狄諾塞麥治療代謝性骨病的研究進(jìn)展

孔晶 王鷗 邢小平

·綜述·

狄諾塞麥治療代謝性骨病的研究進(jìn)展

孔晶 王鷗 邢小平

狄諾塞麥(Denosumab)是人抗核因子-κB受體活化因子配體(RANKL)的IgG2型單克隆抗體。它是治療骨質(zhì)疏松的第一種單克隆抗體藥物，多個(gè)臨床試驗(yàn)已證實(shí)，其可以抑制骨轉(zhuǎn)換、提高骨密度以及降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。目前也有少量研究發(fā)現(xiàn)，其對(duì)畸形性骨炎、骨纖維異常增殖癥、成骨不全等其他代謝性骨病有較良好的療效。

核因子-κB受體活化因子配體；狄諾塞麥；骨質(zhì)疏松；代謝性骨病

狄諾塞麥(Denosumab)是一種人類(lèi)IgG2型單克隆抗體，對(duì)核因子-κB受體活化因子配體(RANKL)有高度的親和力和專(zhuān)一性。RANKL由成骨細(xì)胞分泌，與破骨細(xì)胞及前體破骨細(xì)胞上的核因子-κB受體活化因子(RANK)結(jié)合后，促進(jìn)破骨細(xì)胞分化和活化，并抑制破骨細(xì)胞凋亡。狄諾塞麥通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合RANKL，阻止其與RANK結(jié)合，從而抑制骨吸收。目前該藥已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療骨折風(fēng)險(xiǎn)高的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女、男性骨質(zhì)疏松、芳香化酶抑制劑治療乳腺癌所致的骨量丟失以及前列腺癌應(yīng)用去勢(shì)治療所致的骨量丟失。本文就狄諾塞麥治療代謝性骨病的療效進(jìn)行綜述。

1 絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松

1.1 對(duì)骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物(BTMs)的影響 絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松通常以骨轉(zhuǎn)換水平增加、骨吸收超過(guò)骨形成為特征，F(xiàn)REEDOM(Fracture Reduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months)研究納入7 868例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女，將其隨機(jī)分至狄諾塞麥組(60 mg，1次/6月)或安慰劑組，與安慰劑組相比，狄諾塞麥組的1型膠原交聯(lián)C末端肽水平在治療1個(gè)月、6個(gè)月及36個(gè)月時(shí)分別降低86%、72%及72%；1型前膠原N端前肽水平則分別降低18%、50%及76%(n=160)[1]。在FREEDOM延伸研究中，狄諾塞麥組繼續(xù)接受3年的狄諾塞麥治療(長(zhǎng)期治療組，n=2 343)，原安慰劑組改為接受狄諾塞麥治療(交叉組，n=2 207)，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期治療組的BTMs可持續(xù)被抑制，交叉組的BTMs可被迅速抑制，證實(shí)了狄諾塞麥長(zhǎng)期應(yīng)用對(duì)抑制BTMs的有效性[2]。

1.2 對(duì)骨密度的影響 FREEDOM亞組研究(n=441)發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，狄諾塞麥組治療36個(gè)月后腰椎、全髖、股骨頸、大轉(zhuǎn)子、橈骨遠(yuǎn)端1/3及全身骨密度分別增加9.2%、6.0%、4.8%、7.9%、3.5%和4.1%，表明狄諾塞麥可明顯提高皮質(zhì)骨及松質(zhì)骨骨密度(Plt;0.001)[1, 3]。在FREEDOM延伸研究中，長(zhǎng)期治療組經(jīng)過(guò)狄諾塞麥治療6年后，各部位的骨密度均得到持續(xù)增加(腰椎：15.2%，全髖：7.5%，股骨頸：6.7%，橈骨遠(yuǎn)端1/3：2.7%)，腰椎、全髖及股骨頸骨密度與延伸期治療前的基線(xiàn)相比明顯增高(Plt;0.05)；此外，交叉組經(jīng)過(guò)3年狄諾塞麥治療后各部位的骨密度也明顯升高(Plt;0.05，升幅與FREEDOM結(jié)果相似)，該結(jié)果也提示，長(zhǎng)達(dá)6年的狄諾塞麥治療可持續(xù)性提高骨密度[2]。

骨強(qiáng)度由骨密度和骨質(zhì)量決定，雙能X線(xiàn)吸收測(cè)定法(DXA)得到的骨密度并未考慮體積對(duì)骨密度的影響，因此體積骨密度(vBMD)較面積骨密度能更真實(shí)反映骨密度。FREEDOM亞組研究使用定量CT發(fā)現(xiàn)，狄諾塞麥可以顯著提高腰椎、髖骨及橈骨的皮質(zhì)骨、松質(zhì)骨以及皮質(zhì)下骨的骨礦含量及vBMD，并可增加股骨及腰椎骨強(qiáng)度[4-5]。Brown等[6]通過(guò)髂棘骨活檢，在組織學(xué)水平上印證了狄諾塞麥可以降低骨轉(zhuǎn)換、提高骨質(zhì)量。

1.3 對(duì)骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響 在降低骨折風(fēng)險(xiǎn)方面，F(xiàn)REEDOM研究發(fā)現(xiàn)，狄諾塞麥較安慰劑相比可顯著降低椎體(2.3%vs. 7.2%,RR=0.32, 95%CI: 0.26～0.41，Plt;0.01)、髖部(0.7%vs. 1.2%,RR=0.60, 95%CI: 0.37～0.97，P= 0.04)及非椎體骨折發(fā)生率(6.5%vs. 8.0%,RR=0.80，95%CI: 0.67～0.95,P= 0.01)。FREEDOM研究的亞組分析還發(fā)現(xiàn)，狄諾塞麥降低非椎體骨折發(fā)生率的作用與股骨頸骨密度、體重指數(shù)以及既往骨折史相關(guān)，在股骨頸骨密度的T值≤-2.5、體重指數(shù)lt;25 kg/m2以及既往無(wú)骨折的人群中，狄諾塞麥降低非椎體骨折最顯著，而降低椎體骨折率則不受以上因素影響[7]。狄諾塞麥延伸治療3年間的新發(fā)椎體及非椎體骨折率分別為3.5%和3.8%，明顯低于FREEDOM研究的安慰劑組及延伸治療期的虛擬安慰劑組，但與FREEDOM研究前3年的狄諾塞麥組相仿，提示隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)狄諾塞麥降低骨折的療效并未降低[2]。

1.4 狄諾塞麥與雙膦酸鹽類(lèi)藥物(BPs)治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的比較 雖然狄諾塞麥和BPs均為骨吸收抑制劑，但兩者的作用機(jī)制和藥效學(xué)特性等并不相同，臨床應(yīng)用有所差異：(1)狄諾塞麥作為一種抗體，通過(guò)網(wǎng)狀內(nèi)皮組織清除而非腎臟，因此其應(yīng)用不受腎功能的限制[8]。(2)狄諾塞麥為皮下注射，可以避免口服BPs的消化道刺激癥狀，并且每年2次的注射頻率可提高患者的依從性[9]。(3)療效：DECIDE研究(The Determining Efficacy: Comparison of Initiating Denosumab versus Alendronate)頭對(duì)頭比較了狄諾塞麥和阿侖膦酸鈉治療絕經(jīng)后骨量減少婦女的療效，治療12個(gè)月后狄諾塞麥較阿侖膦酸鈉可進(jìn)一步顯著降低BTMs及增加各部位骨密度(P均≤0.0002)[10]。一項(xiàng)薈萃分析提示，狄諾塞麥降低椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)于阿侖膦酸鈉(OR=1.67; 95%CI: 1.06～2.67)，降低非椎體骨折方面兩者無(wú)明顯差異[11]。(4)藥物假期：BPs緊密結(jié)合在骨基質(zhì)中，一般認(rèn)為停藥后存在藥物假期。而狄諾塞麥僅通過(guò)結(jié)合細(xì)胞外液或循環(huán)中的RANKL而發(fā)揮作用，因此狄諾塞麥的作用是可逆的，停藥后BTMs迅速升高、降低骨折風(fēng)險(xiǎn)作用消失[12-13]。提示狄諾塞麥停用后需要應(yīng)用其他抗骨質(zhì)疏松藥物來(lái)鞏固療效。

2 男性骨質(zhì)疏松

ADAMO(A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study to compare the efficacy and safety of denosumab vs placebo in males with osteoporosis)研究納入228例骨量減少男性(30～85歲)，前1年受試者被隨機(jī)分至狄諾塞麥組和安慰劑組，揭盲后安慰劑組改為接受1年狄諾塞麥治療(交叉組)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)2年狄諾塞麥治療的受試者血1型膠原交聯(lián)C末端肽被抑制至基線(xiàn)水平的50%(Plt;0.000 1)、骨密度獲得持續(xù)性提高(腰椎：8.0%，全髖：3.4%，股骨頸：3.4%，大轉(zhuǎn)子：4.6%，橈骨遠(yuǎn)端1/3：0.7%，P均lt;0.01)，交叉組各部位骨密度增長(zhǎng)幅度與狄諾塞麥組前1年相似[14]。目前暫無(wú)狄諾塞麥影響男性骨質(zhì)疏松骨折風(fēng)險(xiǎn)方面的數(shù)據(jù)。

3 藥物導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松

3.1 芳香化酶抑制劑(AIs)治療乳腺癌導(dǎo)致的骨量丟失 對(duì)于雌激素受體陽(yáng)性的乳腺癌患者，應(yīng)用AIs是重要的輔助治療措施，但AIs可通過(guò)降低雌激素水平促進(jìn)骨吸收并增加骨折風(fēng)險(xiǎn)。另一方面，化學(xué)治療所導(dǎo)致卵巢功能衰竭也促進(jìn)乳腺癌患者的骨丟失。HALT-BC(the Hormone Ablation Bone Loss Trial in Breast Cancer)研究將應(yīng)用AIs并且骨量減少的早期乳腺癌患者隨機(jī)分至治療組(狄諾塞麥60 mg，1次/6月)與安慰劑組，1年后治療組腰椎骨密度升高4.8%，而安慰劑組降低0.7%(Plt;0.000 1)；治療2年后，兩組腰椎骨密度的差異達(dá)7.6%(Plt;0.000 1)；治療組的全髖、股骨頸、橈骨1/3段以及全身骨密度均顯著升高[15]。ABCSG-18研究則發(fā)現(xiàn)，狄諾塞麥可延長(zhǎng)雌激素受體陽(yáng)性的絕經(jīng)后早期乳腺癌患者的首次骨折發(fā)生時(shí)間(HR=0.50，95%CI: 0.39～0.65,Plt;0.000 1)，且兩組間的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[16]。

3.2 雄激素去勢(shì)治療(ADT)治療前列腺癌導(dǎo)致的骨量丟失 ADT是轉(zhuǎn)移性前列腺癌的一線(xiàn)治療方案，也常應(yīng)用于非轉(zhuǎn)移性前列腺癌，ADT包括雙側(cè)睪丸切除術(shù)以及應(yīng)用促性腺激素釋放激素(GnRH)類(lèi)似物。低雄激素狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致骨吸收增加、骨密度降低及骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。HALT-PC(the Hormone Ablation Bone Loss Trial in Prostate Cancer)研究將應(yīng)用ADT的非轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者隨機(jī)分至治療組(狄諾塞麥60 mg，1次/6月)與安慰劑組，治療2年后，治療組腰椎骨密度升高5.6%，而安慰劑組降低1%(Plt;0.001)；此外，治療組的全髖、股骨頸以及橈骨1/3段骨密度均顯著升高；3年后治療組的椎體骨折率也明顯低于對(duì)照組(分別為3.9%、1.5%；P=0.006)，兩組間的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[17]。

對(duì)于腫瘤患者，狄諾塞麥除了可以防止因內(nèi)分泌治療而導(dǎo)致的骨量丟失，還能有效降低因腫瘤骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的骨骼相關(guān)事件(包括病理性骨折、脊髓壓迫、高鈣血癥等)的發(fā)生率、延長(zhǎng)前列腺癌患者的無(wú)骨轉(zhuǎn)移時(shí)間[18-21]。

3.3 糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松(GIOP) Hofbauer等[22]在小鼠中轉(zhuǎn)入人RANKL基因使其表達(dá)RANKL，應(yīng)用強(qiáng)的松導(dǎo)致其骨量丟失，給予狄諾塞麥(10 mg/kg，2次/周)后發(fā)現(xiàn)小鼠的骨密度及骨強(qiáng)度均得以增加。人群研究方面，3項(xiàng)狄諾塞麥治療GIOP的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)正在進(jìn)行(ClinicalTrials.gov注冊(cè)號(hào)：NCT01575873，NCT02418273，NCT01465568)。

4 在其他代謝性骨病中的應(yīng)用

4.1 畸形性骨炎(PDB) PDB是以骨轉(zhuǎn)換增加、骨膨大、骨結(jié)構(gòu)異常，導(dǎo)致骨痛和骨骼畸形為特點(diǎn)的代謝性骨病。骨保護(hù)素是體內(nèi)天然的RANKL拮抗劑及誘餌受體，它與RANKL結(jié)合后，阻斷RANKL與RANK結(jié)合。編碼骨保護(hù)素的TNFRSF11B基因突變可導(dǎo)致青少年型畸形性骨炎(Juvenile Paget′s disease, JPD)。目前PDB的主要治療藥物為BPs或降鈣素。由于狄諾塞麥作用于RANKL/RANK/骨保護(hù)素通路，理論上可在發(fā)病機(jī)制層面上治療JPD。目前為止，總共報(bào)道了3例經(jīng)BPs治療后病情仍活動(dòng)的JPD患者接受狄諾塞麥治療，其骨痛得到緩解，BTMs降至正常[23-24]。提示狄諾塞麥治療JPD的效果可能優(yōu)于BPs，并可能成為PDB的另一有效治療藥物，但需要更多大樣本研究證實(shí)。需要注意的是，在該類(lèi)患者應(yīng)用狄諾塞麥前應(yīng)補(bǔ)充維生素D和鈣劑以防止低鈣血癥的出現(xiàn)。

4.2 骨纖維異常增殖癥(FD) FD是一種正常骨組織或骨基質(zhì)被纖維組織替代，伴隨破骨細(xì)胞活性增加的代謝性骨病。目前BPs為主要治療藥物，但仍有部分患者用藥后骨痛癥狀無(wú)改善、BTMs未被抑制或者發(fā)生藥物耐受[25]。鑒于FD病變組織存在RANKL過(guò)表達(dá)，有學(xué)者嘗試應(yīng)用狄諾塞麥治療FD[26]。Boyce等[27]報(bào)道1例9歲患嚴(yán)重FD的男孩，其股骨病變經(jīng)帕米膦酸鈉治療1年仍呈急劇進(jìn)展，換用狄諾塞麥后，病變的生長(zhǎng)速度明顯減緩、骨痛緩解、BTMs被顯著抑制，病變組織活檢亦提示治療后骨骼組織形態(tài)得到改善。另一研究也報(bào)道，3例成人FD患者經(jīng)長(zhǎng)期唑來(lái)膦酸治療無(wú)效，改為狄諾塞麥治療后BTMs迅速被抑制，其中1例患者骨痛緩解[28-29]。上述FD患者在狄諾塞麥治療期間血鈣、磷、PTH水平波動(dòng)較大，因此狄諾塞麥治療過(guò)程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)并及時(shí)補(bǔ)充鈣劑、維生素D和磷酸鹽[27-28]。

4.3 成骨不全癥(OI) OI是一種以骨骼脆性增加和骨量減少為主要特征的單基因遺傳性疾病，目前主要采用BPs治療以抑制骨吸收、降低骨折發(fā)生率。Ⅵ型OI是由SERPINF1基因突變引起，較其他類(lèi)型OI對(duì)BPs的反應(yīng)差[30]。Hoyer-Kuhn等[31]將狄諾塞麥應(yīng)用于4例經(jīng)BPs治療后BTMs仍高于正常的Ⅵ型OI患者，共觀察2年，患者的BTMs被抑制、骨密度逐漸升高、椎體外形也得到改善，且藥物的耐受性良好。此外，一項(xiàng)為期48周的狄諾塞麥治療COL1A1或COL1A2基因突變所致OI的臨床研究數(shù)據(jù)有待公布(ClinicalTrials.gov注冊(cè)號(hào)：NCT01799798)。另一項(xiàng)多中心臨床研究正在進(jìn)行(ClinicalTrials.gov注冊(cè)號(hào)：NCT02352753)。

5 安全性

FREEDOM研究報(bào)道的狄諾塞麥總體不良反應(yīng)與安慰劑組無(wú)明顯差異，并未發(fā)現(xiàn)狄諾塞麥增加感染、腫瘤或心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，亦未發(fā)現(xiàn)其導(dǎo)致骨折愈合延遲或低鈣血癥的情況[1]。在狄諾塞麥延長(zhǎng)應(yīng)用的3年間，所有不良事件發(fā)生率較前3年無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)差異，但有6例患者在應(yīng)用3～4次的狄諾塞麥后發(fā)生頜骨壞死，1例患者發(fā)生了不典型股骨骨折，提示狄諾塞麥長(zhǎng)期應(yīng)用的安全性有待進(jìn)一步評(píng)估，臨床上應(yīng)關(guān)注患者口腔及骨痛情況[2]。DECIDE研究報(bào)道的狄諾塞麥與阿侖膦酸鈉應(yīng)用12個(gè)月后，包括感染、腫瘤、骨折等不良事件發(fā)生率在兩組間均未發(fā)現(xiàn)明顯差異[10]。

6 展望

多項(xiàng)臨床研究顯示出狄諾塞麥在治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的優(yōu)勢(shì)，它可以迅速抑制骨吸收、增加骨密度、減少骨折風(fēng)險(xiǎn)，還可改善骨微結(jié)構(gòu)及增加骨強(qiáng)度。此外，狄諾塞麥可防治因內(nèi)分泌治療導(dǎo)致的骨量丟失，也可能在如畸形性骨炎、骨纖維異常增殖癥以及成骨不全等罕見(jiàn)的代謝性骨病方面有應(yīng)用價(jià)值。未來(lái)，需要更多的研究以評(píng)估其長(zhǎng)期應(yīng)用的安全性、與其他抗骨質(zhì)疏松藥物聯(lián)合應(yīng)用或序貫應(yīng)用的價(jià)值。

[1] Cummings SR, San Martin J, McClung MR,et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis[J].N Engl J Med,2009,361(8):756-765. DOI: 10.1056/NEJMoa0809493.

[2] Bone HG, Chapurlat R, Brandi ML,et al. The effect of three or six years of denosumab exposure in women with postmenopausal osteoporosis: results from the FREEDOM extension[J].J Clin Endocrinol Metab,2013,98(11):4483-4492. DOI: 10.1210/jc.2013-1597.

[4] Genant HK, Libanati C, Engelke K,et al. Improvements in hip trabecular, subcortical, and cortical density and mass in postmenopausal women with osteoporosis treated with denosumab[J].Bone,2013,56(2):482-488. DOI: 10.1016/j.bone.2013.07.011.

[5] Keaveny TM, McClung MR, Genant HK,et al. Femoral and vertebral strength improvements in postmenopausal women with osteoporosis treated with denosumab[J].J Bone Miner Res,2014,29(1):158-165. DOI: 10.1002/jbmr.2024.

[6] Brown JP, Reid IR, Wagman RB,et al. Effects of up to 5 years of denosumab treatment on bone histology and histomorphometry: the FREEDOM study extension[J].J Bone Miner Res,2014,29(9):2051-2056. DOI: 10.1002/jbmr.2236.

[7] McClung MR, Boonen S, T?rring O,et al. Effect of denosumab treatment on the risk of fractures in subgroups of women with postmenopausal osteoporosis[J].J Bone Miner Res,2012,27(1):211-218. DOI: 10.1002/jbmr.536.

[8] Jamal SA, Ljunggren O, Stehman-Breen C,et al. Effects of denosumab on fracture and bone mineral density by level of kidney function[J].J Bone Miner Res,2011,26(8):1829-1835. DOI: 10.1002/jbmr.403.

[9] Palacios S, Agodoa I, Bonnick S,et al. Treatment satisfaction in postmenopausal women suboptimally adherent to bisphosphonates who transitioned to denosumab compared with risedronate or ibandronate[J].J Clin Endocrinol Metab,2015,100(3):E487-E492. DOI: 10.1210/jc.2014-3594.

[10] Brown JP, Prince RL, Deal C,et al. Comparison of the effect of denosumab and alendronate on BMD and biochemical markers of bone turnover in postmenopausal women with low bone mass: a randomized, blinded, phase 3 trial[J].J Bone Miner Res,2009,24(1):153-161. DOI: 10.1359/jbmr.080901.

[11] Zhang L, Pang Y, Shi Y,et al. Indirect comparison of teriparatide, denosumab, and oral bisphosphonates for the prevention of vertebral and nonvertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis[J].Menopause,2015,22(9):1021-1025. DOI: 10.1097/GME.0000000000000466.

[12] Bone HG, Bolognese MA, Yuen CK,et al. Effects of denosumab treatment and discontinuation on bone mineral density and bone turnover markers in postmenopausal women with low bone mass[J].J Clin Endocrinol Metab,2011,96(4):972-980. DOI: 10.1210/jc.2010-1502.

[13] Brown JP, Roux C, T rring O,et al. Discontinuation of denosumab and associated fracture incidence: analysis from the Fracture Reduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months (FREEDOM) trial[J].J Bone Miner Res,2013,28(4):746-752. DOI: 10.1002/jbmr.1808.

[14] Langdahl BL, Teglbjrg CS, Ho PR,et al. A 24-month study evaluating the efficacy and safety of denosumab for the treatment of men with low bone mineral density: results from the ADAMO trial[J].J Clin Endocrinol Metab,2015,100(4):1335-1342. DOI: 10.1210/jc.2014-4079.

[15] Ellis GK, Bone HG, Chlebowski R,et al. Randomized trial of denosumab in patients receiving adjuvant aromatase inhibitors for nonmetastatic breast cancer[J].J Clin Oncol,2008,26(30):4875-4882. DOI: 10.1200/JCO.2008.16.3832.

[16] Gnant M, Pfeiler G, Dubsky PC,et al. Adjuvant denosumab in breast cancer (ABCSG-18): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial[J].Lancet,2015,386(9992):433-443. DOI: 10.1016/S0140-6736(15)60995-3.

[17] Smith MR, Egerdie B, Hernández Toriz N,et al. Denosumab in men receiving androgen-deprivation therapy for prostate cancer[J].N Engl J Med,2009,361(8):745-755. DOI: 10.1056/NEJMoa0809003.

[18] Stopeck AT, Lipton A, Body JJ,et al. Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized, double-blind study[J].J Clin Oncol,2010,28(35):5132-5139. DOI: 10.1200/JCO.2010.29.7101.

[19] Henry DH, Costa L, Goldwasser F,et al. Randomized, double-blind study of denosumab versus zoledronic acid in the treatment of bone metastases in patients with advanced cancer (excluding breast and prostate cancer) or multiple myeloma[J].J Clin Oncol,2011,29(9):1125-1132. DOI: 10.1200/JCO.2010.31.3304.

[20] Denosumab for the prevention of skeletal complications in metastatic castration-resistant prostate cancer: comparison of skeletal-related events and symptomatic skeletal events[J].Ann Oncol,2015,26(6):1274. DOI: 10.1093/annonc/mdv155.

[21] Smith MR, Saad F, Coleman R,et al. Denosumab and bone-metastasis-free survival in men with castration-resistant prostate cancer: results of a phase 3, randomised, placebo-controlled trial[J].Lancet,2012,379(9810):39-46. DOI: 10.1016/S0140-6736(11)61226-9.

[22] Hofbauer LC, Zeitz U, Schoppet M,et al. Prevention of glucocorticoid-induced bone loss in mice by inhibition of RANKL[J].Arthritis Rheum,2009,60(5):1427-1437. DOI: 10.1002/art.24445.

[23] Polyzos SA, Singhellakis PN, Naot D,et al. Denosumab treatment for juvenile Paget′s disease: results from two adult patients with osteoprotegerin deficiency ("Balkan" mutation in the TNFRSF11B gene)[J].J Clin Endocrinol Metab,2014,99(3):703-707. DOI: 10.1210/jc.2013-3762.

[24] Grasemann C, Schündeln MM, H?vel M,et al. Effects of RANK-ligand antibody (denosumab) treatment on bone turnover markers in a girl with juvenile Paget′s disease[J].J Clin Endocrinol Metab,2013,98(8):3121-3126. DOI: 10.1210/jc.2013-1143.

[25] Chapurlat RD. Medical therapy in adults with fibrous dysplasia of bone[J].J Bone Miner Res,2006,21(Suppl 2):P114-P119.

[26] Piersanti S, Remoli C, Saggio I,et al. Transfer, analysis, and reversion of the fibrous dysplasia cellular phenotype in human skeletal progenitors[J].J Bone Miner Res,2010,25(5):1103-1116. DOI: 10.1359/jbmr.091036.

[27] Boyce AM, Chong WH, Yao J,et al. Denosumab treatment for fibrous dysplasia[J].J Bone Miner Res,2012,27(7):1462-1470. DOI: 10.1002/jbmr.1603.

[28] Ganda K, Seibel MJ. Rapid biochemical response to denosumab in fibrous dysplasia of bone: report of two cases[J].Osteoporos Int,2014,25(2):777-782. DOI: 10.1007/s00198-013-2585-1.

[29] Benhamou J, Gensburger D, Chapurlat R. Transient improvement of severe pain from fibrous dysplasia of bone with denosumab treatment[J].Joint Bone Spine,2014,81(6):549-550. DOI: 10.1016/j.jbspin.2014.04.013.

[30] Becker J, Semler O, Gilissen C,et al. Exome sequencing identifies truncating mutations in human SERPINF1 in autosomal-recessive osteogenesis imperfecta[J].Am J Hum Genet,2011,88(3):362-371. DOI: 10.1016/j.ajhg.2011.01.015.

[31] Hoyer-Kuhn H, Netzer C, Koerber F,et al. Two years′ experience with denosumab for children with osteogenesis imperfecta type Ⅵ[J].Orphanet J Rare Dis,2014,9:145.DOI: 10.1186/s13023-014-0145-1.

Updateondenosumabtreatmentinmetabolicbonediseases

KongJing,WangOu,XingXiaoping.

DepartmentofEndocrinology,KeyLaboratoryofEndocrinology,NationalHealthandFamilyPlanningCommission,PekingUnionMedicalCollegeHospital,ChineseAcademyofMedicalScienceamp;PekingUnionMedicalCollege,Beijing100730,China

Correspondingauthor:XingXiaoping,Email:xingxp2006@126.com

Denosumab is a human IgG2 monoclonal antibody to the receptor activator of nuclear factor-κB ligand (RANKL). It is the first monoclonal antibody agent to treat osteoporosis. Kinds of clinical trials showed that denosumab could suppress bone turnover, increase bone mineral density (BMD) and reduce the risk of fracture. Recently, denosumab has been found to be effective in other metabolic bone diseases, such as Paget′s disease of bone, fibrous dysplasia and osteogenesis imperfecta.

Receptor activator of nuclear factor-kappa B ligand; Denosumab; Osteoporosis; Metabolic bone diseases

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81270873)；國(guó)家臨床重點(diǎn)專(zhuān)科課題(WBYZ 2011-873)

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2016.05.13

100730 北京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科，衛(wèi)生及計(jì)劃生育委員會(huì)內(nèi)分泌重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

邢小平，Email: xingxp2006@126.com

FundprogramNational Natural Science Foundation of China (81100559); National Key Program of Clinical Science (WBYZ 2011-873)

2015-09-04)