、NS4B、NS5，均為寨卡病毒的活性酶或調(diào)節(jié)蛋白［3］。

根據(jù)E蛋白及NS5蛋白基因核苷酸序列分析，寨卡病毒可分為兩個亞型：非洲亞型和亞洲亞型，其中后者是2013年法屬波利尼西亞和2015年巴西寨卡病毒爆發(fā)的類型［5］。寨卡病毒與黃病毒屬其他成員（如登革病毒）的抗原有交叉性［6］。

1.2 病毒傳播特征寨卡病毒的自然宿主暫不明確，人、靈長類動物、斑馬、象和嚙齒動物等皆可能成為其宿主。伊蚊是主要傳播媒介，目前已從超過20種伊蚊體內(nèi)分離得到該病毒［6］。

由于病毒可在人體內(nèi)達(dá)到足夠載量，可以引起人?蚊?人的傳播途徑。估計與同屬其他病毒類似，即雌蚊叮咬帶病毒的宿主，吸血后病毒在雌蚊體內(nèi)增殖，之后移行至唾液腺，叮咬易感動物傳播病毒，而人類對寨卡病毒普遍易感。此外，病毒也可能存在其他傳播途徑，包括性傳播、垂直傳播、母乳傳播、輸血等方式，但尚待進(jìn)一步研究［6］。

1.3 致病性與免疫性人感染病毒后，大多數(shù)表現(xiàn)為隱性感染。潛伏期暫不明確，估計為數(shù)天。少數(shù)感染者經(jīng)潛伏期后發(fā)病，典型癥狀包括發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)疼痛、肌痛、頭痛、結(jié)膜炎等，與登革熱、基孔肯雅熱（chikungunya fever）類似。癥狀持續(xù)2～7 d，通常較輕，呈自限性（self-limited）［6-8］。

吉蘭-巴雷綜合征為寨卡病毒感染后可能出現(xiàn)的并發(fā)癥。在2013年法屬波利尼西亞寨卡病毒流行與2015年南美洲寨卡病毒流行期間，吉蘭-巴雷綜合征發(fā)病率顯著增高［9-10］。

孕婦妊娠早期感染寨卡病毒可能會導(dǎo)致胎兒小頭畸形的發(fā)生。目前，小頭畸形的診斷標(biāo)準(zhǔn)在全球范圍內(nèi)存在一定的差異，但通常為超聲測量胎兒28周后的頭圍。如美國神經(jīng)學(xué)會以低于均值2個標(biāo)準(zhǔn)差為診斷標(biāo)準(zhǔn)，而巴西統(tǒng)計新生兒數(shù)據(jù)的部門——出生信息系統(tǒng)（Live Birth Information System）則以低于均值3個標(biāo)準(zhǔn)差為標(biāo)準(zhǔn)［11-12］。在2013年法屬波利尼西亞寨卡病毒流行與2015年南美洲寨卡病毒流行期間，小頭畸形發(fā)病率顯著增高［10，13］。

機體對寨卡病毒產(chǎn)生的免疫反應(yīng)特征暫不明確。根據(jù)現(xiàn)有報道，IgM抗體在發(fā)病5～10 d后出現(xiàn)，持續(xù)時間可能超過2個月，而IgG在此期間可保持陰性［14-15］。

1.4 微生物學(xué)檢查

1.5 防治原則目前尚無針對寨卡病毒的疫苗，也無治療寨卡病毒感染的特效藥物，臨床上主要是針對并發(fā)癥進(jìn)行相應(yīng)的治療，而防蚊、滅蚊依然是預(yù)防寨卡病毒感染的主要手段。

2 寨卡病毒的流行病學(xué)調(diào)查

1947 年，寨卡病毒首次從恒河猴血清中得到分離［2］。截至2007年前，寨卡病毒感染散發(fā)于非洲和亞洲，全球病例報道少于20例［6］。

2007年，密克羅尼西亞雅浦島出現(xiàn)寨卡病毒流行。據(jù)統(tǒng)計，約73%的當(dāng)?shù)厝丝谠?個月內(nèi)相繼感染寨卡病毒。其后，太平洋諸島均暴發(fā)流行，但在該次疫情中未出現(xiàn)死亡病例，也無吉蘭-巴雷綜合征和小頭畸形的相關(guān)報道［22］。

2013—2014 年，法屬波利尼西亞出現(xiàn)寨卡病毒流行。當(dāng)?shù)貓蟮懒? 510例疑似感染病例。據(jù)估計，有超過29 000名（約為當(dāng)?shù)厝丝诘?0%）居民曾感染寨卡病毒。2013年11月—2014年2月，當(dāng)?shù)貓蟮?2例嚴(yán)重的成人神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其中42例吉蘭-巴雷綜合征［23］，而后者在2009—2012年的發(fā)病例數(shù)分別為5例、10例、3例、3例［24］。Cao-Lormeau等［9］對此進(jìn)行了病例對照研究，該研究以42例吉蘭-巴雷綜合征患者作為試驗組，而另98例非發(fā)熱性疾病住院患者作為對照組，通過檢測寨卡病毒抗體水平，顯示了寨卡病毒感染與古蘭-巴雷綜合征發(fā)病的強相關(guān)性。2014年3月—7月，7例小頭畸形患兒集中出現(xiàn)，Cauchemez等［13］進(jìn)行的隊列研究表明，孕婦妊娠早期感染寨卡病毒，其新生兒的小頭畸形發(fā)病率為95/萬，而基準(zhǔn)值為2/萬，提示病毒感染和小頭畸形高度相關(guān)。

2015年始，南美洲大部分國家和地區(qū)暴發(fā)寨卡病毒流行，巴西的疫情尤為嚴(yán)重。據(jù)PAHO統(tǒng)計，截至2016年3月31日，巴西疑似病例超過72 000例，確診534例［1］。據(jù)巴西衛(wèi)生部的統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，2015年1月—2016年1月，巴西的新生兒小頭畸形3 530例，而2010—2014年小頭畸形的年平均發(fā)病僅為163例［10］。Kleber等［11］發(fā)現(xiàn)，在巴西寨卡病毒發(fā)病率最高的3個州，小頭畸形發(fā)病率的增長也最為顯著，且小頭畸形發(fā)病率開始增長于寨卡病毒實驗室確診22～23周之后，與妊娠早期感染相吻合。除此外，在所研究的19個州中，其中15個州有實驗室確診的寨卡病毒感染病例。在這15個州中，小頭畸形發(fā)病率為2.80/1萬新生兒，而無確診感染的另4個州中，小頭畸形發(fā)病率僅為0.60/1萬新生兒。Rasmussen等［25］根據(jù)Shepard標(biāo)準(zhǔn)，認(rèn)為現(xiàn)有的證據(jù)足以表明寨卡病毒感染與小頭畸形發(fā)生的因果關(guān)系。

3 寨卡病毒的致病機制

根據(jù)目前的研究進(jìn)展，寨卡病毒對胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育影響的具體機制尚不明確，可能分為直接和間接兩條途徑：①寨卡病毒可通過血-胎盤屏障且病毒具有嗜神經(jīng)性，直接影響胎兒的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育；②寨卡病毒通過其他介質(zhì)間接影響胎兒的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，如胎兒炎癥反應(yīng)或免疫交叉反應(yīng)所產(chǎn)生的抗體等。

3.1 直接作用機制

外泌體（exosome）是由細(xì)胞釋放于細(xì)胞間隙的膜包被小泡結(jié)構(gòu)，可參與細(xì)胞間信息交流，并轉(zhuǎn)運具有生物活性的蛋白、脂質(zhì)、RNA等。在對人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）、丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）、人類T細(xì)胞白血病病毒（human T-cell leukemia virus，HTLV）和登革病毒的研究中表明，外泌體能夠向鄰近的細(xì)胞傳遞許多調(diào)節(jié)因子，包括蛋白和微小RNA（miRNA），另還有其他功能性遺傳物質(zhì)，如病毒RNA等，借此促進(jìn)感染或調(diào)節(jié)細(xì)胞反應(yīng)［29］。寨卡病毒也可能借助于由滋養(yǎng)層細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形成的外泌體，并靶向作用于胚胎神經(jīng)細(xì)胞，從而產(chǎn)生危害作用［27］。

巨細(xì)胞病毒（CMV）是一種可以導(dǎo)致胎兒發(fā)生小頭畸形的病毒，研究發(fā)現(xiàn)其能靶向作用于細(xì)胞滋養(yǎng)層內(nèi)細(xì)胞，以此進(jìn)入胎盤的胎兒面［30］。因此，寨卡病毒也可能通過類似的途徑。另一方面，研究發(fā)現(xiàn)由滋養(yǎng)層細(xì)胞借外泌體釋放的C19MC miRNAs，在一般情況下可削弱多種病毒的復(fù)制能力，但卻能顯著增強hCMV感染力［31］，寨卡病毒也有可能通過此類似的機制增強自身感染力。

除此外，寨卡病毒也可能類似于登革病毒感染，損害毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞多糖蛋白復(fù)合物層（glycocalyxlayer）的濾過功能，這也可能破壞血-胎盤屏障結(jié)構(gòu)，使游離病毒得以順利通過［27，32］。

另外，體外實驗進(jìn)一步證明，寨卡病毒能夠感染人類誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（induced pluripotent stem cell，iPS）來源的神經(jīng)干細(xì)胞（neural stem cell，NSC）并導(dǎo)致其死亡［35］。寨卡病毒感染可以干擾神經(jīng)球（neurosphere）的形成并減緩類器官體（organoid）的發(fā)育，而神經(jīng)球和類器官體是體外研究胚胎腦發(fā)育的互補模型（complementary model）。根據(jù)此模擬早期胚胎腦發(fā)育模型的結(jié)果，感染寨卡病毒后可能會對胚胎腦發(fā)育造成嚴(yán)重的后果［35］。

3.2 間接作用機制

然而，也有人對此持不同意見，如大多數(shù)感染所致的吉蘭-巴雷綜合征可被解釋為致病原的表面分子與神經(jīng)細(xì)胞的神經(jīng)節(jié)苷脂相似，從而導(dǎo)致了自身免疫的發(fā)生［39］，但在法屬波利尼西亞寨卡病毒爆發(fā)的流行病學(xué)調(diào)查中顯示，僅在31%的吉蘭-巴雷綜合征患者中檢測出抗糖脂抗體，提示寨卡病毒導(dǎo)致的吉蘭-巴雷綜合征可能并非由于免疫交叉反應(yīng)所致，而是由于病毒感染直接引起［9］。

4 結(jié)語

目前國內(nèi)外對寨卡病毒的研究尚處于起步階段，該病毒對于胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不可忽視的嚴(yán)重負(fù)面影響亟需我國醫(yī)務(wù)工作者的急切關(guān)注，尤其是近期我國已有多例輸入性病例發(fā)生的情況下更不能掉以輕心。如受感染孕婦羊水與胎兒的腦組織中均檢出病毒的結(jié)果提示病毒可能會對胎兒的神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生直接損害。另一方面，生物信息學(xué)方法又同時提示病毒對胎兒腦組織存在間接損害的可能，這也為后續(xù)的致病機制等理論研究奠定了必要的基礎(chǔ)。

值得指出的是，寨卡病毒可通過伊蚊傳播，而歷史上該病毒的幾次流行都表明其傳播范圍廣、速度快、易被忽視，且潛在造成的新生兒小頭畸形對家庭、社會都造成沉重的負(fù)擔(dān)，還可造成一定的社會恐慌。目前尚無針對寨卡病毒的疫苗或是特效藥物，防蚊滅蚊依然是預(yù)防的主要措施，而疫情一旦發(fā)生卻較難控制。因此，現(xiàn)階段及時闡明寨卡病毒可能對妊娠及胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的影響不僅具有重要的臨床意義，而且還有長遠(yuǎn)的社會意義。

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The Effects of Zika Virus Infection on Fetal Brain and Nervous System Development during Pregnancy

CHEN Jia-wen，

REN Tai，NI Yun-xiang，DING Zhi-de.Department of Clinical Medicine，Grade 2012，8 years program（CHEN Jia-wen，REN Tai），Department of Anatomy，Histology and Embryology（DING Zhi-de），School of Medicine，Shanghai Jiao Tong University，Shanghai 200025，China；Department of Gynaecology and Obstetrics，Tong Ren Hospital，School of Medical，Shanghai Jiao Tong University，Shanghai 200336，China（NI Yun-xiang）

s:NI Yun-xiang，E-mail:niyunxiang888@aliyun.com；DING Zhi-de，E-mail:zding@shsmu.edu.cn

In recent years，the Zika virus outbreak is ongoing in South-America，followed by increasing morbidity of neurological disorders，including Guillain-Barré syndrome and congenital microcephaly.By the end of March，2016，thirty-three countries in America were involved，with suspected cases over 190 000.Besides，imported cases have also been reported in Europe and Asia.The correlation between Zika virus infection during the pregnancy and fetal neurogenesis defects raises global severe concern immediately.The potential mechanism can be divided into two pathways:①The blood-placenta barrier may be penetrated by Zika virus and the virus has a characteristic of neurotropism.Subsequently Zika virus can impair neurogenesis directly.②Zika virus might disrupt fetal neurogenesis indirectly by other mediators，such as fetal inflammatory cytokines or antibodies in cross-immune response.Although the precise mechanism has not been completely elucidated yet，to review the effects of Zika virus infection in pregnancy on fetal neurogenesis promptly as well as the prevention and control of Zika virus outbreak in our country will have both critical clinical and long-term social significances.

Microcephaly；Pregnant women；Fetus；Fetal development；Guillain-Barre Syndrome；Flavivirus；Zika virus

2016-04-18）

［本文編輯 王琳］

200025上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系2012級臨床八年制（陳嘉雯，任泰），解剖學(xué)與組織胚胎學(xué)系（丁之德）；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院婦產(chǎn)科（倪云翔）

倪云翔，E-mail：niyunxiang888@aliyun.com；丁之德，E-mail：zding@shsmu.edu.cn

△審校者