腎動脈消融治療高血壓現(xiàn)狀及展望

張　奇　沈衛(wèi)峰

200025 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院心內(nèi)科

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·述評·

腎動脈消融治療高血壓現(xiàn)狀及展望

張奇沈衛(wèi)峰

200025 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院心內(nèi)科

自2014年Symplicity HTN-3研究[1]發(fā)表以來，有關(guān)腎動脈消融(RDN)治療高血壓的爭議不斷，為此，對這一領(lǐng)域的研究及應(yīng)用總體熱情下降。本文旨在從RDN基本原理、目前的不確定性、現(xiàn)有臨床研究結(jié)果及未來研究方向等作一回顧和展望。

1RDN治療高血壓的基本原理

RDN治療高血壓的基本原理：(1)腎臟傳入、傳出神經(jīng)感受器，化學(xué)、壓力感受器,神經(jīng)纖維等在腎動脈外膜中形成神經(jīng)傳遞網(wǎng)，其中傳出神經(jīng)支配腎血管床、腎小管及近球小管含腎素顆粒細(xì)胞等[2]；(2)原發(fā)性高血壓患者，腎交感神經(jīng)活性增高[3-4]；(3)在實(shí)驗(yàn)性高血壓動物模型中，手術(shù)切除腎交感神經(jīng)能降低血壓。上世紀(jì)70年代開始，研究者在大鼠、豬、兔、犬等動物體內(nèi)進(jìn)行多種高血壓模型的去腎交感神經(jīng)試驗(yàn)，證實(shí)后者可顯著降低血壓[5]。RDN基本原理是通過置入腎動脈的射頻導(dǎo)管或其他器械局部釋放能量，透過腎動脈的內(nèi)、中膜，選擇性破壞外膜的腎交感神經(jīng)纖維，從而達(dá)到降低腎交感神經(jīng)活性，阻斷交感神經(jīng)過度興奮在維持高血壓尤其是頑固性高血壓中的作用。

2現(xiàn)有RDN技術(shù)本身的不足

隨著近年來RDN技術(shù)的臨床應(yīng)用，暴露出這一技術(shù)本身尚有不足。首先，目前尚不能可靠地監(jiān)測消融效果，缺乏在手術(shù)過程中能夠判斷有效實(shí)現(xiàn)去神經(jīng)化的檢驗(yàn)手段，也沒有可以確認(rèn)或評估消融成功的血清生物學(xué)標(biāo)志物。其次，不了解局部解剖對射頻能量傳導(dǎo)性的影響。在腎動脈遠(yuǎn)端(進(jìn)腎處)，神經(jīng)距離管腔較近；而在腎動脈近端，神經(jīng)距離管腔較遠(yuǎn)。因此，理論上在腎動脈不同位點(diǎn)消融深度應(yīng)該有所不同，才能達(dá)到消融治療的目的。人體尸檢研究提示，交感、副交感及傳入神經(jīng)在橫切片占比分別為73.5%、17.9%和8.7%。腎動脈近腎側(cè)到主動脈側(cè)神經(jīng)分布深度為1～3.5 mm，消融組織穿透深度在近主動脈側(cè)需2.37 mm，近腎側(cè)需1.78 mm，才能達(dá)到破壞50%神經(jīng)纖維的目的[6]。這些提示，RDN技術(shù)在腎動脈不同部位可能需要不同的能量釋放。另外，目前推薦的射頻參數(shù)是每個治療點(diǎn)8 W/2 min，來自不到1歲的正常豬或犬的RDN研究，并未證實(shí)人體的腎神經(jīng)是否能被此劑量的射頻能量阻斷。

3現(xiàn)有臨床研究結(jié)果

最初，歐洲和澳大利亞等的兩項(xiàng)臨床研究(Symplicity HTN-1和HTN-2)帶動了RDN技術(shù)治療高血壓的熱情[7-8]。該兩項(xiàng)研究結(jié)果表明，接受RDN治療的頑固性高血壓患者的收縮壓與舒張壓明顯下降，而且在連續(xù)3年的隨訪中沒有出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)與并發(fā)癥。但隨后發(fā)表的更大樣本量的臨床隨機(jī)對照研究Symplicity HTN-3的結(jié)果卻令人意外，并讓RDN的臨床應(yīng)用進(jìn)入了冷靜期[1]。Symplicity HTN-3研究共入選了535例頑固性高血壓患者，按2∶1隨機(jī)分為RDN治療組或假手術(shù)組(僅行腎動脈造影檢查)。對兩組患者的動態(tài)血壓隨訪6個月后發(fā)現(xiàn)，RDN治療組和假手術(shù)組患者的收縮壓分別下降了約14 mmHg和12 mmHg，組間無明顯差異。試驗(yàn)結(jié)果雖然再次驗(yàn)證了這項(xiàng)手術(shù)的安全性，但是否定了其在頑固性高血壓患者中的降壓療效。然而，目前認(rèn)為Symplicity HTN-3研究有較多不足之處。(1)參加Symplicity HTN-3研究的多數(shù)醫(yī)院無實(shí)施RDN的經(jīng)驗(yàn)，在頑固性高血壓患者入組篩選，尤其是交感神經(jīng)興奮性檢查方面可能存在較大缺陷。(2)該試驗(yàn)的患者來自87個中心，在5年的研究期間，絕大多數(shù)中心開展的RDN手術(shù)不足5例，即每個中心年均不足1例，這樣的手術(shù)量難以確保手術(shù)質(zhì)量。(3)該研究采用的Symplicity導(dǎo)管系統(tǒng)雖然是目前應(yīng)用最廣泛的RDN專用設(shè)備，但仍存在一些不足。該導(dǎo)管為單電極，呼吸運(yùn)動和動脈搏動可能影響頭端貼壁，如腎動脈迂曲或與腹主動脈成角尖銳，則頭端貼壁較難，旋轉(zhuǎn)也難，很難保證對腎動脈壁進(jìn)行360°的螺旋形消融。(4)應(yīng)用單極導(dǎo)管消融，能量較低，雖然安全性好，但穿透深度受限，中老年高血壓患者腎動脈壁增厚、斑塊和纖維化較重，可能難以損傷深部的交感神經(jīng)。(5)多數(shù)患者進(jìn)行至少8次消融，但是僅有19例接受雙腎動脈管腔圓周四個象限的消融。四象限消融的缺乏和嘗試消融次數(shù)與血壓降低密切相關(guān)。(6)在亞組研究中，非非洲裔患者(non-African American)達(dá)到了研究有效性終點(diǎn)(P=0.012)，而非洲裔患者(African American)未達(dá)到研究有效性終點(diǎn)(P=0.641)，盡管分析原因可能是后者應(yīng)用螺內(nèi)酯及血管擴(kuò)張劑更多，但具體機(jī)制仍不清楚。盡管Symplicity HTN-3研究存在這些不足，但作為目前最大樣本量的臨床隨機(jī)對照研究，其結(jié)果還是得到了學(xué)術(shù)界的尊重，引起了對RDN治療的反思。另外，近年來發(fā)表的應(yīng)用不同消融器械的臨床研究，包括EnligHTN-1、REDUCE-HTN研究等[9-10]，得到了類似HTN-1和HTN-2的有效性結(jié)果，但均非臨床隨機(jī)研究，其說服力相對較弱。RDN治療頑固性高血壓的臨床研究見表1。

表1　RDN治療現(xiàn)有臨床研究回顧

4RDN未來展望

縱觀既往RDN在高血壓領(lǐng)域的相關(guān)研究，該技術(shù)的安全性已基本得到確認(rèn)。既往研究的對象均為頑固性高血壓患者，多以血壓值及腎動脈局部解剖作為主要入選標(biāo)準(zhǔn)，但較少考慮患者年齡、動脈血管粥樣硬化程度等可能影響消融治療效果的因素。另外，僅根據(jù)診室測量血壓值而將患者診斷為頑固性高血壓是否恰當(dāng)目前也有爭議。因?yàn)椴糠只颊呖赡芎喜⒂性\室或“白大褂”高血壓反應(yīng)。鑒于頑固性高血壓本身的多因素性，RDN是否能應(yīng)用于所有患者目前仍不得而知。

Weber等[11]提出，鑒定RDN對高血壓治療是否有效，應(yīng)在臨床初發(fā)的輕中度高血壓、尚未接受藥物治療的患者中進(jìn)行試驗(yàn)，設(shè)立假手術(shù)組或藥物治療對照組，比較RDN對血壓的作用。這種觀點(diǎn)比較超前，在臨床實(shí)踐中難以進(jìn)行，高血壓藥物治療普遍有效，故激進(jìn)地應(yīng)用新技術(shù)存在倫理問題。近年心血管介入治療領(lǐng)域中的新技術(shù)，如經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)等，均是從高?；颊唛_始應(yīng)用測試，待技術(shù)成熟后，才開展在中低?；颊咧袘?yīng)用的臨床研究[12]。因此，從倫理和臨床實(shí)際出發(fā)，RDN目前仍應(yīng)以頑固性高血壓患者作為研究對象。今后的臨床研究的設(shè)計(jì)應(yīng)考慮：嚴(yán)格選擇入組患者；符合要求的終點(diǎn)評估；專用的多極消融導(dǎo)管；有經(jīng)驗(yàn)的操作團(tuán)隊(duì)等。另外，RDN消融范圍可能不僅限于鄰近主動脈的腎動脈節(jié)段，對腎動脈遠(yuǎn)端節(jié)段也進(jìn)行消融可能會取得更好的效果。

總之，我們有理由相信， RDN在頑固性高血壓治療領(lǐng)域中仍有廣闊前景，隨著研究的深入，將來甚至有希望成為高血壓的一線治療方式之一。

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(收稿：2016-01-20)

(本文編輯：丁媛媛)

doi:10.3969/j.issn.1673-6583.2016.02.001