不同劑量帕瑞昔布對老年骨科全麻患者術(shù)后認知功能障礙的影響及機制

屈　惠　李卓敏　黃　春　盧　宇　陳　謙

(四川省人民醫(yī)院城東病區(qū)麻醉科，四川　成都　610110)

?

不同劑量帕瑞昔布對老年骨科全麻患者術(shù)后認知功能障礙的影響及機制

屈惠李卓敏1黃春盧宇陳謙

(四川省人民醫(yī)院城東病區(qū)麻醉科，四川成都610110)

〔摘要〕目的分析不同劑量帕瑞昔布對老年骨科全麻患者術(shù)后認知功能障礙(POCD)的影響及機制。方法擇期全麻手術(shù)的老年患178例，美國麻醉師學(xué)會(ASA)Ⅰ~Ⅱ級，隨機分為對照組(0.9% NaCl 5 ml注射)46例，帕瑞昔布低劑量組42例，中劑量47例，高劑量43例。結(jié)果手術(shù)前，各組神經(jīng)特異性烯醇化酶(NSE)、髓磷脂堿性蛋白(MBP)、硫化氫(H2S)、S100B、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-3、MMP-9和簡易智力狀態(tài)檢查(MMSE)評分無顯著差異(P>0.05)。手術(shù)后，各組NSE、MBP、H2S、S100B、MMP-3和MMP-9均明顯增高(P<0.05)，MMSE評分明顯降低(P<0.05)。與對照組比，帕瑞昔布各劑量組NSE、MBP、H2S、S100B 、MMP-3和MMP-9均明顯降低，MMSE評分明顯升高(P<0.05)，且所有指標的變化趨勢與劑量呈依賴性關(guān)系(P<0.05)。結(jié)論帕瑞昔布可劑量依賴性地改善老年患者骨科POCD，老年患者骨科POCD表現(xiàn)為神經(jīng)功能相關(guān)指標、MMP-3和MMP-9水平增高，帕瑞昔布可間接降低神經(jīng)功能相關(guān)指標、MMP-3和MMP-9水平，但直接證據(jù)仍需進一步試驗證明。

〔關(guān)鍵詞〕帕瑞昔布；骨科全麻；認知功能；神經(jīng)功能；基質(zhì)金屬蛋白酶

1奧斯迪康骨醫(yī)院麻醉科

第一作者：屈惠(1976-)，女，主治醫(yī)師，主要從事麻醉學(xué)研究。

與青年比，行全身麻醉的老年患者術(shù)后常出現(xiàn)較多的并發(fā)癥，其中中樞神經(jīng)系統(tǒng)的并發(fā)癥發(fā)生較高，集中體現(xiàn)在術(shù)后認知功能障礙(POCD)。帕瑞昔布是一種注射用選擇性環(huán)氧化酶(COX)-2抑制劑，早期的研究認為帕瑞昔布在減少全麻躁動和協(xié)助鎮(zhèn)痛方面具有明顯的效果〔1~3〕，近些年有少量文獻報道帕瑞昔布有助于改善患者術(shù)后早期認知功能〔4，5〕，但相關(guān)機制尚不明確。神經(jīng)特異性烯醇化酶(NSE)、髓磷脂堿性蛋白(MBP)、硫化氫(H2S)及S100B蛋白等神經(jīng)功能指標及基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)等與認知功能密切相關(guān)，本課題考察帕瑞昔布對老年患者骨科POCD的影響及機制。

1資料與方法

1.1一般資料經(jīng)院內(nèi)倫理委員會同意，2011年8月至2015年2月在我院外科行擇期全麻手術(shù)的老年患者178例，美國麻醉師協(xié)會(ASA)Ⅰ~Ⅱ級，隨機分為對照組46例，帕瑞昔布低劑量組42例，中劑量47例，高劑量43例，4組一般情況見表1。排除存在嚴重心、腦、肝、腎等重要臟器功能不全者；活動性消化道潰瘍或胃腸道出血；嚴重肝功能損傷、凝血功能障礙。

表1　4組一般情況比較

1.2手術(shù)及給藥所有受試者術(shù)前常規(guī)禁食過夜，禁水4 h，術(shù)前5 min肌注鹽酸戊乙奎醚，進入手術(shù)室開放靜脈通路，局麻下行橈動脈穿刺置管，持續(xù)監(jiān)測血壓、心率、血氧飽和度和心電圖等，給予乳酸鈉林格液補充術(shù)前禁水的液體缺失。0.1 mg/kg咪安定、0.4 μg/kg舒芬太尼、1.0 mg/kg丙泊酚和0.15 mg/kg順苯磺酸阿曲庫銨聯(lián)合行麻醉誘導(dǎo)，面罩加壓輸氧，氣管插管行機械通氣，潮氣量8 ml/kg，頻率12次/min，微量泵輸注丙泊酚+舒芬太尼+順阿曲庫麻醉維持，手術(shù)開始，Narcotrend指數(shù)維持D2至少20 min，各組給藥，對照組5 ml 0.9%氯化鈉注射液，帕瑞昔布低劑量組10 mg，帕瑞昔布中劑量20 mg，帕瑞昔布高劑量40 mg，均溶解于5 ml 0.9%氯化鈉注射液中注射。

1.3指標檢測術(shù)前及術(shù)后3 h評估簡易智力狀態(tài)檢查(MMSE)神經(jīng)功能指標，取清晨空腹血5.0 ml，以酶聯(lián)免疫法檢測神經(jīng)功能相關(guān)指標包括NSE、MBP、H2S及S100B蛋白。MMP-3、MMP-9采用定量夾心酶免疫分析技術(shù)測定。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行方差分析，χ2和t檢驗。

2結(jié)果

2.14組手術(shù)前后MMP和MMSE評分比較手術(shù)前，各組MMP-3、MMP-9和MMSE評分無顯著差異(P>0.05)。手術(shù)后，各組MMP-3和MMP-9均明顯增高，MMSE評分明顯降低(P<0.05)，與對照組比，帕瑞昔布各劑量組的MMP-3和MMP-9均明顯降低，MMSE評分明顯增高(P<0.05)。帕瑞昔布組的MMP-3和MMP-9降低和MMSE評分增高呈劑量依賴性關(guān)系(P<0.05)，見表2。

2.24組血清神經(jīng)功能指標比較見表3。手術(shù)前，各組NSE、MBP、H2S和S100B無顯著差異(P>0.05)。手術(shù)后，各組NSE、MBP、H2S和S100B均明顯增高(P<0.05)，與對照組比，帕瑞昔布各劑量組的NSE、MBP、H2S和S100B均明顯降低，帕瑞昔布組的NSE、MBP、H2S和S100B 降低呈劑量依賴性(P<0.05)。

表2　4組手術(shù)前后MMP和MMSE評分比較

與對照組比較：1)P<0.05；與帕瑞昔布低劑量組比較：2)P<0.05；與帕瑞昔布中劑量組比較：3)P<0.05，下表同

表3　4組血清神經(jīng)功能指標比較±s)

3討論

神經(jīng)功能相關(guān)指標中的NSE、MBP、H2S和S100B蛋白是對神經(jīng)受損反應(yīng)敏感度較高的指標，在多種神經(jīng)相關(guān)疾病中呈現(xiàn)異常升高，如精神分裂癥。全麻手術(shù)過程中麻醉鎮(zhèn)痛影響神經(jīng)系統(tǒng)功能，臨床可表現(xiàn)認知功能障礙，老年人機體功能低下，容易受到不良干預(yù)，POCD事件風(fēng)險也增高。本課題結(jié)果提示術(shù)后患者神經(jīng)系統(tǒng)受損，認知功能障礙，與文獻結(jié)果一致〔6~9〕。隨著認知障礙程度的加重，MMSE評分明顯降低，神經(jīng)功能相關(guān)指標、MMP-3和MMP-9明顯升高，MMPs的增高與炎癥因子水平增高有關(guān)，離體試驗〔5〕顯示，MMP-2陽性星形膠質(zhì)細胞經(jīng)腫瘤壞死因子(TNF)-α干預(yù)后可合成MMP-9，MMP-9過度激活對大腦功能產(chǎn)生負面影響，在體試驗〔6〕也顯示TNF-α通過增強白細胞-內(nèi)皮細胞之間的作用，促進血管內(nèi)皮細胞分泌MMPs，而增高的MMPs可加重腦水腫程度。但業(yè)內(nèi)對全麻老年患者術(shù)后血清神經(jīng)功能指標的變化也有較多爭議，他們認為血清神經(jīng)功能指標的變化為生理性波動，而并未達到病理改變，另外認知功能的評估本身也帶有主觀性，且與被試的受教育程度相關(guān)〔10，11〕。采用MMSE評分評估全麻老年患者術(shù)后認知存在誤差，而且個體對刺激的反應(yīng)也可能有差異，如智力水平較低的個體反饋的認知障礙程度可能無法像智力水平較高的個體一致，但現(xiàn)有大量研究〔12〕也顯示了神經(jīng)功能相關(guān)指標與認知功能存在負向預(yù)測作用，如COX-2可超過術(shù)前3倍水平，術(shù)后重度認知障礙者的MMP-9近術(shù)前水平的1.5倍，術(shù)后認知障礙者的外周炎癥因子如白細胞介素(IL)-1β、IL-6水平不僅增高而且延續(xù)時間更長。

但目前尚無較多證據(jù)證明帕瑞昔布具有直接降低神經(jīng)功能相關(guān)指標、MMP-3和MMP-9，如帕瑞昔布可能通過抑制炎癥反應(yīng)及炎癥介質(zhì)表達，發(fā)揮顯著的神經(jīng)保護作用；抑制Beclin1表達，促進神經(jīng)功能恢復(fù)，發(fā)揮神經(jīng)保護作用，降低神經(jīng)功能相關(guān)指標；帕瑞昔布可減弱TNF-α表達，抑制炎癥級聯(lián)放大，進而減少MMPs表達〔12，13〕。

帕瑞昔布作為選擇性誘生型COX-2抑制劑，臨床主要用于鎮(zhèn)痛和抗感染，本課題顯示，帕瑞昔布不僅有改善全麻老人術(shù)后認知功能，而且這種效應(yīng)呈劑量依賴關(guān)系。帕瑞昔布改善術(shù)后認知功能除了降低神經(jīng)功能相關(guān)指標、MMP-3和MMP-9水平，可能機制還有以下幾方面〔13~15〕：①手術(shù)過程的疼痛刺激可使體內(nèi)炎性介質(zhì)，如TNF-α、IL-1β明顯增高，老年人與年輕人的大腦比較，在短暫的外周炎性刺激后，衰老大腦表現(xiàn)出持續(xù)時間更長的炎性反應(yīng)，高濃度的炎性細胞因子可使神經(jīng)系統(tǒng)的COX-2水平顯著提高，COX-2通過一氧化氮(NO)調(diào)節(jié)通路在腦內(nèi)形成氧自由基，氧自由基參與炎癥腦損傷和細胞腦損傷，影響神經(jīng)系統(tǒng)功能，帕瑞昔布可顯著降低全麻手術(shù)的炎性因子和COX-2水平，改善COX-2對神經(jīng)功能影響；②老年患者POCD與谷氨酸水平增高有關(guān)，因顱內(nèi)過量谷氨酸可對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生興奮性神經(jīng)毒性作用，機制在于腦缺血、缺氧和再灌注損傷等所引起谷氨酸大量聚集而激活突觸后膜興奮性氨基酸(EAA)受體，促使細胞外Na+、Ca2+大量內(nèi)流，造成神經(jīng)細胞急性滲透性損害和遲發(fā)性神經(jīng)元壞死。帕瑞昔布可通過抑制谷氨酸表達，抑制氧自由基的產(chǎn)生，保護腦組織對抗氧化應(yīng)激的損傷，起到神經(jīng)保護作用；③帕瑞昔布在圍術(shù)期應(yīng)用可明顯減輕患者疼痛，減少麻醉性鎮(zhèn)痛藥用量，即使不降低麻醉藥的用量，也可減少術(shù)中呼吸抑制次數(shù)，降低麻醉風(fēng)險，間接性地保護腦神經(jīng)，降低術(shù)后認知功能障礙程度。

4參考文獻

1王娜.炎癥反應(yīng)及PKA/CREB信號途徑介導(dǎo)帕瑞昔布腦保護機制的探討〔D〕.長沙：中南大學(xué)，2011.

2畢燕琳.老年病人術(shù)后神經(jīng)精神障礙的相關(guān)因素與機制探討〔D〕.濟南：山東大學(xué)，2014.

3張春敏.不同時點靜注帕瑞昔布鈉對腹腔鏡膽囊切除術(shù)后鎮(zhèn)痛的影響〔D〕.太原：山西醫(yī)科大學(xué)，2010.

4趙璞.帕瑞昔布鈉對老年關(guān)節(jié)置換術(shù)患者術(shù)后認知功能的影響〔D〕.鄭州：鄭州大學(xué)，2010.

5李勇.帕瑞昔布鈉對老年大鼠術(shù)后認知能力的影響〔D〕.瀘州：瀘州醫(yī)學(xué)院，2014.

6鄒太勛，嚴輝，孫福德.血清神經(jīng)功能指標及IL、MMP與全麻老年患者術(shù)后認知功能障礙的關(guān)系〔J〕.海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2014；20(6)：851-4.

7劉哲，張素華，張利宣.全麻術(shù)后認知功能障礙的老年患者血清MMP-9水平臨床意義研究〔J〕.河北醫(yī)藥，2012；34(23)：3564-5.

8吳運香，魏昕，章敏，等.帕瑞昔布鈉對老年患者胃癌術(shù)后早期認知功能的影響〔J〕.臨床麻醉學(xué)雜志，2015；31(4)：320-2.

9劉海，陳剛，王志紅，等.帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛對老年患者應(yīng)激、炎性反應(yīng)及術(shù)后認知功能的影響〔J〕.中華臨床醫(yī)師雜志(電子版)，2014；8(12)：2238-41.

10金鳳，宋若男，劉洪濤.術(shù)中單次應(yīng)用帕瑞昔布對老年患者全麻術(shù)后認知功能改變的影響〔J〕.中國新藥與臨床雜志，2012；31(5)：251-3.

11Polascheck N，Bankstahl M，L?scher W.The COX-2 inhibitor parecoxib is neuroprotective but not antiepileptogenic in the pilocarpine model of temporal lobe epilepsy〔J〕.Exp Neurol，2010；224(1)：219-33.

12耿虹，張佳，馬俊兵.塞來昔布在大鼠癇性發(fā)作中的作用及對大鼠認知功能的影響〔J〕.包頭醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2013；29(4)：14-6.

13李井柱，李曉征，王曉敏，等.帕瑞昔布鈉鎮(zhèn)痛對老年急診股骨頭置換術(shù)患者神經(jīng)系統(tǒng)的影響〔J〕.中華醫(yī)學(xué)雜志,2013；93(27)：2152-4.

14Peng M，Wang YL，Wang FF，etal.The cyclooxygenase-2 inhibitor parecoxib inhibits surgery-induced proinflammatory cytokine expression in the hippocampus in aged rats〔J〕.J Surg Res,2012；178(1)：e1-8.

15Gong M，Chen G，Zhang XM，etal.Parecoxib mitigates spatial memory impairment induced by sevoflurane anesthesia in aged rats〔J〕.Acta Anaesthesiol Scand，2012；56(5)：601-7.

〔2014-11-21修回〕

(編輯苑云杰)

The effect of different doses of parecoxib on postoperative cognitive dysfunction of the elderly patients underwent orthopedic operation and its mechanism

QU Hui, LI Zhuo-Min, HUANG Chun,etal.

Department of Anaesthesiology in Chengdong District of Sichuan Provincial People’s Hospital, Chengdu 610110, Sichuan, China

【Abstract】ObjectiveTo investigate and analyze the effect of different doses of parecoxib on postoperative cognitive dysfunction of the elderly patients underwent orthopedic operation.Methods178 elderly patients underwent orthopedic operation were randomly divided into 4 groups: 46 cases in the control group, 42 cases in parecoxib low dose group, 47 cases in parecoxib middle dose group, 43 cases in parecoxib high dose group.ResultsBefore surgery, neuron-specific enolase (NSE), myelin basic protein (MBP), H2S, S100B, MMP-3, MMP-9 and MMSE score in all groups had no significant differences(P>0.05). After surgery, NSE, MBP,H2S, S100B, MMP-3 and MMP-9 in all groups had increased(P<0.05), MMSE score had decreased (P<0.05). Compared with the control group, NSE, MBP, H2S, S100B, MMP-3 and MMP-9 had decreased(P<0.05). MMSE score had significantly increased(P<0.05). And all the indicators changed in a way of dose-dependent manner.ConclusionsParecoxib can improve postoperative cognitive dysfunction of elderly patient undergo orthopedic operation. Neurological function related indicators, MMP-3 and MMP-9 have increased after orthopedic operation. Parecoxib can indirectly decrease neurological function related indicators, MMP-3 and MMP-9, but directly decrease function needs further evidence.

【Key words】Parecoxib; Orthopedic operation; Cognitive function; Neurological function; MMP

基金項目：國家自然科學(xué)基金委員會醫(yī)學(xué)科學(xué)部項目(No.61401258)

〔中圖分類號〕R749.1；R614

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)03-0663-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.03.067