神經(jīng)影像技術用于創(chuàng)傷后應激障礙的研究進展

郎 旭 張云亭 張 權

神經(jīng)影像技術用于創(chuàng)傷后應激障礙的研究進展

郎 旭 張云亭*張 權

創(chuàng)傷后應激障礙（PTSD）是個體暴露于創(chuàng)傷相關應激因素引起一系列嚴重反應的精神障礙性疾病。近年來，神經(jīng)影像技術的發(fā)展使研究人員發(fā)現(xiàn)更多的PTSD相關大腦結構和功能的特征性改變，MRI用于PTSD的研究對觀察PTSD病人的腦形態(tài)及功能尤其重要?？偨Y神經(jīng)影像技術在PTSD中的應用現(xiàn)狀及主要發(fā)現(xiàn)，及其在PTSD發(fā)病機制及診療研究中的潛力。

創(chuàng)傷后應激障礙；神經(jīng)影像；磁共振成像；海馬；杏仁核

Int J Med Radiol，2016，39（6）：615-617；653

創(chuàng)傷后應激障礙(post traumatic stress disorder，PTSD)最早被認為是焦慮障礙的一種，發(fā)生于暴露在死亡或嚴重傷害威脅的人群中，個體表現(xiàn)出強烈的恐懼、無助及恐慌感，后經(jīng)過進一步研究，將其納為應激相關障礙，認為它是一種持續(xù)及延遲性的心理障礙。PTSD病人往往以各種方式，包括侵入性和令人不安的回憶、夢魘及閃回，來持續(xù)反復體驗其所受的創(chuàng)傷事件，并主動逃避與創(chuàng)傷相關事物，最后病人出現(xiàn)反應過度，其特點是入睡困難或注意力不集中，警覺和夸張的吃驚反應[1]。目前對PTSD的研究處于一個比較初級的階段，許多神經(jīng)生物學相關因素仍然只是假設或尚不確定。近年來，隨著神經(jīng)影像技術的發(fā)展，PTSD病人大腦結構和功能方面的改變逐漸被發(fā)現(xiàn)，對于了解PTSD這種對個人及社會都有潛在影響的疾病發(fā)揮著越來越大的作用。

1 PTSD的結構影像學

PTSD病人在暴露于重大創(chuàng)傷事件后，不同程度地出現(xiàn)記憶損傷現(xiàn)象，如選擇性遺忘（近期事實）、學習能力下降、情感分離狀態(tài)等。海馬在學習、記憶和應激調節(jié)等方面起著至關重要的作用，尤其是人類情感和空間記憶方面，是PTSD相關的關鍵腦區(qū)之一[2]，因此海馬損傷可能導致相關情感、學習和記憶能力的缺失。事實上，大量研究表明PTSD最常見的腦結構異常就是海馬體積的縮小[3]。而另有研究[4]發(fā)現(xiàn)經(jīng)受過長期虐待的年輕PTSD病人，腹內(nèi)側前額葉皮質（ventromedial prefrontal cortex，vmPFC）體積也同樣是縮小的。但是，這些結構的改變，并不意味著這些損傷是PTSD引起的，也有可能是PTSD發(fā)病的風險因素。從某種意義上來說，這些結構體積的縮小是其功能減弱的基礎，這與某些PTSD的發(fā)病假說相符合：大腦皮質能力的降低，使其抑制恐懼和其他負面情緒的能力大為減弱。由這種觀點來看，海馬無法利用周圍環(huán)境給予的安全信號，腹內(nèi)側前額葉皮質也無法適應外部創(chuàng)傷條件消失，導致與之相關的情緒反應無法停止。

海馬涉及陳述性記憶加工和條件恐懼時對環(huán)

境的編碼過程，海馬與杏仁核等記憶系統(tǒng)有關的區(qū)域存在很強的共變關系[5]，此關系與PTSD病人腦結構的改變高度相關，因此在PTSD病人腦結構的MRI研究中，海馬成為重點關注對象。通過對比PTSD病人與有創(chuàng)傷暴露史非PTSD對照組及正常對照組的腦結構MRI數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)PTSD病人的海馬體積出現(xiàn)明顯縮小[6]。大量此類報道和與之相關的Meta分析[7-8]，也都證實了PTSD病人的海馬結構體積縮小。應用高分辨力MRI的研究，發(fā)現(xiàn)海馬體積縮小最顯著的部分位于齒狀回亞區(qū)[3]。Meta分析還發(fā)現(xiàn)PTSD病人的海馬結構體積縮小是雙側存在的[9]，而且沒有證據(jù)表明有男女性別差異[10]。

神經(jīng)影像研究還發(fā)現(xiàn)PTSD病人的大腦前額葉體積縮小。Rauch等[11]采用皮質分割技術分析了PTSD病人的大腦前額葉體積，發(fā)現(xiàn)相當大比例的病人前扣帶回嘴側前膝部及胼胝體下皮質（包括前扣帶回的腹側及眶額皮質的后內(nèi)側）的體積縮小。最近一項對地震后幸存者的研究對比了幸存者震后當時和一段時間后的腦部MR影像，發(fā)現(xiàn)震后研究對象的PTSD癥狀越重，其左側眶額皮質的灰質體積減低得越明顯，提示此腦區(qū)的結構變化為創(chuàng)傷后改變[12]。

杏仁核與恐懼和理解他人的恐懼情緒有關，杏仁核的缺失會導致情感行為發(fā)生顯著變化。Pavlisa等[13]報道慢性PTSD病人的右側杏仁核體積較左側顯著縮小，這種傾向性可能是應激誘發(fā)的獲得性腦可塑性改變，但也不能排除其可能是PTSD發(fā)生的誘發(fā)因素。Mollica等[14]發(fā)現(xiàn)PTSD病人經(jīng)歷的創(chuàng)傷/折磨事件數(shù)量與病人雙側杏仁核體積缺失具有相關性。

胼胝體是連接雙側大腦半球相應皮質區(qū)的最大白質纖維束，是兩側大腦半球信息傳遞的樞紐，負責處理情感、認知及其他功能在加工處理時的信號傳輸，PTSD病人所表現(xiàn)出的情緒和記憶功能紊亂可能與胼胝體損傷密切相關[15]。有Meta分析發(fā)現(xiàn)，兒童PTSD病人的胼胝體體積縮小，而成年PTSD病人未得出此結果，因此認為兒童PTSD病人由于胼胝體發(fā)育不成熟，在經(jīng)受壓力、遇到負面經(jīng)歷時更容易受到損傷，進而認為胼胝體體積縮小是兒童PTSD病人的獨有特征[8]。然而，最近在對煤礦瓦斯爆炸后幸存的成人PTSD病人研究中發(fā)現(xiàn)，其胼胝體出現(xiàn)損傷，尤其胼胝體前部的白質纖維整合性下降[16]。

2 PTSD的神經(jīng)功能成像研究

關于PTSD發(fā)病的神經(jīng)機制模型[17]提示，病人的杏仁核、內(nèi)側前額葉皮質（medial prefrontal cortex， mPFC）以及海馬都存在不同程度的功能失調。根據(jù)這個模型，杏仁核的過度反應導致了病人產(chǎn)生夸張的恐懼情緒。與之相對應的，病人vmPFC[包括喙側前扣帶回皮質（rostral anterior cingulate cortex, rACC）和額內(nèi)側回的腹側]區(qū)域的反應降低則導致其對杏仁核的抑制作用減弱，這種反應降低情況削弱了大腦對條件性恐懼反應過程的調控。最終，海馬功能的異常影響了陳述性記憶的編碼、識別以及對周圍環(huán)境安全性的再認過程。有研究[18]表明，背側前扣帶回皮質（dorsal anterior cingulate cortex，dACC）的高反應也對這一異常改變起到一定的作用。另外，還有研究[19]發(fā)現(xiàn)在PTSD及其他焦慮性疾病中，島葉的功能出現(xiàn)異常改變。

杏仁核是恐懼情緒形成和表達的關鍵中樞，具有情緒意義的刺激會引起杏仁核電活動的強烈反應。大多數(shù)對PTSD病人杏仁核的研究，得出的一致結論是杏仁核會反應性增高。Shin等[20]在對男性退伍老兵的研究中發(fā)現(xiàn)，PTSD組在觀看創(chuàng)傷相關圖片時，杏仁核的激活增強。Felmingham等[21]報道了面對恐懼臉孔，相對于創(chuàng)傷暴露的非PTSD組以及無創(chuàng)傷暴露對照組，PTSD組杏仁核激活明顯增高。同時有研究應用功能MRI（functional MRI，fMRI）技術發(fā)現(xiàn)PTSD病人的杏仁核激活增強而內(nèi)側前額葉皮質激活減弱，并發(fā)現(xiàn)內(nèi)側前額葉皮質的信號強度與杏仁核的信號強度呈負相關，表明在病人恐懼情緒產(chǎn)生和表達中杏仁核的激活程度受到內(nèi)側前額葉皮質的調控[22]。還有研究發(fā)現(xiàn)，杏仁核激活的程度與PTSD癥狀的嚴重程度是呈正相關的，Lanius等[23]對一組受到嚴重創(chuàng)傷6周后的病人進行MRI靜息態(tài)下的掃描，結果表明后扣帶回皮質/楔前葉與右側杏仁核之間的連接強度與PTSD癥狀的嚴重程度呈正相關，而且這種相關性在排除了抑郁癥狀的影響后仍十分顯著。

有研究者[24]運用神經(jīng)功能成像方法對PTSD病人進行創(chuàng)傷相關圖片或詞語的測試時，典型的結果是vmPFC區(qū)域激活的減低甚至無激活。有研究發(fā)現(xiàn)PTSD病人在進行感情臉孔識別任務時，rACC激活減低乃至消失。采用功能MRI（fMRI）方法,利用情緒性斯特魯普任務（emotional Stroop task）為刺激，發(fā)現(xiàn)相對于非PTSD的退伍軍人，患有PTSD的退伍老兵隨著一般負面詞語向戰(zhàn)爭相關詞語轉換時，出現(xiàn)明顯的vmPFC區(qū)去激活現(xiàn)象[25]。vmPFC的激活程度已被許多相關的研究證實與PTSD癥狀的嚴重程度

呈負相關[26-27]。

關于PTSD病人海馬反應性的研究結果呈多樣化。Molina等[28]報道了在靜息態(tài)下患PTSD的退伍老兵海馬區(qū)域局部腦組織葡萄糖代謝率（regional cerebral metabolic rate for glucose,rCMRglu）下降。然而，在研究者運用職業(yè)臉孔配對[29]以及靜息態(tài)[30]等作為研究手段時發(fā)現(xiàn)了PTSD病人的海馬激活增強?？偠灾?，海馬功能異常的表現(xiàn)方式可能與研究者所采取的實驗任務方式和分析手段密切相關。

部分研究報道了PTSD病人島葉激活的增強。Mazza等[31]使用fMRI方法，運用負面情緒和中性情緒圖片來比較2009年拉奎拉地震后幸存者中的PTSD病人組和健康對照組的激活模式，發(fā)現(xiàn)PTSD組在觀看創(chuàng)傷相關圖片后出現(xiàn)明顯的左側島葉激活增高。還有研究[32]證實了島葉激活與PTSD癥狀嚴重程度呈正相關。

盡管神經(jīng)影像技術用于PTSD的研究在過去20年間取得了很大進展，提供了關于發(fā)病機制的大量信息，但該疾病相關的神經(jīng)回路和發(fā)病機制尚不明確。神經(jīng)影像技術暫不能作為PTSD的可靠診斷工具。目前應用影像技術對PTSD進行研究是為了更好地理解該疾病的發(fā)病神經(jīng)機制，而不是作為一個診斷工具。由于PTSD的復雜性以及相關研究參數(shù)的變化和掃描方法及數(shù)據(jù)后處理的方式?jīng)]有一致的參照標準，因此某些結果的一致性受到影響，還有待完善與克服。未來隨著影像設備的硬件技術和數(shù)據(jù)分析的進步，影像多模態(tài)手段可以收集更詳盡的PTSD數(shù)據(jù)，將結構、功能、神經(jīng)病理生理學及治療相結合，相互補充和印證，有助于發(fā)現(xiàn)病人特征性共性的腦區(qū)改變，更有利于對PTSD發(fā)病機制的進一步了解，上述局限性會被更好地解決，而神經(jīng)影像技術也會在PTSD診治方面發(fā)揮更大的作用。

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（收稿2016-08-12）

The application status and progress of neuroimaging in post-traumatic stress disorder

LANG Xu,ZHANG Yunting,ZHANG Quan.
Department of Radiology,Tianjin Medical University General Hospital,Tianjin 300052,China

Post-traumatic stress disorder（PTSD）is a mental disorder with a series of serious reactions that can affect individuals who have been exposed to trauma-related stress factors.In recent years,neuroimaging has enabled researchers to see more PTSD-related brain structural and functional changes.MRI of PTSD is very important to observe the morphology and function of the PTSD patients’brain.We summarized neuroimaging application status of PTSD and major findings. Finally,we explored potential neuroimaging prospectives in PTSD pathogenesis and treatment.

Post traumatic stress disorders;Neuroimaging;Magnetic resonance imaging;Hippocampus;Amygdala

10.19300/j.2016.Z4592

R445.2；R741

A

天津醫(yī)科大學總醫(yī)院放射科，天津300052

*審校者