降鈣素原的檢測(cè)在臨床醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用價(jià)值

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·綜述·

降鈣素原的檢測(cè)在臨床醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用價(jià)值

張東梅1，李曉菲2綜述，劉貴明2△審校

(1.昆明醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，云南昆明 650500; 2.昆明市第三人民醫(yī)院，云南昆明 650041)

關(guān)鍵詞:降鈣素原;感染;臨床應(yīng)用

感染性疾病是臨床中的常見病癥，而感染性疾病診斷的多數(shù)指標(biāo)存在客觀性、敏感性不高、耗時(shí)長(zhǎng)等特點(diǎn)，不僅延誤患者的治療，且存在盲目使用抗感染藥物帶來的醫(yī)療資源浪費(fèi)和細(xì)菌耐藥性的發(fā)生，尋找靈敏、快速、高效的診斷指標(biāo)對(duì)于感染性疾病的診斷具有重大的意義。1993年，Assicot等[1]首次提出降鈣素原可以作為判斷細(xì)菌感染的標(biāo)志物之后，降鈣素原檢測(cè)在臨床感染性疾病診治中的重要性不斷體現(xiàn)出來,本文就降鈣素原的檢測(cè)在臨床醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用價(jià)值做一綜述。

1降鈣素原的結(jié)構(gòu)及生物來源

降鈣素原是定位于11號(hào)染色體上由Calc-1基因編碼[2]，116個(gè)氨基酸組成，相對(duì)分子質(zhì)量為13×103的糖蛋白，不具有激素活性，為降鈣素的前體物質(zhì)，在體內(nèi)、外均穩(wěn)定存在，血漿半衰期為25～30 h。在正常生理狀況下，降鈣素原由甲狀腺C細(xì)胞、肺和腸的某些神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞分泌[3]，量極少(<0.05 ng/mL),幾乎檢測(cè)不到，但當(dāng)感染發(fā)生時(shí)，不僅甲狀腺C細(xì)胞，而且機(jī)體組織(肝、腎、腸、脂肪、肌肉等)的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、內(nèi)分泌細(xì)胞等都能合成和分泌降鈣素原。細(xì)菌脂多糖，白介素-1β、白介素-6、白介素-17、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等對(duì)降鈣素原的生成有正向刺激作用，短期內(nèi)可誘導(dǎo)產(chǎn)生大量的降鈣素原。因此，機(jī)體出現(xiàn)炎性反應(yīng)之后的3～4 h，血清降鈣素原水平明顯升高，6～24 h達(dá)到峰值[4]，其水平與感染的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。

2降鈣素原檢測(cè)的臨床應(yīng)用價(jià)值

2.1膿毒癥膿毒癥是由感染引發(fā)的全身炎性反應(yīng)綜合征，其感染源包括細(xì)菌、真菌、病毒及寄生蟲等，是臨床危急重癥患者的常見嚴(yán)重并發(fā)癥，病死率較高，如果并發(fā)膿毒血性休克，其病死率可達(dá)80%。研究證明降鈣素原是診斷細(xì)菌性膿毒癥的較好指標(biāo)，不僅對(duì)膿毒癥的預(yù)后有重要的指導(dǎo)意義，而且能夠更好地反映膿毒癥患者病情的嚴(yán)重程度[5-7]。膿毒癥及并發(fā)的多器官功能衰竭(MODS)是危重患者的又一重要死亡因素。Zurek等[8]研究了62例多器官功能綜合征合并膿毒癥患兒血清降鈣素原水平的變化，利用受試者工作特征(ROC)曲線分析結(jié)果顯示降鈣素原值為4.05 ng/mL可以更好地區(qū)分兒科logistic器官功能障礙(PELOD)評(píng)分小于12分和PELOD≥12分的患兒，且降鈣素原水平從第1天(4.07 ng/mL)到第5天(0.88 ng/mL)的變化與疾病的嚴(yán)重程度及MODS有明顯的相關(guān)性。

膿毒癥也常見于有慢性疾病的患者，如糖尿病、肝硬化等。Jain等[9]研究ICU患者并發(fā)膿毒血癥認(rèn)為降鈣素原比C反應(yīng)蛋白能更好地預(yù)測(cè)各種原因引起的短期病死率，血清降鈣素原大于或等于7 ng/mL時(shí)可以預(yù)測(cè)ICU患者感染膿毒血癥的短期病死率，并提示死亡風(fēng)險(xiǎn)為2.6，急需改善治療。Kumar等[10]應(yīng)用ROC曲線分析比較酒精性肝炎患者伴全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)和酒精性肝炎伴SIRS及膿毒癥的兩組患者發(fā)現(xiàn)降鈣素原水平在0.57 ng/mL對(duì)于診斷酒精性肝炎伴膿毒癥具有較好的價(jià)值，其靈敏度為79%，特異度為82%。降鈣素原的檢測(cè)在評(píng)價(jià)酒精性肝炎伴全身系統(tǒng)炎癥及膿毒癥患者是一個(gè)很有價(jià)值的標(biāo)志物且優(yōu)于血清C反應(yīng)蛋白水平的檢測(cè)。

2.2肺炎肺部感染的主要病原菌有肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌等，細(xì)菌培養(yǎng)是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但存在耗時(shí)長(zhǎng)和標(biāo)本易污染且陽性率低等情況。研究發(fā)現(xiàn)降鈣素原水平與肺炎的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，并可以為患者提供重要的診斷和預(yù)后信息。Horie 等[11]研究認(rèn)為肺炎鏈球菌肺炎患者的血清降鈣素原水平比其他病原菌感染性肺炎要高。楊永昌等[12]研究重癥肺炎與血清降鈣素原水平的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，重癥肺炎患者血清降鈣素原水平為24.07 ng/mL，與對(duì)照組(0.11 ng/mL)相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，因此血清降鈣素原可作為重癥肺炎診斷的有效指標(biāo)。

降鈣素原與呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(VAP)也有相關(guān)性，長(zhǎng)期機(jī)械通氣容易并發(fā)感染，從而使患者病死率增加。Tanriverdi等[13]研究45例呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎患者，發(fā)現(xiàn)死亡組患者降鈣素原水平第3天(5.7 ng/mL)到第7天(8.4 ng/mL)明顯比存活組(0.6 ng/mL)要高，且存活組降鈣素原水平從第1天(2.5 ng/mL)到第7天(0.6 ng/mL)明顯下降。降鈣素原水平在第3天超過1ng/ml被認(rèn)為最具有預(yù)測(cè)患者病死率的閾值，比值為22.6。Jiao等[14]研究心臟手術(shù)伴VAP患者發(fā)現(xiàn)血清降鈣素原水平第1天為5.0 ng/mL，敏感性為91%，特異性為71%，且第1～7天血清降鈣素原水平與序貫器官衰竭估計(jì)( SOFA)評(píng)分呈正相關(guān)。因此，血清降鈣素原是一項(xiàng)與VAP相關(guān)的較好的預(yù)后指標(biāo)。

2.3細(xì)菌性腦膜炎腦膜炎是腦膜或腦脊膜被感染的疾病，通常伴有細(xì)菌或病毒感染。細(xì)菌型腦膜炎是一種很嚴(yán)重的疾病需要及時(shí)治療，如治療不及時(shí)，可能會(huì)在數(shù)小時(shí)內(nèi)死亡或造成永久性的腦損傷。病毒型腦膜炎雖嚴(yán)重但大多數(shù)人能完全恢復(fù)，少數(shù)遺留后遺癥。血清降鈣素原水平是診斷細(xì)菌性腦膜炎更精確、更有效的方法，且能更好地鑒別細(xì)菌性腦膜炎和病毒性腦膜炎。Vikse等[15]應(yīng)用Meta分析研究腦膜炎患者血清降鈣素原水平，結(jié)果顯示細(xì)菌性腦膜炎患者血清降鈣素原水平范圍為0.25～2.13 ng/mL，其靈敏度為90%，特異度為98%，ROC曲線下面積為0.97。Alkholi等[16]測(cè)定細(xì)菌性腦膜炎患者血清降鈣素原水平平均為24.8 ng/mL，病毒性腦膜炎患者血清降鈣素原水平平均為0.3 ng/mL，細(xì)菌性腦膜炎患者降鈣素原水平隨感染減輕而下降，病毒性腦膜炎患者降鈣素原水平基本無明顯的變化。

2.4關(guān)節(jié)炎風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種常見的急性或慢性結(jié)締組織炎癥。Liu等[17]分析痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎患者血清降鈣素原水平發(fā)現(xiàn)血清降鈣素原水平升高主要在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎(0.41 ng/mL)患者中，特別是痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎伴痛風(fēng)石患者。因此降鈣素原不僅是感染的生物標(biāo)志物，在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中也是一個(gè)重要的生物標(biāo)志物,尤其是在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者中。Shen等[18]采用Meta分析了583例骨和關(guān)節(jié)感染患者，發(fā)現(xiàn)血清降鈣素原水平對(duì)于診斷和預(yù)測(cè)骨髓炎、化膿性關(guān)節(jié)炎具有很高的準(zhǔn)確性(90%)，降鈣素原水平變化在0.3～0.5 ng/mL，且低水平的降鈣素原值(0.2～0.3 ng/mL)能夠提高診斷和預(yù)后的準(zhǔn)確性。Maharajan等[19]研究了82例化膿性關(guān)節(jié)炎和急性骨髓炎患者結(jié)果顯示血清降鈣素原水平在0.4 ng/mL，對(duì)于診斷關(guān)節(jié)感染具有較高的靈敏度(85.2%)和特異度(87.3%)，因此血清降鈣素原水平可以作為關(guān)節(jié)感染的標(biāo)志物。

2.5術(shù)后感染感染是手術(shù)后較常見的并發(fā)癥。林超等[20]對(duì)153例行胃部手術(shù)患者術(shù)后血清降鈣素原值研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后感染患者降鈣素原水平第1天(0.75 ng/mL)、第3天(0.84 ng/mL)、第7天(0.71 ng/mL)均高于術(shù)后無并發(fā)癥者，且在第3天達(dá)到高峰。而在無并發(fā)癥的病例中，術(shù)后第1天(0.47 ng/mL)、第3天(0.36 ng/mL)、第7天(0.23 ng/mL)血清降鈣素原值明顯下降，因此連續(xù)監(jiān)測(cè)血清降鈣素原值可以更有效地判斷術(shù)后感染并發(fā)癥的發(fā)生。江鈴波等[21]對(duì)52例髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者血清降鈣素原和C反應(yīng)蛋白水平進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示感染組中血清降鈣素原水平為16.34 ng/mL，非感染組中血清降鈣素原水平為3.25 ng/mL，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而感染組和非感染組中C反應(yīng)蛋白水平的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。因此，血清降鈣素原水平對(duì)于術(shù)后感染患者的早期診斷更具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。

2.6腫瘤并發(fā)感染慢性炎癥在腫瘤的發(fā)病機(jī)制中扮演著極為重要的角色。研究者認(rèn)為TNFs、IL-1β和IL-6能夠刺激降鈣素原的分泌，而且降鈣素原水平的升高也能上調(diào)各種炎癥相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)水平[1]，而這些細(xì)胞因子與炎癥和腫瘤有很大的關(guān)聯(lián)性。Chaftari等[22]研究不同類型癌癥患者血清降鈣素原水平，結(jié)果顯示結(jié)腸癌患者和白血病患者降鈣素原水平比前列腺癌、淋巴瘤、肉瘤等腫瘤患者要高，聯(lián)合降鈣素原水平和IL-6水平可以為腫瘤患者預(yù)后狀況提供參考，且降鈣素原對(duì)于監(jiān)測(cè)腫瘤的進(jìn)展和診斷菌血癥或敗血癥感染發(fā)熱的腫瘤患者具有很高的價(jià)值。

目前格拉斯哥預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)(GPS)用于預(yù)測(cè)癌癥患者的長(zhǎng)期病死率具有重要的意義，Rast等[23]采用隊(duì)列研究癌癥患者GPS評(píng)分與血清炎癥因子水平的關(guān)系的結(jié)果顯示，GPS評(píng)分顯示中位病死率的預(yù)測(cè)精度AUC為0.67，腫瘤患者血清降鈣素原水平(比值為1.6,95%置信區(qū)間為1.3～1.9，AUC為0.69)能夠提高GPS評(píng)分的準(zhǔn)確性(AUC為0.74)。

2.7指導(dǎo)抗菌藥物的合理應(yīng)用血清降鈣素原水平的變化也是評(píng)價(jià)抗菌藥物療效的重要參數(shù)[24]。降鈣素原水平持續(xù)升高表明炎性反應(yīng)處于急性期或病情趨于惡化，急需進(jìn)一步檢查及改善治療方案；降鈣素原水平下降則表明感染消退，抗菌藥物有較好治療效果。Schuetz等[25]總結(jié)已發(fā)表的研究類似的臨床使用抗菌藥物管理的建議結(jié)果顯示對(duì)抗菌藥物的使用基于降鈣素原水平范圍：降鈣素原小于或等于0.10 ng/mL時(shí)，提示無細(xì)菌感染，應(yīng)避免使用抗感染藥物；降鈣素原介于0.10～0.25 ng/mL時(shí)，表明可能無感染存在，建議不使用抗感染藥物；降鈣素原大于或等于0.25 ng/mL，顯示可能存在感染，建議使用抗感染藥物；降鈣素原大于或等于0.5 ng/mL，提示感染存在，必須使用抗感染藥物。大量統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果表明，根據(jù)降鈣素原指導(dǎo)抗菌藥物的應(yīng)用，可以減少治療時(shí)間、治療費(fèi)用、總抗菌藥物的暴露及細(xì)菌耐藥的風(fēng)險(xiǎn)[26-28]。

3小結(jié)

降鈣素原作為一種新的炎癥標(biāo)志物，在多種感染性疾病的早期診斷、病情評(píng)估及判斷預(yù)后，顯示出了較好的應(yīng)用前景，尤其是對(duì)細(xì)菌性膿毒癥有較好的應(yīng)用價(jià)值,但降鈣素原的作用機(jī)制尚不完全明了，且還必須結(jié)合其他的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(如C反應(yīng)蛋白、IL-6)及臨床癥狀等對(duì)患者病情進(jìn)行綜合分析。另外，健康人群中降鈣素原水平與癌癥的關(guān)系雖有報(bào)道，但還需進(jìn)一步的大規(guī)模、多中心的實(shí)驗(yàn)研究來加以驗(yàn)證。降鈣素原的檢測(cè)對(duì)于指導(dǎo)抗菌藥物的合理應(yīng)用也具有重要的指導(dǎo)意義，但近年來研究者認(rèn)為其能減少抗菌藥物使用的成本-效益仍有待進(jìn)一步探討。

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(收稿日期：2015-11-26)

DOI:10.3969/j.issn.1673-4130.2016.06.023

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1673-4130(2016)06-0773-03

作者簡(jiǎn)介：張東梅，女，碩士，主要從事醫(yī)學(xué)分子生物檢驗(yàn)及腫瘤藥學(xué)研究。(△)通訊作者，E-mail:714857946@qq.com。