復發(fā)性流產患者綜合保胎治療成功后母嬰結局分析

楊彩霞，張穎，唐淑穩(wěn)，陳金鈴

復發(fā)性流產患者綜合保胎治療成功后母嬰結局分析

楊彩霞，張穎，唐淑穩(wěn)，陳金鈴

目的：對復發(fā)性流產（RSA）綜合保胎治療成功患者進行回顧性分析，對母嬰安全性進行評估。方法：選擇天津醫(yī)科大學寶坻臨床學院（我院）2012年6月—2015年6月，年齡小于35歲，孕早期住院予綜合保胎治療成功的，并且于我院分娩的RSA患者105例作為研究對象（觀察組）；選擇同期無自然流產史、未經(jīng)保胎治療于我院分娩的孕婦105例作為對照組。觀察2組產婦妊娠并發(fā)癥、出血、羊水、胎兒、新生兒情況，新生兒隨訪至生后12周。結果：觀察組妊娠期高血壓、胎膜早破發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。2組產婦妊娠期糖尿病、前置胎盤、產后出血發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。排除死胎及畸形引產，2組產婦出血量、羊水情況評分比較差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。2組新生兒評分，性別比，早產、巨大兒、新生兒出生缺陷、12周黃疸發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。2組產婦足月分娩孕周和孕足月新生兒出生體質量比較差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。結論：RSA綜合保胎治療安全有效，未發(fā)現(xiàn)對母嬰產生不良影響，可以臨床推廣。

流產，復發(fā)性；妊娠初期；嬰兒，新生；孕婦；綜合保胎治療

（J Int Obstet Gynecol，2016，43：570-573）

復發(fā)性流產（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指與同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3次及以上的自然流產［1］。RSA病因多且復雜，除遺傳因素外均可予以治療。RSA保胎治療成功后，保胎治療對母嬰的安全性一直是大家關心的問題。本研究對天津醫(yī)科大學寶坻臨床學院（我院）綜合保胎治療成功后母嬰安全性進行回顧性分析，為臨床保胎治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇我院2012年6月—2015年6月，年齡小于35歲，孕早期住院予綜合保胎治療成功的，并且于我院分娩的RSA患者105例作為研究對象（觀察組），選擇同期（住院號尾號為9，倒數(shù)第3位數(shù)為3）無自然流產史、未經(jīng)保胎治療于我院分娩的孕婦105例作為對照組。2組新生兒隨訪均至出生后12周。

觀察組自驗血人絨毛膜促性腺激素β亞單位（β-hCG）確定妊娠起住我院予綜合保胎治療，至超聲提示孕6～8周或超過既往流產孕周1周左右出院，孕激素治療至孕8周左右，抗凝治療至孕12～20周左右，妊娠相關免疫抗體及抗磷脂綜合征相關抗體陽性者加予潑尼松治療1周，孕期若出現(xiàn)胎兒生長滯后或羊水過少等情況，再次予抗凝治療1～2周。

1.2 觀察指標對2組產婦年齡、孕次、產次、妊娠合并慢性高血壓、妊娠合并糖尿病、妊娠合并甲狀腺功能亢進（甲亢）、妊娠合并甲狀腺功能減退（甲減）等一般情況進行比較。比較2組妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、前置胎盤、產后出血、胎膜早破、膽汁淤積癥、胎盤早剝等妊娠并發(fā)癥情況。比較2組孕晚期出血次數(shù)、產時出血量、羊水情況（羊水量評分為羊水過少賦值為5，羊水正常為10，羊水過多為15；羊水合并糞染評分為Ⅰ度糞染在羊水量的賦值基礎上-1，Ⅱ度糞染-2，Ⅲ度糞染-3）。比較2組新生兒早產、孕足月低體質量、胎兒生長受限（FGR）、孕足月分娩孕周、孕足月出生體質量、新生兒評分（Apgar評分）、巨大兒、死胎、畸形引產、女胎男性化、新生兒男女性別比、新生兒出生缺陷及特殊面容等情況。

1.3 統(tǒng)計學方法應用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析，定量資料以均數(shù)±標準差表示，組間比較采用t檢驗，定性資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組產婦一般情況比較2組產婦年齡、孕次差異有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），2組產婦產次、孕前合并癥情況比較差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 2組產婦一般情況比較

2.2 2組產婦妊娠并發(fā)癥情況比較2組產婦均未發(fā)生膽汁淤積癥、胎盤早剝。觀察組妊娠期高血壓、胎膜早破發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）；2組產婦妊娠期糖尿病、前置胎盤、產后出血發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表2。

2.3 2組產婦出血、羊水等情況比較觀察組死胎2例，對照組0例；畸形引產觀察組1例、對照組2例。2組活產新生兒觀察組102例，對照組103例。排除死胎及畸形引產，2組產婦出血量、羊水情況評分比較差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。2組產婦剖宮產率差異有統(tǒng)計學意義（χ2=11.320，P=0.001）。見表3。

表2 2組產婦妊娠并發(fā)癥情況比較例（%）

表3 2組產婦出血、羊水等情況比較

表3 2組產婦出血、羊水等情況比較

注：a無指征剖宮產21例，b無指征剖宮產5例。

2.4 2組新生兒情況比較2組均為單胎妊娠，胎兒均為105例，胎兒生長受限觀察組1例、對照組0例。2組新生兒評分，性別比，早產、巨大兒、新生兒出生缺陷［包括多（并）指（趾）、副耳、耳道閉鎖、尿道下裂、先天性心臟病、唇腭裂、先天性無肛門］、12周黃疸發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表4。未發(fā)現(xiàn)特殊面容情況。

孕足月活產新生兒觀察組95例，對照組97例，均無死產、新生兒窒息、新生兒死亡、新生兒貧血、電解質紊亂及女胎男性化。觀察組有1例低出生體質量兒。2組產婦足月分娩孕周［觀察組為（39.38±0.98）周，對照組為（39.67±0.98）周，t=0.284，P=0.849］和孕足月新生兒出生體質量［觀察組為（3 423.85±435.15）g，對照組為（3 478.14±381.81）g，t=0.476，P=0.690］差異均無統(tǒng)計學意義。

表4 2組新生兒情況比較例（%）

3 討論

RSA病因多且復雜，主要包括遺傳因素、子宮解剖結構異常、感染因素、內分泌異常、血栓前狀態(tài)（prethrombotic state，PTS）、免疫紊亂和孕激素缺乏或不足等。多數(shù)患者同時存在多種病因，治療上必須采取綜合措施。若在檢查項目不全的情況下，針對某一病因進行治療，多因忽略其他相關因素治療導致保胎失敗。PTS及免疫因素可導致絨毛、胎盤血管形成微血栓，引起血循環(huán)障礙，使胚胎處于缺血缺氧狀態(tài)，導致流產。對除外遺傳因素、子宮解剖結構異常、感染因素、內分泌異常的RSA患者需予以抗凝、抑制免疫反應、補充孕激素等綜合治療。本研究顯示，RSA患者綜合保胎治療后與正常妊娠婦女的妊娠并發(fā)癥發(fā)生情況、產時出血量、羊水情況評分、新生兒情況等相似。觀察組為RSA患者，均經(jīng)歷多次妊娠失??；觀察組剖宮產率高，考慮與觀察組患者多次流產、精神過度緊張、自然分娩意愿低有關；觀察組2例死胎，1例為臍帶真結，另1例胎盤病理提示胎盤炎癥，均與保胎治療無關。以下就綜合保胎治療藥物作用機制及安全性進行探討。

3.1 肝素肝素除具有抗凝作用外，還能抑制炎癥反應，高濃度肝素能抑制Toll樣受體4（TLR4）介導的抗磷脂抗體（antiphospholipid antibody，APL）相關炎癥反應；能抑制APL與磷脂/β2糖蛋白Ⅰ（beta 2 glycoprotein 1，β2-GPⅠ）復合體結合；能激活表皮生長因子受體、抑制妊娠早期滋養(yǎng)細胞凋亡，從而具有抗細胞凋亡能力［2］。肝素不能通過胎盤，無致畸作用，也不會增加胎兒出血事件的發(fā)生，目前尚無肝素引起胎兒畸形的報道［3］。

3.2 低分子肝素低分子肝素是由普通肝素經(jīng)過化學或酶解聚方法或經(jīng)分級法得到的低相對分子質量的肝素片段或組分。低分子肝素具有抑制血小板聚集、提高血管壁通透性、增加蛋白C活性釋放抗凝物質及纖溶物質等抗凝作用；亦可調節(jié)人類胚胎絨毛的肝素結合內皮生長因子，促進滋養(yǎng)細胞增殖分化，并分泌hCG等非抗凝物質［4］；具有調節(jié)免疫與免疫抑制效果，可以降低淋巴細胞、多核白細胞活性，激活補體、緩解炎癥、抑制巨噬細胞分泌過氧化物歧化酶，可以保護胚胎不受免疫攻擊。低分子肝素對RSA伴有PTS的治療效果已經(jīng)得到認同［5］，不通過胎盤，未發(fā)現(xiàn)對胎兒有致畸作用，不會增加胎兒出血事件的發(fā)生。

3.3 阿司匹林阿司匹林作為花生四烯酸代謝產物環(huán)氧酶的抑制劑，能降低前列腺素合成酶活性、抑制血小板聚集，有抗血栓和緩解血管痙攣的作用。阿司匹林屬于美國食品與藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）孕婦B類藥，動物實驗表明：早期大劑量（＞150mg/d）應用該藥可致畸胎，但小劑量阿司匹林（75mg/d）是安全的。我院孕早期應用小劑量保胎治療，已用藥10余年，未發(fā)現(xiàn)唇腭裂及其他致畸病例，且文獻中尚未發(fā)現(xiàn)致畸報道。

肝素、低分子肝素和阿司匹林的主要不良反應為出血，RSA患者予小劑量（按照說明書）應用，本研究觀察組2例患者出現(xiàn)牙齦少量出血（未停藥、自止），監(jiān)測凝血功能、血常規(guī)、肝腎功能，無1例出現(xiàn)凝血功能異常、血小板減少、肝酶異常升高，無過敏反應及消化性潰瘍發(fā)生。

觀察組妊娠期高血壓發(fā)生率少于對照組，目前研究認為妊娠期高血壓疾?。ㄌ貏e是子癇前期）的發(fā)生是凝血與纖溶系統(tǒng)失活、血小板激活以及血管壁損傷共同作用所致，多數(shù)子癇前期患者存在凝血功能障礙致胎盤梗死。血管壁損傷使血小板黏附聚集，啟動凝血機制，引發(fā)高凝狀態(tài)，使其具有血栓傾向，RSA患者孕早期積極應用肝素、低分子肝素、阿司匹林抗凝治療，有效改善血栓前狀態(tài)，保護血管內皮，疏通微循環(huán)，改善胎盤血供，已有多篇文獻報道抗凝治療對妊娠期高血壓有預防作用；一般RSA患者早產概率大于正常妊娠婦女，本研究顯示RSA患者綜合保胎治療后與正常妊娠早產發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，觀察組胎膜早破發(fā)生率少于對照組，考慮早產、胎膜早破病因多與炎癥有關，肝素及低分子肝素具有抗炎作用，與之有關，需利用大樣本進一步研究。

3.4 潑尼松潑尼松是腎上腺皮質激素類藥物，屬于妊娠期用藥安全評估B類藥，即尚未發(fā)現(xiàn)明確的胎兒致畸作用。動物實驗表明，應用潑尼松治療并選擇合適的劑量能使妊娠成功率提高［6］。某些自身抗體，尤其是APL陽性，提示母體對胚胎攜帶的異體組織抗原有一定的免疫排斥作用，潑尼松除降低排斥反應，減少免疫復合物沉積引起的血管阻塞，還可以在胚胎種植過程中具有防止母胎免疫排斥的作用［7］。小劑量（按說明書）短時間應用患者未出現(xiàn)骨質疏松、電解質紊亂。

3.5 孕酮孕酮是妊娠期間人體中一種優(yōu)勢激素，對受孕和著床是必需的，受精卵植入后產生胎盤，妊娠子宮興奮性減少，使胎兒安全生長。天然黃體酮能在孕早期形成一個足夠并有利于胚胎存活的環(huán)境，促進孕酮分泌，誘導孕酮誘導抑制因子（progesterone induced blocking factor，PIBF）對妊娠起保護作用［8］?，F(xiàn)對應用黃體酮是否會給妊娠帶來不良影響，尤其是否會增加圍生兒先天畸形存在爭議。有報道稱妊娠期攝入黃體酮會使圍生兒患心血管缺陷和尿道下裂的風險增加［9］。本研究2組新生兒出生缺陷發(fā)生率相似，與鄭淑青等［10］探討黃體酮治療先兆流產對圍生兒結局的影響研究結果一致。本研究顯示，患者予小劑量（10～20mg/d）天然黃體酮短療程（2～3周）治療，無頭痛頭暈及蕁麻疹發(fā)生，監(jiān)測肝功能肝酶無升高，未出現(xiàn)女胎男性化病例，未見鈉水潴留現(xiàn)象發(fā)生。

綜上所述，RSA患者綜合保胎治療安全有效，未發(fā)現(xiàn)對母嬰產生不良影響，可以臨床推廣。

［1］謝幸，茍文麗.婦產科學［M］.8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：49.

［2］李玲，蔣曉莉.抗磷脂綜合征致復發(fā)性自然流產及其治療的研究進展［J］.醫(yī)學綜述，2013，19（23）：4337-4340.

［3］王慧娟，李增彥.肝素聯(lián)合阿司匹林治療不明原因復發(fā)性流產的療效觀察［J］.國際婦產科學雜志，2014，41（2）：207-208.

［4］Chen Y，Wu XX，Tan JP，et al.Effects of low molecular weight heparin and heparin-binding epidermal growth factor on human trophoblast in first trimester［J］.Fertil Steril，2012，97（3）：764-770.

［5］陳欣，付帥，孟麗麗，等.低分子肝素在血栓前狀態(tài)復發(fā)性自然流產患者中的臨床應用［J］.中國當代醫(yī)藥，2014，21（33）：77-80.

［6］De BandtM，Palazzo E，Belmatoug N，et al.Outcome of pregnancies in lupus:experience at one center［J］.Ann Med Interne（Paris），2000，151（2）：87-92.

［7］張靜，張寧芝.阿司匹林聯(lián)合潑尼松治療復發(fā)性流產效果觀察［J］.蚌埠醫(yī)學院學報，2013，38（4）：412-414.

［8］李春麗.黃體酮聯(lián)合絨毛膜促性腺激素治療復發(fā)性早期流產臨床療效［J］.現(xiàn)代診斷與治療，2015，26（1）：93-94.

［9］Carmichael SL，Shaw GM，LaurentC，etal.Maternalprogestin intake and risk of hypospadias［J］.Arch Pediatr Adolesc Med，2005，159（10）：957-962.

［10］鄭淑青，趙銳，鄭芳，等.探討黃體酮治療先兆流產對圍生兒結局的影響［J］.中國繼續(xù)醫(yī)學教育，2016，8（11）：179-180.

Analysis of Maternal and Infant Outcomes of Successful Comprehensive Tocolytic Therapy of Patients w ith Recurrent Spontaneous Abortion

YANG Cai-xia，ZHANG Ying，TANG Shu-wen，CHEN Jin-ling.Tianjin Medical University General

Hospital，Tianjin 300052，China（YANG Cai-xia，ZHANG Ying）；Baodi Clinical College of Tianjin Medical University，Tianjin 301800，China（YANGCai-xia，TANGShu-wen，CHEN Jin-ling）

Objective：Retrospective analysis of comprehensive treatment success patients in recurrent spontaneous abortion（RSA）.To evaluate the safety ofmother and infant.Methods：105 cases of RSA patients in BaodiClinical College of Tianjin Medical University from June 2012 to June 2015，age less than 35 years old，whowere early pregnancy hospitalized for comprehensive tocolytic therapy success，were taken as the research object（observation group）.Selection over the same period（the length of hospitalization was 9，and the reciprocal third was 3）105 caseswith no history of spontaneous abortion，without tocolytic therapy in our hospitalwere taken as the controlgroup.All caseswere followed up for12 weeks after birth.Results：In the observation group，the pregnancy induced hypertension and premature rupture ofmembraneswere significantly less than that of the controlgroup（all P＜0.05）.Therewasno significantdifference in the incidence ofgestationaldiabetesmellitus，placenta and postpartum hemorrhage between the 2 groups（all P＞0.05）.Exclusion ofstillbirth and abnormal induced labor，therewasno significantdifference in the amountofbleeding and amniotic fluid condition between the 2 groups（all P＞0.05）.The neonatal scores，male and female ratio，premature birth，great children，neonatal birth defects，12 weeks of incidence of jaundice were similiar between the two groups（both P＞0.05）.There was no significant difference in the quality of term birth between the pregnantweek and the term birth weight（mean P＞0.05）.Conclusions：Recurrentabortion comprehensive tocolytic therapy is safe and effective，with noadverse effectsonmaternal，which isworthy of clinicalpromotion.

Abortion，recurrent；Pregnancy trimester，first；Infant，newborn；Pregnant women；Comprehensive tocolytic therapy

2016-04-14）

［本文編輯王琳］

300052天津醫(yī)科大學總醫(yī)院（楊彩霞，張穎）；天津醫(yī)科大學寶坻臨床學院（楊彩霞，唐淑穩(wěn)，陳金鈴）