Irisin在妊娠合并糖尿病中的研究進(jìn)展

張寧娟，李華萍

Irisin在妊娠合并糖尿病中的研究進(jìn)展

張寧娟，李華萍△

妊娠合并糖尿病有兩種情況，一種是原有糖尿病基礎(chǔ)上合并妊娠，即糖尿病合并妊娠，另一種是妊娠期首次發(fā)生的糖尿病，即妊娠期糖尿?。℅DM）。妊娠合并糖尿病易發(fā)生不良妊娠結(jié)局。肥胖在妊娠合并糖尿病的發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用，而運(yùn)動(dòng)則通過減輕肥胖以改善妊娠合并糖尿病的病情。近年研究發(fā)現(xiàn)Irisin可能是運(yùn)動(dòng)改善糖脂代謝的調(diào)控因子。Irisin是一種由骨骼肌運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的肌肉因子，其主要作用于脂肪、肝臟及胰島細(xì)胞等與糖脂代謝相關(guān)的靶器官。研究表明在肥胖、糖尿病、GDM患者中，Irisin與血糖、血脂、能量代謝水平、胰島素抵抗及胰島素分泌能力有關(guān)。Irisin具有促進(jìn)脂肪細(xì)胞燃燒，抑制肝糖異生，增加胰島細(xì)胞再生等作用。Irisin可能與肥胖相關(guān)的妊娠合并糖尿病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，亦可能通過改善肥胖，減少胰島素抵抗而有望成為肥胖相關(guān)代謝性疾病的防治靶點(diǎn)。

Irisin；肥胖癥；糖尿病，2型；糖尿病，妊娠；運(yùn)動(dòng)療法

妊娠合并糖尿病中的大多數(shù)是妊娠期糖尿?。╣estational diabetesmellitus，GDM），只有少部分是糖尿病合并妊娠。近年隨著人們生活方式的改變，肥胖、糖尿病、GDM等與肥胖相關(guān)的代謝性疾病的發(fā)病率逐年升高。眾所周知，適當(dāng)運(yùn)動(dòng)及合理飲食可以減輕體質(zhì)量及改善病情，減少藥物治療引起的一系列經(jīng)濟(jì)、生活及醫(yī)療問題，特別是對(duì)于GDM患者。2012年，班廷科學(xué)成就獎(jiǎng)（Banting Medal for Scientific Achievement Award）獲得者Bostr?m等［1］報(bào)道了運(yùn)動(dòng)改善代謝的分子機(jī)制，研究者在小鼠及人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了一種肌肉因子Irisin，其主要由骨骼肌產(chǎn)生、釋放，運(yùn)動(dòng)會(huì)使其血清水平增加。Irisin可作用于人體多個(gè)組織器官，調(diào)節(jié)糖脂代謝，增加人體產(chǎn)熱和能量釋放?，F(xiàn)對(duì)近年關(guān)于Irisin在妊娠合并糖尿病中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 Irisin的產(chǎn)生及其影響因素

研究發(fā)現(xiàn)骨骼肌及脂肪組織除了是傳統(tǒng)意義的運(yùn)動(dòng)和儲(chǔ)能器官外，因能分別產(chǎn)生肌肉因子和脂肪因子，而賦予了更加重要的內(nèi)分泌器官功能。Irisin可以顯著增加能量消耗、降低體質(zhì)量、減輕飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗（IR），可能是治療肥胖和2型糖尿?。═2DM）的潛在靶點(diǎn)。目前認(rèn)為，骨骼肌的收縮運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)肌肉組織表達(dá)過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔助激活因子1α（PPARγcoactivator 1α，PGC-1α），而PGC-1α可刺激肌肉組織中Ⅲ型纖連蛋白結(jié)構(gòu)域5（fibronection typeⅢdomain containing protein 5，F(xiàn)NDC5）基因的表達(dá)，F(xiàn)NDC5基因編碼一類膜蛋白，后者經(jīng)蛋白水解后形成可分泌多肽片段Irisin［1］。Irisin是由112個(gè)氨基酸殘基組成的氨基（N）-糖基化蛋白激素，分子質(zhì)量約為32 ku，去糖基化后的分子質(zhì)量約為20 ku。人體及動(dòng)物血清中Irisin水平主要由骨骼肌中FNDC5基因的表達(dá)水平?jīng)Q定［2-4］。Huh等［2］發(fā)現(xiàn)，Irisin表達(dá)最高的組織是骨骼肌以及含肌肉組織的心包、直腸，其次在心肌中表達(dá)較多，而在脂肪組織、腦組織、腎臟、肺中表達(dá)相對(duì)較少。此研究還發(fā)現(xiàn)肱二頭肌周徑、胰島素樣生長因子、雌二醇水平與血清Irisin水平呈正相關(guān)，推測肌肉含量是血清Irisin的主要影響因素。體質(zhì)量指數(shù)（BMI）是診斷肥胖的主要指標(biāo)，大量研究表明BMI與血清Irisin水平呈正相關(guān)［2，5-6］。另有研究發(fā)現(xiàn)在健康人群中，Irisin血清水平與空腹血糖水平呈正相關(guān)；而在T2DM人群中，血清Irisin水平明顯降低，與空腹血糖水平無關(guān)［4，7-8］。IR是T2DM的主要發(fā)病機(jī)制，Irisin與胰島素水平和IR均呈正相關(guān)［2，5］。

2 Irisin的作用

2.1 Irisin與肥胖體內(nèi)有三大脂肪細(xì)胞均與肥胖有關(guān)。①白色脂肪（white adipose tissue，WAT）：線粒體少，不表達(dá)解偶聯(lián)蛋白1（uncoupling protein 1，UCP1），不能耗能產(chǎn)熱，但可以貯存脂質(zhì)能量，分泌與炎癥相關(guān)的脂肪細(xì)胞因子，導(dǎo)致肥胖。②棕色脂肪（brown adipose tissue，BAT）：主要分布于肩胛間和腎周；細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)線粒體較多，與解偶聯(lián)呼吸密切相關(guān)，耗能升溫，拮抗肥胖。③米色脂肪：人體內(nèi)脂肪細(xì)胞除了WAT和BAT，近期還發(fā)現(xiàn)一類細(xì)胞beige/ brite，譯為米色脂肪細(xì)胞，散在分布于皮下，最多見于脊柱、鎖骨附近皮下，其在磷基礎(chǔ)狀態(tài)下低表達(dá)UCP1，但同經(jīng)典的BAT一樣，在環(huán)磷腺苷酸刺激下高表達(dá)UCP1，并且氧化呼吸率增強(qiáng)，在一定條件下，WAT細(xì)胞可以經(jīng)前脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槊咨炯?xì)胞［9］。因此，米色脂肪表現(xiàn)為BAT和WAT的雙重屬性，即WAT“棕色化”形成米色脂肪。

運(yùn)動(dòng)使多種器官受益，而這一紐帶可能就是Irisin。運(yùn)動(dòng)可以誘導(dǎo)小鼠和人體內(nèi)的Irisin分泌增加，血清Irisin水平輕度增加即可顯著增加能量輸出，其機(jī)制可能是Irisin可以顯著刺激皮下WAT轉(zhuǎn)化為BAT，即對(duì)WAT的“棕色化”，主要通過UCP1將線粒體內(nèi)氧化所產(chǎn)生的能量以熱的形式散發(fā)，從而使體脂減輕［1-2］。研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)內(nèi)源性Irisin生成的FNDC5基因在骨骼肌中的表達(dá)是脂肪組織（如前脂肪細(xì)胞，脂肪細(xì)胞，3T3 L1脂肪細(xì)胞）中的200倍；Irisin亦可以通過調(diào)節(jié)促炎/抗炎因子平衡［白細(xì)胞介素10（IL-10）升高而瘦素（LEP）和腫瘤壞死因子α（TNF-α）降低］而抑制肥胖［7］；對(duì)高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖模型小鼠外源性注入Irisin后，其能量消耗顯著增加、體質(zhì)量明顯減輕，提示外源性應(yīng)用Irisin，高脂飲食性肥胖者可減輕體質(zhì)量［1］。上述研究表明，脂肪組織并非Irisin的產(chǎn)生器官，而是血清Irisin的主要靶器官；Irisin對(duì)脂肪組織的作用主要表現(xiàn)為使WAT棕色化及調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)而改善代謝及肥胖。因此，在脂肪組織中Irisin受體的分布、存在形式、作用機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

2.2 Irisin與T2DM肥胖、高血脂、IR等與T2DM關(guān)系密切，T2DM亦為一種慢性低反應(yīng)炎性狀態(tài)［10］。Irisin是肌肉因子，也是一種抗炎因子，其與糖尿病及IR的嚴(yán)重程度有關(guān)［6-7，11-12］。

多項(xiàng)研究報(bào)道肥胖、T2DM患者骨骼肌FNDC5基因表達(dá)以及血液中Irisin水平明顯降低［1，6-7］。Choi等［8］發(fā)現(xiàn)，新診斷的T2DM患者的餐后2 h血糖是一個(gè)預(yù)測血清Irisin水平的獨(dú)立負(fù)向指標(biāo)。Moreno-Navarrete等［7］的一項(xiàng)對(duì)正常人群的研究顯示，血清Irisin水平與肥胖、IR呈負(fù)相關(guān)。黃衛(wèi)東等［13］研究表明，Irisin可能通過減少肝糖原異生而降低血糖，其降糖時(shí)效為：腹腔注射Irisin后30min血糖開始下降，注射后120min血糖下降至最低，后逐漸回升，注射后210min血糖回升至注射前水平。這很可能與骨骼肌PGC-1α表達(dá)受損有關(guān)［6，14］。Shan等［15］對(duì)敲除肌肉生長抑素（Myostatin）基因的小鼠進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，骨骼肌內(nèi)腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）磷酸化及活性均增加，后者可激活肌組織PGC-1α、Fndc5表達(dá)以及Irisin生成，從而促進(jìn)BAT基因UCP1、PGC-1α表達(dá)。由此可見，T2DM患者發(fā)生IR、Irisin水平降低，可能是由于Myostatin-AMPK-PGC-1α-Fndc5-Irisin通路發(fā)生了異常。上述研究表明，血清Irisin水平與餐后2 h血糖水平、IR呈負(fù)相關(guān)。同時(shí)推測Irisin可以經(jīng)腹膜吸收，且其降糖效果在注射后2 h最強(qiáng)。

Park等［14］研究發(fā)現(xiàn)，血清Irisin水平與BMI、空腹血糖、三酰甘油水平呈正相關(guān)，而與高密度脂蛋白膽固醇（HDLc）水平呈負(fù)相關(guān)，與以往研究結(jié)論一致［2，6］；Irisin與代謝綜合征、IR和心血管風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，說明肥胖個(gè)體可能通過增加肌肉和脂肪組織以提高Irisin的基礎(chǔ)分泌量和（或）代償性，增加Irisin分泌以拮抗肥胖、代謝綜合征和IR，從而提出了Irisin抵抗的概念。

2.3 Irisin與GDM目前關(guān)于Irisin在GDM中的相關(guān)研究相對(duì)較少，且研究結(jié)論不一。

2.3.1 GDM孕婦血清Irisin的變化Kuzmicki等［16］研究發(fā)現(xiàn)GDM孕婦血清Irisin水平明顯低于健康孕婦，而2組在產(chǎn)后3周血清Irisin水平均降低，且差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；Yuksel等［17］的研究結(jié)果與此一致。持不同結(jié)果的是，Ebert等［18］觀察74例GDM孕婦（GDM組）和74名同期健康孕婦（對(duì)照組），其中接受產(chǎn)后隨訪者中GDM組44例，對(duì)照組41名，結(jié)果顯示2組孕期血Irisin水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而GDM組產(chǎn)后血Irisin水平高于對(duì)照組。多數(shù)研究表明無論GDM者或糖代謝正常（NGT）者，孕期Irisin水平均高于產(chǎn)后。多數(shù)認(rèn)為孕期或產(chǎn)后GDM血清Irisin水平降低，而少數(shù)研究發(fā)現(xiàn)血清Irisin水平與糖代謝狀態(tài)無關(guān)［16-18］。造成研究結(jié)論不一的原因可能與GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)不同、樣本量較小以及孕周不同等有關(guān)，尚需大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。

2.3.2 GDM孕婦血清Irisin水平與代謝指標(biāo)間的相關(guān)性研究顯示，無論GDM、NGT孕婦，血清Irisin水平與口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）2 h血糖水平均呈負(fù)相關(guān)；NGT孕婦血清Irisin水平與2 h胰島素水平、穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）呈負(fù)相關(guān)；同時(shí)該研究通過多元回歸分析還顯示，餐后2 h血糖水平可以明顯影響Irisin水平，然而這項(xiàng)研究僅在妊娠晚期測定了Irisin水平，故妊娠早中期的相關(guān)性仍不明確［16］。Ebert等［18］研究顯示，GDM孕婦空腹血胰島素水平與血清Irisin水平呈正相關(guān)。Piya等［19］研究表明，無論是正常、肥胖、GDM孕婦，其血清Irisin與空腹血糖、血胰島素水平和HOMA-IR呈正相關(guān)，而與BMI呈負(fù)相關(guān)。然而，Yuksel等［17］報(bào)道，GDM及正常孕婦血清Irisin水平與HOMA-IR及分娩時(shí)BMI均呈負(fù)相關(guān)，而與其他胰島素代謝指標(biāo)無相關(guān)性?？赏茰y在GDM孕婦中，血清Irisin水平與BMI、HOMA-IR及OGTT 2 h血糖水平呈負(fù)相關(guān)，而與空腹血糖及空腹胰島素水平呈正相關(guān)。在NGT組這一關(guān)系同樣存在。上述研究結(jié)果的差異可能與研究對(duì)象不同有關(guān)，而BMI、妊娠期體質(zhì)量增加情況和采樣時(shí)的孕周對(duì)研究結(jié)果也有一定的影響。

2.3.3 Irisin在母胎間的聯(lián)系Yuksel等［17］研究了GDM孕婦分娩時(shí)外周血與胎兒臍帶血Irisin的關(guān)系。選擇GDM孕婦20例及無并發(fā)癥孕婦20例，在分娩時(shí)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測外周血與臍帶血Irisin水平，發(fā)現(xiàn)GDM孕婦外周血Irisin水平低于正常孕婦，但2組臍血Irisin水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這表明GDM母體低Irisin水平不會(huì)明顯引起胎兒低Irisin水平。

2.3.4 GDM孕婦不同組織中Irisin含量的比較Aydin等［20］研究了GDM孕婦乳汁與血清Irisin水平的關(guān)系。對(duì)GDM母乳喂養(yǎng)15例、正常糖代謝母乳喂養(yǎng)15例和正常未哺乳的產(chǎn)婦14例的研究結(jié)果顯示：健康者哺乳初乳、過渡乳、成熟乳及其對(duì)應(yīng)時(shí)期的血Irisin水平均呈遞減趨勢，而GDM產(chǎn)婦呈遞增趨勢；同時(shí)該研究表明，健康產(chǎn)婦初乳中Irisin含量最高，成熟乳中含量最低，GDM產(chǎn)婦成熟乳時(shí)期對(duì)應(yīng)的血Irisin含量最高，而初乳期的血Irisin含量最低。該研究首次證明Irisin存在于母乳中，但母乳中Irisin的來源、作用以及是否影響新生兒糖脂代謝均不明確。胎盤是妊娠期母體與胎兒間的重要橋梁，胎盤組織是否表達(dá)Irisin及其可能作用仍不清楚，妊娠期及產(chǎn)后血清Irisin濃度變化是否與胎盤組織有關(guān)，有待進(jìn)一步研究證實(shí)?？傊衅谘錓risin水平明顯增加，然而GDM孕婦血清Irisin增加不明顯。孕期Irisin變化是否與孕期IR增強(qiáng)有關(guān)，目前仍不明確，其中的調(diào)節(jié)機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

3 Irisin的可能作用機(jī)制

近年大量研究已證實(shí)Irisin對(duì)糖脂代謝的調(diào)節(jié)起著重要的作用，但其具體機(jī)制仍未明確。目前研究比較統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)是血清Irisin由肌肉組織產(chǎn)生、釋放入血，經(jīng)血循環(huán)到相關(guān)組織器官，其靶器官主要是脂肪組織、肝臟等與糖脂代謝密切相關(guān)的組織器官。

3.1 使WAT“棕色化”其機(jī)制可能為運(yùn)動(dòng)使PGC-1α增加，從而使血清Irisin水平升高，Irisin與白色脂肪細(xì)胞表面的相應(yīng)受體結(jié)合，促使白色脂肪細(xì)胞中的p38絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）及細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）表達(dá)增強(qiáng)，上述通路使白色脂肪細(xì)胞UCP-1mRNA的表達(dá)增強(qiáng)，行使棕色脂肪細(xì)胞的功能，參與解偶聯(lián)呼吸，耗能產(chǎn)熱，加快新陳代謝，從而減輕體質(zhì)量、增加能量釋放以及調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)［21］。但脂肪細(xì)胞表面受體及其具體作用機(jī)制仍不肯定，需進(jìn)一步研究證實(shí)。

3.2 調(diào)節(jié)肝臟糖異生在T2DM中，血糖升高主要由于外周組織（如肝臟、肌肉等）對(duì)葡萄糖的利用減少、糖原降解以及肝糖異生增加。其中葡萄糖-6-磷酸酶（G6pase）和磷酸烯醇式丙酮酸脫氫酶（PEPCK）是糖異生的限速酶，可以通過調(diào)控糖異生而調(diào)節(jié)血糖高低。黃衛(wèi)東等［13］通過研究Irisin對(duì)T2DM模型小鼠的糖異生作用發(fā)現(xiàn)，肝臟G6pase和PEPCK均增加，外源性給予Irisin后G6pase和PEPCK均下降，進(jìn)一步證實(shí)了T2DM的肝糖異生增加，Irisin可能通過抑制糖異生的關(guān)鍵酶而減少糖異生，從而降低血糖；這一研究也證明Irisin可以經(jīng)腹腔吸收，但其吸收能力有待進(jìn)一步研究。

3.3 增加胰島β細(xì)胞再生胰島β細(xì)胞是人體胰島素產(chǎn)生的唯一來源。研究發(fā)現(xiàn)炎癥因子TNF-α可以誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞的凋亡。Moreno-Navarrete等［7］研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)內(nèi)源性Irisin生成的FNDC5基因可以下調(diào)炎癥因子TNF-α，因此，血清Irisin可能對(duì)胰島β細(xì)胞具有保護(hù)作用，但其機(jī)制仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。已有研究發(fā)現(xiàn)骨骼肌的運(yùn)動(dòng)使p38MAPK和ERK活化，上調(diào)肌肉組織中的PGC-1α，從而使FNDC5基因的表達(dá)增加，產(chǎn)生Irisin，作用于脂肪細(xì)胞，使棕色脂肪中的UCP1表達(dá)增加，促使Betatrophin表達(dá)，Betatrophin進(jìn)一步促進(jìn)胰島β細(xì)胞的再生，證明Irisin可以間接促進(jìn)胰島β細(xì)胞的分泌功能［21-25］。

4 結(jié)語

綜上所述，Irisin是由骨骼肌產(chǎn)生的、主要作用于脂肪、肝臟及胰島細(xì)胞的一種代謝調(diào)節(jié)因子，具有促進(jìn)脂肪組織燃燒、抑制肝糖原異生、調(diào)節(jié)胰島細(xì)胞再生而減輕IR、降低血糖、減輕體質(zhì)量等調(diào)節(jié)糖脂代謝的作用，有望成為肥胖、糖尿病及妊娠合并糖尿病等糖脂代謝異常相關(guān)疾病的治療靶點(diǎn)。但其在人體，特別是妊娠期的分泌、代謝作用及其調(diào)節(jié)機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

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Research Progressof Irisin in Pregnancy Complicated with DiabetesMellitus

ZHANGNing-juan，LIHua-ping.Department

ofObstetricsand Gynecology，ShanghaiSixth People′sHospital，Shanghai Jiao Tong University，Shanghai200233，China

LIHua-ping，E-mail：hpli819@126.com

Pregnancy complicated with diabetes have two cases，one kind is based on the original diabetesmerging pregnancy，namely pregestational diabetesmellitus，the other is diabetes occur first time during pregnancy，namely gestational diabetes mellitus（GDM）.Pregnancy with diabetes have threat to pregnancy outcome.Obesity plays an important role in occurrence and development of pregnancy with diabetes，but physical exercise can improve the condition of pregnancy with diabetes by reducing obesity.In recent years，researchers found that Irisin appears to contribute to the benefits of exercise to metabolic homeostasis.Irisin isa kind ofmuscle factorproduced by skeletalmusclemovements，itcan roled in a variety of target organs of glucolipid metabolism，such as fat，liver and pancreatic islet cells.Studies have shown that in patientswith obesity，diabetes or GDM，Iirisin may have consequences on lipid，glucose and energy metabolism，insulin resistance and insulin secretion capacity.Irisin can promote the burning of fat cells，inhibitgluconeogenesis and increase the islet cells regeneration. Irisinmay be related to the occurrence and developmentof pregnancy complicated with diabetes.By improving the obesity and reducing insulin resistance，Irisin is expected to become a target in prevention and treatment of obesity related metabolic diseases.

Irisin；Obesity；Diabetesmellitus，type 2；Diabetes，gestational；Exercise therapy（JInt Obstet Gynecol，2016，43：552-555）

2016-03-18）

［本文編輯秦娟］

200233上海交通大學(xué)附屬上海市第六人民醫(yī)院婦產(chǎn)科

李華萍，E-mail：hpli819@126.com

△審校者