青年P(guān)rader-Willi綜合征1例報道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)*

楊菲菲，　高訓(xùn)瑜，　馬　力，　管慶波

1山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院內(nèi)分泌科，濟(jì)南　2500212山東省內(nèi)分泌代謝病臨床醫(yī)學(xué)中心，山東省臨床醫(yī)學(xué)研究院內(nèi)分泌代謝研究所，濟(jì)南　2500213天津市北辰區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，天津　300400

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青年P(guān)rader-Willi綜合征1例報道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)*

楊菲菲1，2#，高訓(xùn)瑜1，2#，馬力3，管慶波1，2△

1山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院內(nèi)分泌科，濟(jì)南2500212山東省內(nèi)分泌代謝病臨床醫(yī)學(xué)中心，山東省臨床醫(yī)學(xué)研究院內(nèi)分泌代謝研究所，濟(jì)南2500213天津市北辰區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，天津300400

Prader-Willi綜合征；肥胖；性腺發(fā)育不良

Prader-Willi綜合征(Prader-Willi syndrome，PWS)，因人類父源第15號染色體基因表達(dá)缺陷，導(dǎo)致的以下丘腦功能異常為中心的多系統(tǒng)疾病。為一臨床罕見病，發(fā)病率約為1/25 000，平均死亡率約3%[1]。據(jù)臨床特征又被稱為肌張力低下-智能障礙-性腺發(fā)育滯后-肥胖綜合征[2]。山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院于2013年收治了1例21歲以“肥胖、生長發(fā)育遲緩”為首診的Prader-Willi綜合征患者，現(xiàn)報告如下。

1　病例資料

患者，女，21歲，因“進(jìn)行性肥胖20年，生長發(fā)育遲緩16年”入院?；颊呦档?胎第1產(chǎn)，足月臀先露經(jīng)陰娩出，出生體重1.8 kg，出生后哭聲低弱，母乳喂養(yǎng)，吸吮力差。抬頭、坐、走及語言發(fā)育均落后于同齡兒。5歲時發(fā)現(xiàn)認(rèn)知能力較同齡兒差，6歲開始出現(xiàn)食欲亢進(jìn)，體重每年增長約10 kg，白天過度睡眠。至今尚未月經(jīng)來潮。否認(rèn)高血壓、糖尿病、冠心病病史。否認(rèn)外傷、手術(shù)史。父母非近親婚配，無家族性遺傳病史。體格檢查：BP 138/105 mmHg，身高135 cm，體重97 kg，BMI 53.2 kg/m2。體型肥胖，發(fā)育差，全身淋巴結(jié)未觸及腫大，未見紫紋。眼裂小，杏仁眼，鯉魚嘴。外陰無陰毛，外生殖器幼稚。神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見明顯異常。四肢肌張力低下，腳長18 cm，手長11 cm(圖1)。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、肝腎功能、血糖血脂、甲狀腺功能、IGF-1(101.47 ng/mL)均未見異常。8點(diǎn)皮質(zhì)醇(Cor)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)分別為：199.70 nmol/L、24.70 pg/mL；16點(diǎn)分別為：156.60 nmol/L、14.83 pg/mL；0點(diǎn)分別為：259.80 nmol/L、45.98 pg/mL。口服1 mg地塞米松片次晨Cor、ACTH分別為：20.24 nmol/L、<1 pg/mL?？诜咸烟悄土吭囼?yàn)(OGTT試驗(yàn))結(jié)果見表1。胰島素低血糖興奮試驗(yàn)，0、30、60、90、120 min血糖值分別為5.11、2.43、7.93、6.38、6.33 mmol/L；對應(yīng)時間點(diǎn)生長激素(GH)分別為0.07、0.12、0.90、0.35、0.30 ng/mL。GnRH興奮實(shí)驗(yàn)，皮下注射達(dá)必佳0.1 mg后，0、30、60、90、120、180 min時FSH分別為：0.19、0.81、1.06、1.43、1.71、1.88 μU/mL，對應(yīng)時間點(diǎn)LH均小于0.1 μU/mL。人絨毛膜促性腺激素(HCG)激發(fā)試驗(yàn)顯示，基礎(chǔ)雌二醇(E2)、睪酮(TO)、孕酮(P)分別為：30.01 pg/mL、0.15 ng/mL、0.21 ng/mL；連續(xù)肌肉注射HCG(2 000 U)5 d后E2、TO、P分別為：37.48 pg/mL、0.35 ng/mL、0.19 ng/mL。超聲檢查：雙側(cè)乳腺發(fā)育不良，未見確切腺體組織；幼稚型子宮。X線骨齡相當(dāng)于17歲左右。腹部強(qiáng)化CT：雙側(cè)腎上腺未見異常。垂體MRI：垂體偏小，上緣凹陷，高度約為0.4 cm?；?qū)W檢查(圖2)：強(qiáng)力支持Prader-Willi/AS關(guān)鍵區(qū)域的父源缺失引起的Prader-Willi綜合征。

表1　口服葡萄糖耐量試驗(yàn)

據(jù)患者病史、癥狀、體征及基因?qū)W檢查結(jié)果，患者Prader-Willi綜合征診斷明確，考慮患者嚴(yán)重肥胖，暫不給與GH治療，建議嚴(yán)格監(jiān)督患者飲食及體育鍛煉。給予二甲雙胍輔助改善身體肌肉脂肪組分治療，3個月后回訪患者體重減輕約10 kg。

圖1　患者照片F(xiàn)ig.1 Picture of the patient

圖2　患者基因?qū)W分析Fig.2 Gene analysis of the patient

2　討論

Prader-Willi綜合征發(fā)病機(jī)制為染色體區(qū)域15 q11-q13基因表達(dá)異常所致的以下丘腦功能紊亂為中心的多系統(tǒng)疾病[3]，因此基因?qū)W檢查為該疾病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[4]。臨床表現(xiàn)隨年齡變化具有不同的特點(diǎn)，總結(jié)既往文獻(xiàn)報道：新生兒和嬰兒期中樞性肌張力低下、吸吮無力；1～6歲攝食過度至體重迅速增加至肥胖；生殖器官發(fā)育不全。另有杏仁眼、鯉魚嘴特征性面容；神經(jīng)發(fā)育延遲等[5-6]。多數(shù)患者在嬰幼兒時期被確診，因此兒科報道較多，一般未進(jìn)行青年及成年后隨訪及追蹤[7-8]。

本例患者為一青年患者，經(jīng)歷了典型PWS發(fā)展過程：出生后哭聲低弱，吸吮力差。抬頭、坐、走及語言發(fā)育均落后于同齡兒。認(rèn)知能力較同齡人差。食欲亢進(jìn)，過度肥胖，白天睡眠過度。入院后肥胖、生長發(fā)育遲緩、性發(fā)育不全相關(guān)檢查提示：皮質(zhì)醇節(jié)律紊亂但可被小劑量地塞米松抑制。胰島素敏感性尚可。垂體小，GH儲備能力低下，不可被低血糖激發(fā)。FSH、LH基礎(chǔ)值低，且LH不被GnRH激發(fā)；性腺幼稚，不被HCG激發(fā)。符合PWS所致下丘腦神經(jīng)-內(nèi)分泌-行為學(xué)障礙,結(jié)合基因檢查結(jié)果可明確診斷。

由于該病為多系統(tǒng)疾病，誤診率較高，年齡越小癥狀越不典型，新生兒期應(yīng)與新生兒缺氧缺血性腦病、先天性肌病、嬰兒型脊肌萎縮癥相鑒別；青春期后應(yīng)與肥胖伴有性發(fā)育不全相關(guān)疾病相鑒別，如肥胖性生殖無能綜合征。下丘腦病變?yōu)橐鸨揪C合征的重要原因，多有下丘腦或其鄰近部位腫瘤、腦外傷病史，二者癥狀極其相似，病史及基因檢查有助于二者鑒別。

由于該病為基因性疾病，暫無治愈方法，以對癥治療為主，應(yīng)針對不同個體、不同階段，制定出具體的對癥綜合治療方案。新生兒期或嬰兒期：這一時期首要問題是吸吮無力，喂養(yǎng)困難，可應(yīng)用大孔眼奶瓶喂養(yǎng)，若需要可考慮短期鼻飼。青春期和成年：患者學(xué)齡期即開始GH治療，可改善最終的身高，激素替代治療可促進(jìn)第二性征發(fā)育，并促進(jìn)心理成熟[9]。但是，嚴(yán)重肥胖、未控制的糖尿病、未控制的嚴(yán)重阻塞性睡眠呼吸暫停、活動性腫瘤、活動性精神病不適于應(yīng)用生長激素[10]。肥胖及其并發(fā)癥是PWS患者難控性問題，也是最常見的死亡原因，有研究顯示如果能控制肥胖，其壽命可以接近正常[11]。PWS引發(fā)的肥胖是下丘腦飽腹感反應(yīng)受損致攝食過度導(dǎo)致的病態(tài)肥胖，所以患者飲食的嚴(yán)密監(jiān)控、生活方式的干預(yù)對于控制患者體重有重要意義[12]，患者一般情況允許時，可行外科減肥手術(shù)如胃部分切除術(shù)及胃縮窄手術(shù)，以及服用減輕體重的藥物[13]。

本文通過對1例青年P(guān)WS的病例進(jìn)行報道并隨訪觀察，可提高臨床工作者對該病的認(rèn)識，對及時診斷及改善患者生活質(zhì)量提供幫助。但該患者已至青年且過度肥胖，未進(jìn)行GH相關(guān)治療，故未能提供相關(guān)治療經(jīng)驗(yàn)。

[1]Whittington J E，Holland A J，Webb T，et al.Population prevalence and estimated birth incidence and mortality rate for people with Prader-Willi syndrome in one UK Health Region[J].J Med Genet，2001，38(11)：792-798.

[2]Vogels A，Van Den Ende J，Keymolen K，et al.Minimum prevalence，birth incidence and cause of death for Prader-Willi syndrome in Flanders[J].Eur J Hum Genet，2004，12(3)：238-240.

[3]Whittington J E，Butler J V，Holland A J.Changing rates of genetic subtypes of Prader-Willi syndrome in the UK[J].Eur J Hum Genet，2007，15(1)：127-130.

[4]Glenn C C，Deng G，Michaelis R C，et al.DNA methylation analysis with respect to prenatal diagnosis of the Angelman and Prader-Willi syndromes and imprinting[J].Prenat Diagn，2000，20(4)：300-306.

[5]李玉梅，郭世杰，韓軍，等.新生兒Prader-Willi綜合征五例臨床報告及隨訪[J].中國新生兒科雜志，2009，24(4)：242-243.

[6]Promkan M，Teingtat S，Stheinkijkarnchai A，et al.Highest accuracy of combined consensus clinical criteria and SNRPN gene molecular markers in diagnosis of Prader-Willi syndrome in Thai patients[J].Clin Chem Lab Med，2007，45(8)：972-980.

[7]黃潕，曾子健，王慕卿，等.兒童Prader-Willi綜合征一例報告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志，2013，21(1)：109-110.

[8]Salehi P，Hsu I，Azen C G，et al.Effects of exenatide on weight and appetite in overweight adolescents and young adults with Prader-Willi syndrome[J].Pediatri Obes，2016.doi:10.111/ijpo.12131.

[9]Siemensma E P，Tummers-de Lind van Wijngaarden R F，F(xiàn)esten D A，et al.Beneficial effects of growth hormone treatment on cognition in children with Prader-Willi syndrome：a randomized controlled trial and longitudinal study[J].J Clin Endocrinol Metab，2012，97(7)：2307-2314.

[10]Colmenares A，Pinto G，Taupin P，et al.Effects on growth and metabolism of growth hormone treatment for 3 years in 36 children with Prader-Willi syndrome[J].Horm Res Paediatr，2011，75(2)：123-130.

[11]Cassidy S B.Prader-Willi syndrome[J].J Med Genet，1997，34(11)：917-923.

[12]Chen C，Visootsak J，Dills S，et al.Prader-Willi syndrome：an update and review for the primary pediatrician[J].Clin Pediatr(Phila)，2007，46(7)：580-591.

[13]Dousei T，Miyata M，Izukura M，et al.Long-term follow-up of gastroplasty in a patient with prader-Willi syndrome[J].Obes Surg，1992，2(2)：189-193.

(2016-03-16收稿)

，Corresponding author，E-mail：doctorguanqingbo@163.com

R589.2

10.3870/j.issn.1672-0741.2016.04.025

*國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.81471078)

#共同第一作者：楊菲菲，女，1990年生，碩士研究生，住院醫(yī)師，E-mail：feifeiyang0714@163.com;高訓(xùn)瑜，女，1988年生，碩士研究生，住院醫(yī)師，E-mail：1119659620@qq.com