大麻素2型受體在免疫調(diào)節(jié)中的作用*

李　平，　李　熳，　陳惠君，　高　芳△

1武漢市東西湖區(qū)人民醫(yī)院，武漢　4300402華中科技大學同濟醫(yī)學院基礎醫(yī)學院神經(jīng)生物學系，武漢　430030

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大麻素2型受體在免疫調(diào)節(jié)中的作用*

李平1，李熳2，陳惠君1，高芳2△

1武漢市東西湖區(qū)人民醫(yī)院，武漢4300402華中科技大學同濟醫(yī)學院基礎醫(yī)學院神經(jīng)生物學系，武漢430030

大麻素；CB2受體；免疫

大麻(Cannabis)是一種古老的藥用植物，早在公元前3世紀，我國便有利用大麻緩解疼痛的記錄，古印度對大麻的使用更是可以追溯到3 000年前。大麻的活性化合物是大麻素(Cannabinoids)，又稱大麻類物質(zhì)，是從印度大麻(Cannabissativa)里發(fā)現(xiàn)的一組萜酚類化合物。已鑒定的大麻類物質(zhì)有80多種，其中以Δ9-四氫大麻酚(Δ9-tetrahydrocannabinol，Δ9-THC)為主。但直到20世紀90年代初，人們發(fā)現(xiàn)并克隆出了大麻素受體，才得以解釋為什么人體可以對大麻提取物產(chǎn)生反應，并由此進一步發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)，包括內(nèi)源性大麻素及其受體和代謝酶。

1　大麻素2型受體

目前已知的大麻素受體主要有2種，大麻素1型受體(CB1受體)和2型受體(CB2受體)。CB1受體廣泛分布在整個大腦區(qū)域，尤其是額葉皮質(zhì)、感覺和運動區(qū)、腦橋、延髓和邊緣系統(tǒng)[1]，多定位于神經(jīng)末梢突觸前膜，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，如多巴胺和γ-氨基丁酸，參與記憶、認知、運動控制的調(diào)節(jié)。激活CB1受體后能夠緩解疼痛，并減少脊髓損傷或多發(fā)性硬化疾病過程中的伴隨癥狀，但會帶來一些中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用，比如：過度鎮(zhèn)靜，體溫低下，血壓過低，肢體僵硬等；而激活CB2受體后則不會引起這些中樞副作用[2]。因此，為避免或減少中樞副作用的產(chǎn)生，CB2受體成為備受關注的藥物靶點。

CB2受體于1992年從人類骨髓細胞分離[3]，在此之后，CB2又在其他物種，如鼠、牛和斑馬魚中被鑒定出來。CB2受體基因分別位于人類1號染色體和小鼠4號染色體上，小鼠CB2受體基因沒有內(nèi)含子，而人類CB2受體基因已經(jīng)報道的有2個剪接變體[4]。人類CB2受體中較長的剪接體由外顯子1a、1b和外顯子3組成，主要是在睪丸中表達(比脾臟或白細胞中的表達高100倍以上)，在大腦的不同區(qū)域也發(fā)現(xiàn)該剪接體的表達；CB2受體較短的剪接體包括外顯子2和外顯子3，主要表達在脾臟和白細胞中，與大腦中的表達相比分別高出100倍和30倍[4]。

外周免疫細胞中高表達CB2受體，表達水平依次為B細胞>自然殺傷細胞>中性粒細胞>單核細胞>CD8淋巴細胞>CD4淋巴細胞[5-6]。CB2受體的表達水平取決于細胞的激活狀態(tài)以及刺激的類型，例如LPS刺激脾細胞會導致CB2受體mRNA表達下降，而與CD40共同刺激則會導致CB2受體mRNA表達增加[7]。近年來還發(fā)現(xiàn)CB2受體在大腦的特定區(qū)域低水平表達，但主要表達在小膠質(zhì)細胞和一小部分神經(jīng)元中[8-9]，且只在受到損傷時表達量增多。

2　CB2受體介導的免疫調(diào)節(jié)作用

動物實驗研究表明大麻類物質(zhì)發(fā)揮它們的免疫調(diào)節(jié)功能主要通過以下4個方面的作用：①誘導細胞凋亡；②抑制細胞增殖；③抑制促炎細胞因子/趨化因子的產(chǎn)生，促進抗炎細胞因子的產(chǎn)生；④誘導調(diào)節(jié)性T細胞的產(chǎn)生[10]。有研究表明，大麻素THC可抑制培養(yǎng)的人淋巴細胞的增殖[11]并誘導小鼠巨噬細胞和T細胞的凋亡[12]。McKallip和他的同事們發(fā)現(xiàn)[13]，THC對未分化淋巴細胞的影響顯著大于對激活的淋巴細胞的影響；活化的淋巴細胞中CB2表達減少；這正好可以解釋活化的淋巴細胞對THC敏感性下降這一現(xiàn)象。CB2受體激動劑JWH-015可濃度依賴性地抑制T細胞和B細胞的增殖，并誘導脾細胞和胸腺細胞的凋亡[10]。

3　CB2受體的信號轉(zhuǎn)導

CB2受體是G蛋白偶聯(lián)受體，一般認為CB2受體與CB1受體一樣與Gi/o蛋白偶聯(lián)。有研究表明，CB1受體既能與Gs蛋白偶聯(lián)，通過激活腺苷酸環(huán)化酶AC，促進細胞內(nèi)cAMP含量的升高，也可以與Gi/o蛋白偶聯(lián)，通過激活ERK1/2通路，促進細胞內(nèi)鈣離子的動員，從而介導下游信號通路的傳導；通過將人CB1受體的胞內(nèi)環(huán)置換，發(fā)現(xiàn)CB1受體的胞內(nèi)第2個環(huán)介導著其與Gs及Gi/o蛋白偶聯(lián)的轉(zhuǎn)換；該作者還認為，CB2受體只能通過與Gi/o蛋白偶聯(lián)抑制細胞內(nèi)cAMP含量[14]，這個過程會導致蛋白酶PKA活性降低，進而減少了轉(zhuǎn)錄因子與CRE序列的結合，抑制基因的表達。

最新研究表明，CB2受體活化后，可通過激活Gi/o釋放其βγ亞單位，激活MAPK通路，促進細胞內(nèi)Ca2+濃度的升高，促進β-內(nèi)啡肽的釋放，從而產(chǎn)生消炎鎮(zhèn)痛的作用[15]。

CB2受體可以通過MAPK通路的3個組成部分，即ERK、JNK和p38進行信號轉(zhuǎn)導[16]，但這一過程中CB2受體的激活和抑制依賴于細胞種類、細胞分化狀態(tài)以及MAPK信號通路的共同調(diào)節(jié)分子[17]。CB2受體激動劑通過降低CXCR4的活化，介導G蛋白的活性和MAPK磷酸化作用。Gertsch等[18]發(fā)現(xiàn)LPS誘導的單核細胞中腫瘤壞死因子(TNF-α)和白細胞介素-1β產(chǎn)生增加，并導致p38和JNK1/2的快速磷酸化，而加入CB2受體激動劑(E)-β-石竹烯(E-BCP)可阻斷這些作用。

CB2受體是否參與調(diào)節(jié)離子通道這一問題一直存在爭議。1995年費爾德和他的同事[19]認為CB2受體不參與調(diào)節(jié)鉀離子或高電壓鈣離子通道，而越來越多的最新文獻表明，CB2受體激動劑確實參與調(diào)節(jié)這些離子通道；認為出現(xiàn)之前的研究結果是由于對配體的功能選擇性使用所造成的[8]。

CB2受體還會影響其它的信號通路，包括激活磷脂酶C(PLC)——導致鈣離子的釋放[20]；調(diào)節(jié)小G蛋白(包括Rho、Rac和cdc42)[21]；通過磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/Akt通路激活JNK[8]。在人類臍靜脈內(nèi)皮細胞中，CB2受體可以通過PI3K信號通路磷酸化p44/42MAPK和PKB/Akt[22]。

4　CB2受體在外周組織和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的作用

4.1CB2受體在外周組織炎癥中的作用

人們對CB2受體激活所誘導的免疫調(diào)節(jié)機制(包括體內(nèi)和體外)進行了很多研究，但仍然有很多問題沒有得到解答。研究表明，CB2受體參與了很多疾病模型炎癥反應過程中的免疫調(diào)節(jié)作用，如敗血癥、多發(fā)性硬化癥MS、糖尿病、感染性休克、風濕性關節(jié)炎等。

敗血癥(膿毒癥)是指致病菌侵入血液循環(huán)，并在血液中生長繁殖，產(chǎn)生毒素而發(fā)生的急性全身性感染。小鼠靜脈注射脂多糖(LPS)誘導敗血癥，通過活體顯微鏡評估腸微循環(huán)，發(fā)現(xiàn)CB2受體激動劑HU308可減少白細胞在黏膜下靜脈的粘附數(shù)目，但是不能還原敗血癥小鼠肌肉和黏膜絨毛的功能性毛細血管密度(functional capillary density，F(xiàn)CD)。CB2受體拮抗劑AM630不影響LPS誘導的白細胞黏附，但可進一步減少肌肉和黏膜絨毛FCD[23]。說明激活CB2受體可降低白細胞內(nèi)皮細胞相互作用，以進一步防止敗血癥中的炎癥損傷。

Kupffer細胞是指位于肝竇內(nèi)表面的吞噬細胞，Kupffer細胞的活化在乙醇性肝病發(fā)病機制中扮演著重要角色。體外組織培養(yǎng)中，若激活巨噬細胞CB2受體，同時抑制M1型分化則可減少肝細胞中的脂肪堆積，CB2受體通過血紅素氧合酶-1(HO-1)介導其抗炎作用。CB2受體通過調(diào)節(jié)Kupffer細胞M1/M2型的平衡來抑制乙醇誘發(fā)的炎癥反應，從而通過Kupffer細胞和肝細胞之間旁分泌的相互作用，減少肝細胞脂肪變性，表明CB2受體激動劑可作為調(diào)節(jié)乙醇性肝病的治療靶點[24]。

CB2受體在成骨細胞和破骨細胞中有表達，這表明CB2受體在骨代謝中也起著重要的作用。有研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠齒齦組織中注射脂多糖(LPS)誘導牙周炎后，每日在齒齦組織局部涂布CB2受體激動劑HU-308，可明顯改善牙槽骨質(zhì)丟失，并降低由LPS誘導的誘導型一氧化氮(iNOS)活性和前列腺素E2的升高[25]。

動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是冠心病、腦梗死、外周血管病的主要原因，由包括高血壓、高膽固醇血癥和慢性炎癥等多個因素引起。研究表明，激活CB1受體與CB2受體在動脈粥樣硬化疾病中會引起完全相反的效果[26]，CB1受體通過增加活性氧(ROS)的產(chǎn)生，促進巨噬細胞的炎癥反應，而CB2受體激活后則可以通過激活Rap1逆轉(zhuǎn)該作用，抑制炎癥反應[27]。CB2受體激活后通過抑制細胞間粘附分子-1和P-選擇素的表達，進而減少巨噬細胞的粘附和浸潤[28]。另一方面，氧化低密度脂蛋白(OxLDL)是引發(fā)動脈粥樣硬化的重要因素，氧化型LDL在動脈粥樣硬化病灶區(qū)巨噬細胞中積累，誘導巨噬細胞的凋亡，導致斑塊的形成和動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。在CB2受體敲除小鼠中，OxLDL誘導的巨噬細胞的凋亡顯著減少，這些結果表明CB2受體表達增加了巨噬細胞對OxLDL誘導的細胞凋亡的敏感性，且CB2受體很可能是通過調(diào)節(jié)病灶部位巨噬細胞的凋亡參與對動脈粥樣硬化癥的免疫調(diào)節(jié)作用[29]。另外，動脈粥樣硬化病灶部位CB2受體表達是顯著下降的[30]。由此說明，CB2受體在動脈粥樣硬化癥中起著重要作用。

經(jīng)過關節(jié)置換手術的部位極易發(fā)生炎癥，在假體組織處造成無菌性松動。研究表明，關節(jié)置換手術后，手術部位炎癥因子IL-1β和TNF-α顯著增加，CB2受體表達明顯增加，而注入CB2受體拮抗劑AM630后可明顯減少炎癥因子的產(chǎn)生，減輕腫脹[31]。說明CB2受體參與了關節(jié)置換產(chǎn)生的炎癥過程。

組織中活化的嗜酸性粒細胞累積是過敏性炎癥的標志。在過敏患者的嗜酸性粒細胞中CB2受體表達顯著升高，CB2受體可能直接參與嗜酸性粒細胞驅(qū)動的過敏性病癥的發(fā)病，CB2受體拮抗劑或可成為治療過敏性炎癥或其它嗜酸性疾病的一個新藥物靶點[32]。

4.2CB2受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的抗神經(jīng)炎性反應

CB2受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的作用首先是通過發(fā)現(xiàn)CB2受體在小膠質(zhì)細胞中有表達而揭示的。Carlisle等[33]在腦組織和原代培養(yǎng)的大鼠小膠質(zhì)細胞中發(fā)現(xiàn)CB1和CB2受體mRNA的表達，并且在小膠質(zhì)細胞激活過程中CB2受體表達增多。在HIV-1感染引起的腦炎及HIV陽性但無腦炎的病例中均發(fā)現(xiàn)CB2受體表達大大增加，但正常無感染的人腦中則表達很少[34]。

研究發(fā)現(xiàn)，CB2受體激動劑可以通過激活絲裂原蛋白激酶磷酸酶-1、抑制Erk1/2活性，從而在神經(jīng)炎癥期間抑制神經(jīng)元受損[35]。通過抑制小膠質(zhì)細胞中ERK-1/2的磷酸化，CB2受體還可以特異性地減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥中iNOS的產(chǎn)生[36]。這些研究結果都與CB2受體活化在大腦中的抗炎作用有著密切關系，CB2受體介導的這條通路在大麻素參與調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥中是非常重要的。

阿爾茨海默病(AD)是一種漸進的神經(jīng)退行性疾病，而現(xiàn)有藥物也只能延緩認知功能的下降，對AD尚無有效治療方法。AD的一個表現(xiàn)就是β淀粉樣蛋白(Aβ)積累，Aβ可誘導小神經(jīng)膠質(zhì)細胞活化。研究表明，尼古丁可通過激活CB2受體和PKC來抑制Aβ誘導的小神經(jīng)膠質(zhì)由M1型向M2型轉(zhuǎn)化[37]。研究發(fā)現(xiàn)，長期口服大麻素可減少老年癡呆癥小鼠大腦的炎癥表現(xiàn)并促進Aβ的清除[38]。通過使用2種方法誘導實驗性小鼠AD模型：側(cè)腦室(i.c.v.)注射鏈脲霉素(STZ)和三氯化鋁(AlCl3)+ D-半乳糖，發(fā)現(xiàn)模型組小鼠空間和逆反學習能力顯著下降，腦內(nèi)氧化/氮化應激增強、膽堿能活性、炎癥水平和鈣離子濃度顯著增強，而CB2受體激動劑可顯著改善這些癥狀，進一步說明CB2受體可以成為AD的潛在治療靶點[39]。

有報道稱，CB2受體的活化還可以改善實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)。這項研究發(fā)現(xiàn)，敲除CB2受體可降低EAE小鼠脊髓的LC3-Ⅱ/ LC3-Ⅰ、自噬基因Beclin 1的表達，并促進胱天蛋白酶(Caspase-1)的激活和白介素(IL-1β)的產(chǎn)生，而CB2受體的特異性激動劑HU-308則引起相反效果；HU-308還能促進細胞自噬，抑制BV2小膠質(zhì)細胞NLRP3炎癥小體的表達和激活。特異干擾自噬基因ATG5的表達可阻斷自噬，并逆轉(zhuǎn)CB2敲除導致的NLRP3炎癥小體的活化。以上研究表明CB2受體可通過促進自噬和抑制NLRP3炎癥小體的活化對EAE起到保護作用[40]。

CB2受體作為一個主要在免疫細胞中表達的內(nèi)源性大麻素受體，其對免疫功能的調(diào)節(jié)作用受到越來越多的關注，而與CB1受體相比，針對于CB2受體的藥物基本不會產(chǎn)生中樞副作用，人們更加認識到了CB2受體在醫(yī)學應用中的前景和重要性，并對它的作用機制和藥用價值進行了深入研究。結合前人的文獻報道與我們近期的研究工作可知，CB2受體激活后，可以通過偶聯(lián)Gi/o的α亞基，抑制細胞內(nèi)炎性因子的表達；也可以通過Gi/o的βγ亞基激活MAPK通路，或產(chǎn)生促進細胞內(nèi)炎性因子的表達，或通過促進β-內(nèi)啡肽的產(chǎn)生和釋放發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。在這之間如何平衡和相互調(diào)節(jié)，目前尚未可知，還需要我們展開更多深入的探討和研究。

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(2016-04-16收稿)

，Corresponding author，E-mail：gaofang1615@163.com

R282.71

10.3870/j.issn.1672-0741.2016.04.028

*國家自然科學基金資助項目(No.81473168)

李平，男，1972年生，副主任醫(yī)師，E-mail：2401002480@qq.com