GnRHa聯(lián)合左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)治療大子宮腺肌病的療效觀察

李國華，王鳳卿，李曉芳，李翔

·論著·

GnRHa聯(lián)合左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)治療大子宮腺肌病的療效觀察

李國華，王鳳卿，李曉芳，李翔

目的：探討促性腺激素釋放激素激動劑（GnRHa）聯(lián)合左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（LNG-IUS，商品名曼月樂）治療大子宮腺肌病的臨床療效。方法：將42例婦科檢查子宮體積≥孕3個(gè)月或?qū)m腔深度＞11 cm的子宮腺肌病患者隨機(jī)分為2組，每組21例。對照組給予注射GnRHa 4個(gè)周期；研究組注射GnRHa4個(gè)周期后，給予放置LNG-IUS。分別記錄兩組注射GnRHa前（T0），GnRHa治療結(jié)束（T1），GnRHa治療后3個(gè)月（T3）、GnRHa治療后6個(gè)月（T6）、GnRHa治療后9個(gè)月（T9）、GnRHa治療后12個(gè)月（T12）子宮體積、痛經(jīng)評分及月經(jīng)量評分。結(jié)果：GnRHa治療后3，6，9和12個(gè)月，研究組的子宮體積、痛經(jīng)評分及月經(jīng)量評分均明顯小于對照組（P＜0.05）；對照組GnRHa治療結(jié)束時(shí)及治療后3個(gè)月的子宮體積、痛經(jīng)評分及月經(jīng)量評分均明顯小于治療前的水平（P＜0.05），但治療后6，9和12個(gè)月的子宮體積、痛經(jīng)評分及月經(jīng)量評分與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；研究組GnRHa治療結(jié)束時(shí)（即放置LNG-IUS時(shí)）及治療后3，6，9和12個(gè)月的子宮體積、痛經(jīng)評分及月經(jīng)量評分均明顯小于治療前水平（P＜0.05）。結(jié)論：與單純注射GnRHa相比，GnRHa聯(lián)合LNG-IUS能更有效治療大子宮腺肌病，短期內(nèi)延長治療效果，緩解臨床癥狀。

子宮疾?。蛔訉m內(nèi)膜異位癥；促性腺素釋放激素；左炔諾孕酮；宮內(nèi)避孕器，含藥

子宮腺肌病是生育年齡婦女一種常見而難治的疾病，其發(fā)病率有逐年上升且年輕化趨勢。進(jìn)行性痛經(jīng)、月經(jīng)量多是該病的主要臨床癥狀。目前，應(yīng)用左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（LNG-IUS，商品名曼月樂）治療中小型子宮腺肌病，方法簡單，不良反應(yīng)少，療效好，但大子宮腺肌?。ㄗ訉m體積≥孕3個(gè)月或?qū)m腔深度＞11 cm）患者直接放置LNG-IUS易出現(xiàn)陰道出血淋漓不盡、脫環(huán)等，其應(yīng)用受到限制。本研究針對大子宮腺病患者，采用促性腺激素釋放激素激動劑（GnRHa）聯(lián)合LNG-IUS進(jìn)行治療，旨在探討適合大子宮腺肌病的非手術(shù)保守治療方法。

1 對象與方法

1.1 研究對象選取2013年1月—2014年12月于青島開發(fā)區(qū)第一人民醫(yī)院婦產(chǎn)科門診就診，并經(jīng)B型超聲（B超）診斷為大子宮腺肌病患者42例（其中5例曾于本研究前放置曼月樂，均在放置后1～2個(gè)月脫落），年齡35～42歲，隨機(jī)分為對照組和研究組，每組21例。所有患者均有繼發(fā)性漸進(jìn)性痛經(jīng)，月經(jīng)量增多。婦科檢查子宮體積≥孕3個(gè)月或?qū)m腔深度＞11 cm，超聲檢查符合子宮腺肌病的表現(xiàn)；已婚已育，暫無生育要求，但要求保留子宮，拒絕手術(shù)治療；無GnRHa使用禁忌證；近半年未使用過激素類藥物；無內(nèi)分泌、免疫及代謝性疾病史；無腫瘤病史；無放置宮內(nèi)節(jié)育器禁忌證；排除子宮內(nèi)膜病變及黏膜下子宮肌瘤；肝腎功能均正常。

1.2 治療方法對照組和研究組分別于月經(jīng)周期第1～5天肌內(nèi)注射GnRHa［商品名達(dá)菲林，博福-益普生（天津）制藥有限公司］3.75mg，每間隔28 d注射1次，共注射4次（不采取反加治療）。研究組于第4次注射達(dá)菲林后（B超測量宮腔長度≤9.5 cm），即由一名資深的?？漆t(yī)生放置LNG-IUS（Bayer Schering Pharma Oy公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字901J24004），并通過B超確定其位置正常。

1.3 療效評估標(biāo)準(zhǔn)①痛經(jīng)程度評分：痛經(jīng)程度采用視覺模擬評分法（visualanalogue scale，VAS），通常采用100mm長的直尺，兩端分別標(biāo)有“無疼痛”（0）和“最嚴(yán)重的疼痛”（100），患者根據(jù)自己所感受的疼痛程度，在直線上某一點(diǎn)作一記號，以表示疼痛的強(qiáng)度及心理上的沖擊，從起點(diǎn)至記號處的距離長度也就是疼痛的量。②月經(jīng)量評分：月經(jīng)量采用月經(jīng)失血圖（pictorialblood lossassessment chart，PBAC）來評估，觀察期內(nèi)對象使用同一品牌衛(wèi)生巾，每一張衛(wèi)生巾使用完畢后，放入塑料袋內(nèi)存放，并對月經(jīng)量按PBAC法評分、填表，衛(wèi)生巾收集后重新分類、評分、填表。血染面積≤整個(gè)衛(wèi)生巾面積的1/3為1分；血染面積占整個(gè)衛(wèi)生巾面積的1/3～3/5為5分；血染面積基本為整個(gè)衛(wèi)生巾為20分。對丟失血塊評分：血塊大?。?元硬幣計(jì)1分，≥1元硬幣計(jì)5分。血染面積與丟失血塊評分之和超過100分為月經(jīng)量＞80mL，診斷為月經(jīng)過多。③超聲測量子宮大?。築超測定子宮長徑、前后徑和橫徑，按橢圓體公式計(jì)算，子宮體積（cm3）=4π/3×長徑/2×前后徑/2×橫徑/2。

1.4 隨訪分別于注射達(dá)菲林前（T0）、放置LNG-IUS時(shí)（達(dá)菲林4個(gè)程治療結(jié)束時(shí)，T1）、放置LNG-IUS后3個(gè)月（達(dá)菲林治療后3個(gè)月，T3）、放置LNG-IUS后6個(gè)月（達(dá)菲林治療后6個(gè)月，T6）、放置LNG-IUS后9個(gè)月（達(dá)菲林治療后9個(gè)月，T9）、放置LNG-IUS后12個(gè)月（達(dá)菲林治療后12個(gè)月，T12）時(shí)對兩組患者進(jìn)行隨訪，對比兩組患者治療前后的子宮體積、痛經(jīng)程度及月經(jīng)情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。定量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間整體比較采用兩因素重復(fù)測量方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前、后子宮體積比較經(jīng)重復(fù)測量方差分析表明，組間比較、不同時(shí)間點(diǎn)比較以及分組與時(shí)間的交互作用比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F分組= 108.220，P=0.000；F時(shí)間=5 219.060，P=0.000；F交互= 515.050，P=0.000）。達(dá)菲林治療后3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月，研究組的子宮體積明顯小于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1；對照組達(dá)菲林治療結(jié)束時(shí)及治療后3個(gè)月的子宮體積明顯小于治療前（P＜0.05），但治療后6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月的子宮體積與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；研究組達(dá)菲林治療結(jié)束時(shí)（即放置LNG-IUS時(shí)）及其后3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月子宮體積均明顯小于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表1 2組子宮體積比較（cm3，±s）

表1 2組子宮體積比較（cm3，±s）

組別n T0 T1 T3對照組21 385.4±32.3 186.3±26.6 282.4±29.8研究組21 387.4±35.0 187.6±28.5 218.6±30.6 t（P）0.690（0.540）0.430（0.820）2.670（0.030）組別n T6 T9 T12對照組21 380.9±30.4 383.2±31.3 386.1±39.6研究組21 260.3±31.2 302.1±34.5 336.5±38.4 t（P）5.820（0.000）4.010（0.010）2.240（0.050）

表2 2組組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)子宮體積比較（P）

2.2 2組治療前后痛經(jīng)評分比較經(jīng)重復(fù)測量方差分析表明，組間比較、不同時(shí)間點(diǎn)比較以及分組與時(shí)間的交互作用比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F分組= 522.700，P=0.000；F時(shí)間=5 493.030，P=0.000；F交互= 835.060，P=0.000）。達(dá)菲林治療后3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月，研究組的痛經(jīng)評分明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3；對照組達(dá)菲林治療結(jié)束時(shí)及達(dá)菲林治療后3個(gè)月的痛經(jīng)評分顯著低于治療前（P＜0.05），但治療后6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月的痛經(jīng)評分與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；研究組達(dá)菲林治療結(jié)束時(shí)（即放置LNGIUS時(shí)）及其后3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月痛經(jīng)評分均明顯低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

2.3 2組治療前后月經(jīng)量評分比較經(jīng)重復(fù)測量方差分析表明，組間比較、不同時(shí)間點(diǎn)比較以及分組與時(shí)間的交互作用比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F分組= 920.80，P=0.00；F時(shí)間=13 830.21，P=0.00；F交互= 2 410.66，P=0.00）。達(dá)菲林治療后3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月，研究組的月經(jīng)量評分明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表5；對照組達(dá)菲林治療結(jié)束時(shí)及達(dá)菲林治療后3個(gè)月的月經(jīng)量評分顯著低于治療前（P＜0.05），但治療后6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月的月經(jīng)量評分與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；研究組達(dá)菲林治療結(jié)束時(shí)（即放置LNG-IUS時(shí)）及其后3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月月經(jīng)量評分均明顯低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表6。

表3 2組治療前后痛經(jīng)評分比較（分，±s）

表3 2組治療前后痛經(jīng)評分比較（分，±s）

組別n T0 T1 T3對照組21 82.6±10.4-43.6±15.3研究組21 83.3±11.2-17.7±10.1 t（P）0.450（0.700）-2.520（0.040）組別n T6 T9 T12對照組21 79.3±11.3 80.6±12.2 82.5±13.1研究組21 32.6±16.2 36.0±17.0 37.2±16.3 t（P）6.020（0.000）5.310（0.000）5.670（0.000）

表4 2組組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)痛經(jīng)評分比較（P）

表5 2組治療前后月經(jīng)量評分比較（分，±s）

表5 2組治療前后月經(jīng)量評分比較（分，±s）

組別n T0 T1 T3對照組21 126.5±8.5-50.3±13.7研究組21 128.3±10.3-23.2±9.6 t（P）0.460（0.670）-2.250（0.050）組別n T6 T9 T12對照組21 126.1±11.3 126.1±11.3 127.3±11.9研究組21 48.6±13.7 50.1±12.6 53.8±11.7 t（P）5.910（0.000）5.980（0.000）5.320（0.000）

表6 2組組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)月經(jīng)量評分比較（P）

3 討論

子宮腺肌病是雌激素依賴性疾病，臨床治療主要以改善患者痛經(jīng)、月經(jīng)量過多等癥狀、提高患者生活質(zhì)量為目的。GnRHa通過消耗下丘腦-垂體傳導(dǎo)的突觸前物質(zhì)，產(chǎn)生降調(diào)節(jié)作用，抑制垂體促性腺激素的釋放，進(jìn)而抑制卵巢雌二醇和孕酮的釋放［1］。本研究表明，達(dá)菲林治療子宮腺肌病4個(gè)療程后，患者痛經(jīng)明顯減輕，月經(jīng)量亦明顯減少，且子宮體積縮小了約50%，但停藥6個(gè)月后子宮體積即恢復(fù)至治療前的水平，子宮腺肌病癥狀復(fù)發(fā)，這與劉德艷等［2］的研究一致。GnRHa價(jià)格相對昂貴，長期使用會出現(xiàn)潮熱、骨質(zhì)丟失等雌激素低下癥狀，不適宜長期使用，故單獨(dú)使用GnRHa治療子宮腺肌病在臨床上受到限制。

本研究中先采用GnRHa治療4個(gè)療程，使子宮體積明顯縮小，然后再放置LNG-IUS。LNG-IUS是一種含孕激素的T形宮內(nèi)節(jié)育器，放入宮腔后可以緩慢而穩(wěn)定的以20μg/d低劑量向?qū)m腔內(nèi)釋放左炔諾孕酮，子宮內(nèi)膜局部高濃度左炔諾孕酮抑制了細(xì)胞增生及雌激素受體在子宮內(nèi)膜的表達(dá)，從而抑制子宮內(nèi)膜增生，使經(jīng)量減少甚至閉經(jīng)［3］。左炔諾孕酮還可以使內(nèi)源性前列腺素12和血栓素A2的產(chǎn)生減少，進(jìn)而使痛經(jīng)得以緩解。高效孕激素使異位內(nèi)膜萎縮，避免出血刺激，周圍增生肥大的平滑肌纖維萎縮，能控制痛經(jīng)較長時(shí)間［4］。左炔諾孕酮還可作用于異位內(nèi)膜區(qū)域，使其萎縮、退化，肥大的平滑肌纖維萎縮，從而使子宮體積縮小。對于輕、中度的子宮腺肌病患者，放置LNG-IUS可達(dá)到有效的治療效果，子宮越大，腺肌病程度越重，放置LNG-IUS后出現(xiàn)陰道流血淋漓不盡、脫環(huán)等現(xiàn)象越多。本研究結(jié)果顯示：采用GnRHa聯(lián)合LNG-IUS治療大子宮腺肌病患者，隨訪1年，不僅患者子宮體積縮小，痛經(jīng)程度減輕，其月經(jīng)量也明顯減少，取得了滿意的療效。這與周媛萍等［5］研究結(jié)果一致?？紤]GnRHa使體內(nèi)處于低雌孕激素水平，子宮內(nèi)膜處于抑制狀態(tài)，在這個(gè)基礎(chǔ)上放置LNG-IUS，直接延續(xù)了對子宮內(nèi)膜的抑制。

GnRHa聯(lián)合LNG-IUS治療大子宮腺肌病，保留了子宮，能有效緩解臨床癥狀，提高患者的生活質(zhì)量，值得臨床應(yīng)用，但本研究選取的患者年齡較輕，距離絕經(jīng)尚早，隨訪時(shí)間為GnRHa聯(lián)合LNG-IUS治療后12個(gè)月，本研究組中有1例患者于放置LNG-IUS9個(gè)月時(shí)出現(xiàn)宮內(nèi)節(jié)育器下移，在B型超聲引導(dǎo)下復(fù)位后，隨訪3個(gè)月，無異常。但后期隨著時(shí)間推移，16個(gè)月后有半數(shù)患者發(fā)生宮內(nèi)節(jié)育器脫落，對于患者長期的效果，需要更長時(shí)間的隨訪和臨床研究。對于宮內(nèi)節(jié)育器脫離現(xiàn)象是否存在明顯差異，尚待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本研究。

［1］劉雅玲，孟春艷.腹腔鏡下子宮肌瘤剔除術(shù)的臨床體會［J］.中國實(shí)用醫(yī)藥，2008，3（14）：120.

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［5］周媛萍，吳曉云，董其音，等.GnRH-a聯(lián)合左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)治療大子宮腺肌病的療效觀察［J］.中國微創(chuàng)外科雜志，2013，13（11）：1002-1004.

To Observe the Curative Effect of GnRHa Combined w ith Levonorgestrel-releasing Intrauterine Systemin the Treatment

of Severe Large Uterine Adenomyosis

LIGuo-hua，WANG Feng-qing，LIXiao-fang，LIXiang.Departmentof Obstetrics and

Gynecology，Qingdao Economic&TechnologicalDevelopmentArea FirstPeople'sHospital，Qingdao266555，Shandong Province，China

Objective:To explore the curative effect of GnRHa combined with levonorgestrel-releasing intrauterine system（LNG－IUS）in the treatment of severe large uterine adenomyosis.Methods：A total of 42 cases of severe uterine adenomyosiswere divided into twogroups randomly，the treatmentgroup and the controlgroup，with 21 cases in each group.The treatmentgroup were inserted LNG-IUS following 4 cyclesof treatmentby GnRHa and the controlgroup were treated only by 4 cycles of GnRHa.Sixmonths after placementof LNG-IUS，uterine size，menstrual quantity and degree of dysmenorrhea were compared between the two groups.Follow-up was taken at the following time points:before the injection of GnRHa（T0），immediately after the injection of GnRHa（T1），3months（T3），6months（T6），9months（T9），12months（T12）after the injection ofGnRHa.Also the size ofuterus，menstrualquantity and degree of dysmenorrheawere recorded during the follow-up. Results：The size of uterus，menstrual quantity and degree of dysmenorrheal in the treatment group at T3，T6，T9，T12 were significantly decreased than that in the controlgroup（P＜0.05）.Compared with thatat T0，the size ofuterus at T1，menstrual quantity and degree of dysmenorrheal in the control group at T3 were significantly decreased（P＜0.05）.But there was no significantly difference in the size ofuterus，menstrualquantity and degree ofdysmenorrhealbetween the controlgroup at T6，T9 and T12 and the control group at T0.The size ofuterus at T1，menstrual quantity and degree of dysmenorrheal in the treatment group at T3，T6，T9，T12were significantly decreased than thatat T0（P＜0．05）.Conclusions：Compared with the sole injection ofCnRHa，GnRHa combined with LNG-IUSismore effective fora short termin the treatmentofsevere uterine adenomyosis and reliefofclinicalsymptoms.

Uterine diseases；Endometriosis；Gonadotropin-releasing hormone；Levonorgestrel；Intrauterine devices，medicated（J Int Obstet Gynecol，2016，43：594-597）

2016-05-11）

［本文編輯王昕］

266555青島開發(fā)區(qū)第一人民醫(yī)院婦產(chǎn)科

·論著·