生物可吸收支架進(jìn)展及前景

陸寒新　Shailendra Kumar Karn　車文良　徐亞偉

210000 南京醫(yī)科大學(xué)(陸寒新，徐亞偉)；200072 上海，同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院心臟中心(Shailendra Kumar Karn，車文良)

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生物可吸收支架進(jìn)展及前景

陸寒新Shailendra Kumar Karn車文良徐亞偉

210000 南京醫(yī)科大學(xué)(陸寒新，徐亞偉)；200072 上海，同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院心臟中心(Shailendra Kumar Karn，車文良)

【摘要】已有系列臨床研究證實生物可吸收支架(BVS)的安全性和有效性。與藥物洗脫支架相比，BVS的優(yōu)點是主要不良心臟事件及支架內(nèi)再狹窄率較低，但在減少支架內(nèi)血栓方面并無優(yōu)勢，可能與不充分的抗血小板治療、支架厚度及支架擴(kuò)張不全有關(guān)。該文主要介紹BVS中應(yīng)用經(jīng)驗較多的Absorb支架。

【關(guān)鍵詞】生物可吸收支架；介入治療；再狹窄

冠狀動脈介入學(xué)經(jīng)歷了從經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成形術(shù)、金屬裸支架(bare metal stents,BMS)、藥物洗脫支架(drug eluting stents,DES)到生物可吸收支架(bio-absorbable stents,BVS)的發(fā)展階段。2006年，ABSORB研究[1]的初步結(jié)果公布之后，BVS的研究進(jìn)入快速發(fā)展期。目前，已有2種BVS獲得歐洲統(tǒng)一認(rèn)證并上市，其中應(yīng)用較多的是Absorb支架。它以左旋多聚乳糖作為支架框架，表面覆蓋多聚-D，L-丙交酯和依維莫司(100 μL/cm2)的1∶1混合物[1]。聚乳酸是一種具有良好生物相容性和可降解性的聚合物，無毒、無刺激性、強(qiáng)度高、易加工成型，在體內(nèi)經(jīng)酶解最終分解成水和二氧化碳，置入體內(nèi)后3～6個月可完全吸收。理論上，在短期內(nèi)，BVS涂層的免疫抑制藥物可降低靶血管病變的再狹窄率；中長期內(nèi)，支架被局部組織吸收，可能克服DES的晚期支架內(nèi)血栓形成、新生動脈粥樣硬化等問題[2]。已有一系列BVS進(jìn)入臨床試驗階段，證實了Absorb支架的安全性和有效性。

1里程碑式的臨床試驗——ABSORB研究

ABSORB隊列A研究是一項前瞻、單組、開放性臨床研究。該研究納入了來自4個醫(yī)療中心的30例穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛、無癥狀心肌缺血或單個原發(fā)原位病變的患者。這些患者置入第一代BVS(Absorb BVS 1.0)，入選病變特征為直徑3.0～3.5 mm、長度<14 mm。雖然6個月隨訪時出現(xiàn)支架彈性回縮，但支架置入后2年的血管內(nèi)超聲(IVUS)和光學(xué)相干斷層掃描(OCT)檢查顯示管腔擴(kuò)大并有血管功能的恢復(fù)[1, 3]。5年臨床隨訪結(jié)果提示，主要不良心臟事件(MACE)發(fā)生率為3.4%，令人滿意[4]。ABSORB隊列B研究是多中心單組注冊研究，患者入組條件與ABSORB隊列A研究類似，共有101例患者置入改進(jìn)的BVS 1.1。6個月隨訪結(jié)果顯示，B研究較A研究的患者術(shù)后血管管腔面積更大，3年隨訪時MACE發(fā)生率為10.1%，無支架內(nèi)血栓，臨床結(jié)果良好[5-6]。為獲得更有力的證據(jù)以推動BVS的應(yīng)用，前瞻、單組、開放性臨床研究ABSORB EXTEND相繼進(jìn)行[7]。1年隨訪結(jié)果顯示，MACE發(fā)生率為4.3%、心肌梗死(MI)發(fā)生率為2.9%，支架內(nèi)血栓發(fā)生率為0.8%。最近，ABSORB EXTEND研究入選的250例置入BVS的患者3年隨訪數(shù)據(jù)顯示，MACE發(fā)生率為9.3%，其中靶病變血運(yùn)重建率6.0%，確定及可能的支架內(nèi)血栓事件發(fā)生率為1.2%。

ABSORB Ⅱ研究是關(guān)于BVS與DES的第一項隨機(jī)對照研究[8]。該研究共入選501例有心肌缺血證據(jù)并且不超過2個病變的患者，主要終點是術(shù)后3年時硝酸酯類藥物誘導(dǎo)的血管舒縮功能和支架內(nèi)再狹窄情況。結(jié)果顯示，術(shù)后1年兩組間主要終點無顯著差異，但Absorb組復(fù)發(fā)、加重的心絞痛發(fā)生較少。然而，Absorb組最終最小管徑(minimal lumen diameter,MLD)及最小管腔面積(minimal lumen crosssection area,MLA)小于依維莫司DES組(Xience組)；Absorb組MI的發(fā)生率為4.5%，Xience組為1.2% (P=0.06)；Absorb組支架內(nèi)血栓的發(fā)生率為0.9%，Xience組為0(P=0.55)。該結(jié)果提示Absorb組MI及支架內(nèi)血栓的發(fā)生率較Xience組有增加的趨勢。該研究入選平均長度為20 mm的簡單病變，發(fā)生支架內(nèi)血栓的情況令人擔(dān)憂。B-SEARCH注冊研究包括來自ABSORB隊列A 、隊列B和EXTEND研究中的88例患者，結(jié)果顯示不良事件發(fā)生率較低(1個月的隨訪期內(nèi)僅有1例非靶血管血運(yùn)重建)[9]。ABSORB項目中的新研究(ABSORB Ⅲ、ABSORB FIRST等)正在進(jìn)行中，旨在評價BVS在不同人群和不同病變中的應(yīng)用情況，結(jié)果值得期待。

2注冊研究

2.1真實世界中患者注冊研究

Absorb BVS的注冊研究包括各種復(fù)雜病變，如ST段抬高型急性心肌梗死(STEMI)、長和(或)鈣化病變、慢性閉塞性病變(chronic total occlusion,CTO)以及分叉病變等，結(jié)果顯示，置入Absorb BVS術(shù)后1年，支架內(nèi)血栓發(fā)生率超過2%，較第二代DES的發(fā)生率更高[10-14]。

GHOST-EU注冊研究包括10個歐洲中心的1 189例來自真實世界的患者。該研究中的病變超過50%為美國心臟協(xié)會(AHA)/美國心臟病學(xué)會(ACC)定義的B2到C型病變，置入1 731枚BVS(其中17.3%為重疊支架)[11]。初步結(jié)果顯示，包括心源性猝死、靶血管血運(yùn)重建在內(nèi)的終點事件，30 d的累計發(fā)生率為2.2%，術(shù)后6個月的累計發(fā)生率為4.4%。6個月和1年支架內(nèi)血栓發(fā)生率分別為1.5%和2.1%。Amsterdam醫(yī)療中心注冊研究納入了135例來自真實世界的患者，術(shù)后 6個月隨訪時有4例(3%)發(fā)生支架內(nèi)血栓，原因明確，其中2例過早終止雙聯(lián)抗血小板治療，另外2例存在支架相關(guān)夾層或支架擴(kuò)張不全[10]。雖然其他2項比較BVS和DES的研究包括了復(fù)雜病變(均有超過80%的B2到C型病變)，但在BVS置入后沒有發(fā)生支架內(nèi)血栓事件[15-16]。這些研究的臨床事件發(fā)生率都較低，最終管腔面積相似，OCT分析顯示BVS組支架貼壁不良發(fā)生率為2.1%，DES組為2.4%[16]。就支架內(nèi)血栓而言，BVS和DES均顯示出較好的結(jié)果，原因在于充分的預(yù)擴(kuò)、后擴(kuò)以及術(shù)中應(yīng)用冠脈造影定量分析技術(shù)。入組患者數(shù)量較多的ASSURE注冊研究顯示，在183例置入BVS的來自真實世界的患者中，1年時的MACE發(fā)生率為5%，無支架內(nèi)血栓發(fā)生，與上述的注冊研究結(jié)果相似[17]。值得注意的是，該研究的主要特征是BVS尺寸稍大和高壓力后擴(kuò)。此外，波蘭的國家注冊研究也顯示了良好的短期預(yù)后[18]。

2.2急性冠脈綜合征患者注冊研究

Prague19研究比較了BVS和DES對于STEMI的治療效果[12]。該研究共入組142例患者，其中Absorb組41例，僅有2例發(fā)生不良事件，其中1例經(jīng)OCT證實發(fā)生亞急性支架內(nèi)血栓。BVS STEMI研究也顯示了類似的良好效果，經(jīng)OCT證實了Absorb支架貼壁不良率較低[19]。Gori等[13]的研究納入了253例急性冠脈綜合征患者，也對上述2類支架進(jìn)行了比較。隨訪6個月MACE發(fā)生率無顯著差異(P>0.5)，而支架內(nèi)血栓發(fā)生率都較高，BVS組為2.9%，DES組為2.7%。超過2/3的血栓事件經(jīng)OCT分析可能是BVS擴(kuò)張不良導(dǎo)致。

關(guān)于Absorb支架的特定問題,已有注冊研究進(jìn)行了相關(guān)分析。EVERBIO Ⅱ(NCT01711931)研究是比較3種不同類型支架的單中心隨機(jī)研究，以冠脈造影定量分析技術(shù)測量的支架內(nèi)晚期管腔丟失為主要終點[20]。隨訪9個月的中期結(jié)果顯示，支架內(nèi)晚期管腔丟失各組并沒有顯著差異，但節(jié)段內(nèi)晚期管腔丟失在Absorb組顯著高于依維莫司DES組及可降解涂層DES組[21]，支架近端邊緣的內(nèi)膜增殖是可能的原因[22]。RAI注冊研究對BVS支架重疊情況進(jìn)行了分析，隨訪74例STEMI患者，6個月時有3例(4.1%)進(jìn)行了靶病變血運(yùn)重建，1例(1.3%)發(fā)生了支架內(nèi)血栓[23]。POLAR ACS研究1年時的結(jié)果顯示，100例患者中沒有“無復(fù)流”現(xiàn)象，僅有1例發(fā)生支架內(nèi)血栓[24]。

目前，全世界已置入60000多枚Absorb支架，但僅完成1項隨機(jī)對照研究。ABSORB Ⅱ隨機(jī)對照試驗設(shè)計的主要終點臨床意義較弱，而死亡、心肌梗死、靶病變血運(yùn)重建等更為重要的次要終點卻無法分析。綜合目前的研究，BVS的支架內(nèi)血栓事件發(fā)生率不低于DES，甚至更高，這可能與不充分的抗血小板治療及支架擴(kuò)張不全有關(guān)。

3臨床實踐中BVS置入的注意事項

目前使用的BVS骨架較厚、柔韌性欠佳，對操作技術(shù)要求高。(1)在BVS置入前應(yīng)充分預(yù)擴(kuò)張，1∶1的球囊/血管預(yù)擴(kuò)張可保證BVS釋放時擴(kuò)張充分，貼壁良好[25]；(2)在BVS置入后的充分后擴(kuò)張也是關(guān)鍵環(huán)節(jié)[26-27]。研究顯示，90%以上的后擴(kuò)張比例以及較高壓的擴(kuò)張(>20 atm)可降低支架內(nèi)血栓發(fā)生率[15-16]。MLA是再狹窄和支架內(nèi)血栓較強(qiáng)的預(yù)測因子[28-30]，ABSORB Ⅱ RCT研究中，Absorb組的MLA及MLD均顯著低于Xience組[28, 30-31]。該結(jié)果可能與Absorb組后擴(kuò)張壓力(14.23 atm)較Xience組(15.03 atm)更低有關(guān)(P=0.01)。

4小結(jié)

Absorb支架小梁厚度為150 μm，與第一代金屬DES相近。新一代的BVS如DESsolve C、MeRes和Biolute BRS的小梁厚度分別為100、100和108 μm。在保證支撐力的前提下，厚度減少會改善通過性能。較薄的小梁能減少對血流動力學(xué)的影響，特別是在支架相互重疊時，可以減少支架突入血管腔的程度，降低血栓風(fēng)險。Mirage BRS的微纖維骨架流線型小梁設(shè)計，可進(jìn)一步減少對血流動力學(xué)的影響。吸收時間以及逐漸降低的徑向強(qiáng)度是BVS需要改進(jìn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)?？s短吸收時間可降低支架內(nèi)血栓和再狹窄的風(fēng)險，但可能導(dǎo)致慢性回縮。在這方面，DESolve C顯示出較好的前景，它的生物降解和生物吸收分別在術(shù)后第1、2年發(fā)生。承受高壓力擴(kuò)張而不發(fā)生破裂也是BVS應(yīng)具備的條件，F(xiàn)anto、DESsolve以及Amaranth BRS對過度擴(kuò)張有較好的承受力。我國亦有2種BVS，即Xinsorb和NeoVas正在進(jìn)行隨機(jī)對照及單組注冊研究。2013年9月，葛均波團(tuán)隊完成了我國首例自主研發(fā)的完全可降解聚乳酸Xinsorb支架置入術(shù)[32]。2014年7月，國內(nèi)“Xinsorb生物全降解冠脈雷帕霉素洗脫支架系統(tǒng)確診性臨床試驗”啟動。該研究分為兩部分，即隨機(jī)對照研究及單組注冊研究，旨在評價Xinsorb支架的安性和有效性。一項為期6年的前瞻性、多中心、單組的注冊研究及另一項為期6年的前瞻性、多中心、隨機(jī)對照研究，旨在評價NeoVas支架的安全性和有效性，也在進(jìn)行中，其結(jié)果值得期待。

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(收稿：2016-01-18修回：2016-02-16)

(本文編輯：丁媛媛)

doi:10.3969/j.issn.1673-6583.2016.02.004

通信作者：徐亞偉，Email:13916698181@139.com