血脂、脂蛋白相關磷脂酶A2與糖尿病視網(wǎng)膜病變關系的研究進展

朱紅云 鞠海兵

[摘要] 糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）是導致不可逆性盲的重要原因之一，DR發(fā)病與動脈粥樣硬化密切相關，其治療干預靶點成為當今研究的熱點。血漿脂蛋白相關磷脂酶A2（Lp-PLA2）是一種新型的動脈粥樣硬化性炎性標志物，與血脂密切相關，由Lp-PLA2所引起的慢性炎癥反應與脂質代謝紊亂共同作用導致了動脈粥樣硬化的發(fā)生。目前，關于Lp-PLA2的認識還不完善，仍需要進行大量的實驗研究以明確Lp-PLA2與DR發(fā)生、發(fā)展的關系及其致病機制。

[關鍵詞] 糖尿病視網(wǎng)膜病變；脂蛋白相關磷脂酶A2；動脈粥樣硬化；血脂

[中圖分類號] R587.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2016）02（a）-0017-03

Research progress of the relationship between blood lipid，lipoprotein-associated phospholipase A2 and diabetic retinopathy

ZHU Hong-yun1 JU Hai-bing2▲

1.Clinical College of Kunming General Hospital of Chengdu Military Region of Kunming Medical University，Kunming 650032，China；2.Department of Endocrinology，Kunming General Hospital of Chengdu Military Region，Kunming 650032，China

[Abstract] Diabetic retinopathy （DR） is one of the major causes of irreversible blindness，and the onset of DR is closely linked to atherosclerosis.The therapeutic intervention targets for DR has become a research hotspot.As one of novel markers of inflammation in atherosclerosis，lipoprotein-associated phospholipase A2 （Lp-PLA2） is closely related to blood lipid level.The chronic inflammatory reaction caused by Lp-PLA2 combined with lipid metabolism disorders lead to the occurrence of atherosclerosis.Currently，understanding of the Lp-PLA2 is still not perfect，still requires extensive study to make clear that the relationship between Lp-PLA2 and the occurrence and development of DR as well as its pathogenetic mechanism.

[Key words] Diabetic retinopathy；Lipoprotein-associated phospholipase A2；Atherosclerosis；Blood lipid

在全球由于眼部疾患致盲的3700萬患者中，糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）占4.8%，是導致不可逆性盲的重要原因之一[1]，因而成為近年來備受關注的研究熱點。已有研究[2]顯示，新診斷2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）的DR發(fā)生與早期動脈粥樣硬化密切相關。也有研究顯示，糖尿病微血管和大血管并發(fā)癥具有相同的發(fā)病機制，動脈粥樣硬化在糖尿病大血管病變和微血管病變的發(fā)病中均起重要作用[3]。血清脂蛋白相關磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）是一種新型的動脈粥樣硬化性炎性標志物，與血脂密切相關。國外研究[4]顯示，新診斷T2DM患者空腹血漿Lp-PLA2水平明顯升高，Lp-PLA2是糖尿病患者廣泛動脈粥樣硬化的一個獨立危險因素，這與林秀紅等[5]的報道一致。本文就近年來國內(nèi)外有關血脂、Lp-PLA2與DR，尤其是與DR軟硬性滲出病變的相關研究進行綜述。

1 Lp-PLA2概述

1.1 Lp-PLA2是動脈粥樣硬化的新型炎性標志物

Lp-PLA2屬于磷酸脂酶PLA2超家族成員[6]，由于其能水解血小板活化因子（PAF），又被稱為血小板活化因子乙酰水解酶（PAF-AH），是分子質量為45.4 kDa的鈣離子非依賴性絲氨酸酯酶，由441個氨基酸組成。Lp-PLA2是一種炎性遞質，由成熟的巨噬細胞和淋巴細胞合成及分泌，可引起單核巨噬細胞主導的慢性炎癥。隨著對Lp-PLA2研究的深入，目前，普遍認為Lp-PLA2能夠促進動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展[7]。研究[8]顯示，高濃度的血漿Lp-PLA2是一種新發(fā)現(xiàn)的預測動脈粥樣硬化的炎性因子，與動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展密切相關，其機制可能為：①Lp-PLA2能水解血管內(nèi)膜上的氧化低密度脂蛋白（oxLDL），生成炎性介質溶血磷脂膽堿（Lyso-PC）和氧化型游離脂肪酸（oxFA），后兩者能刺激黏附因子、表皮生長因子和血小板源性生長因子的表達，引起內(nèi)皮功能障礙，同時可以促進單核細胞生成泡沫細胞，泡沫細胞聚集成動脈粥樣硬化性斑塊。此外，Lyso-PC和oxFA的生成可進一步加速Lp-PLA2的生成，進而形成惡性循環(huán)，促進動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展[9]。②Lp-PLA2使脂蛋白氧化代謝增強，引起血管內(nèi)皮細胞受損、功能失調，導致血管的局部炎癥反應，并形成新的動脈粥樣斑塊。

1.2 Lp-PLA2與血脂密切相關

循環(huán)中約80%的Lp-PLA2與低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）結合，其余的分別與高密度脂蛋白（HDL-C）和極低密度脂蛋白（VLDL）結合。研究顯示，血漿Lp-PLA2活性與總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、LDL-C水平呈明顯正相關，尤其是與LDL-C水平相關性最強，與HDL-C水平呈負相關，提示血漿Lp-PLA2與血脂水平密切相關[10]。由Lp-PLA2介導的慢性炎癥反應與脂質代謝共同作用導致動脈粥樣硬化的發(fā)生，提示Lp-PLA2可能不完全是一個急性時相的炎性因子，而是一個參與了oxLDL促炎反應的炎性因子。一方面可能是由于Lp-PLA2在體內(nèi)主要以與LDL結合的復合物形式存在，另一方面其促動脈粥樣硬化的炎癥作用也主要與水解血管內(nèi)膜上oxLDL而產(chǎn)生的oxFA和溶血磷脂酰膽堿有關[11]。

2 血脂與DR

研究[12]顯示，血脂異常是DR的危險因素之一。糖尿病視網(wǎng)膜硬性滲出嚴重程度與血循環(huán)中的TC、TG、LDL-C含量呈正相關，與HDL-C含量呈負相關，提示血脂水平與T2DM視網(wǎng)膜病變的嚴重程度相關[13]。Sasaki等[14]的研究顯示，在無黃斑水腫的T2DM患者中，LDL-C水平升高可以增加黃斑區(qū)視網(wǎng)膜的厚度及黃斑區(qū)視網(wǎng)膜的體積。Mohan[15]的研究顯示，膽固醇可使視網(wǎng)膜形成硬性滲出斑，且降血脂治療可使硬性滲出斑改善。DR早期應用非諾貝特干預治療可顯著改善視網(wǎng)膜微循環(huán)障礙和減少血管內(nèi)皮損傷，減輕炎癥反應，有效預防視網(wǎng)膜血管滲出[16]，提示降低血脂可以減輕糖尿病視網(wǎng)膜病變。

高脂血癥影響DR發(fā)生、發(fā)展的機制尚未完全明確。高血脂不僅使血液黏度增高、血流速度減慢、血小板聚集增強[17]，導致組織缺血、缺氧，還可通過非酶促糖基化多元醇通路引起組織過氧化，導致微血管內(nèi)壁受損、內(nèi)皮功能紊亂，影響血管張力，破壞血-視網(wǎng)膜屏障，使血管通透性增強，血漿成分的滲出增加，還可促進微血栓的形成，引起局部微循環(huán)障礙，導致視網(wǎng)膜缺血、缺氧，進而刺激血管生長因子釋放，內(nèi)皮細胞增殖，產(chǎn)生大量無結構的新生血管，促進增殖性DR的發(fā)生。此外，高血脂可改變細胞膜脂質的結構[18]，促進脂肪在血管壁沉積，引起微小血管內(nèi)膜增厚及退行性改變，促使管壁硬化、脆性增加、通透性增大，導致血漿脂蛋白、晶狀體物質等滲漏，引起視網(wǎng)膜水腫、出血和滲出病變。這些病理改變均促進了視網(wǎng)膜病變的發(fā)生。

3 動脈粥樣硬化與DR

動脈粥樣硬化是一種全身性病變，全身各部位不同級別動脈均可在危險因素的作用下發(fā)生動脈粥樣硬化，包括視網(wǎng)膜動脈[19]。傳統(tǒng)觀念認為糖尿病微血管病變和大血管病變是完全不同的疾病過程。最近的研究顯示，DR的發(fā)生和動脈粥樣硬化的終點事件密切相關，推測糖尿病微血管和大血管并發(fā)癥具有相似的發(fā)生進程，都與動脈粥樣硬化密切相關[3]。臨床普遍采用頸動脈內(nèi)膜中層厚度（CA-IMT）的測定值反映全身動脈粥樣病變的范圍和程度[20]。通過對頸動脈彩色多普勒檢查發(fā)現(xiàn)糖尿病視網(wǎng)膜病變程度與大動脈粥樣硬化的早期結構改變呈顯著正相關[21]。研究[22]顯示，動脈粥樣硬化是T2DM大血管及微血管病變的病理基礎，提示糖尿病微血管并發(fā)癥和大血管動脈粥樣硬化性病變可能具有相同的致病機制。已有研究[23]顯示，DR與動脈粥樣硬化具有相似的病理生理學改變，兩者都包括內(nèi)皮功能異常、炎癥、新生血管生成、凋亡以及高凝狀態(tài)。此外，高血壓、高TG、高LDL-C、高血糖作為DR與動脈粥樣硬化的共同危險因素已經(jīng)得到公認。

Lp-PLA2是動脈粥樣硬化相對獨立的危險因素，動脈粥樣硬化與糖尿病血管病變又有著密切聯(lián)系。糖尿病患者，特別是伴有血管病變的患者血清中Lp-PLA2水平明顯升高[24]，研究[25]顯示，增殖性視網(wǎng)膜病變的糖尿病患者血中Lp-PLA2水平升高，但國內(nèi)關于Lp-PLA2水平與DR相關性的研究未見報道。

綜上所述，目前對Lp-PLA2的認識還不完善，盡管已有文獻資料為Lp-PLA2作用機制提供了可靠的循證依據(jù)，但仍需要進行大量的研究明確Lp-PLA2與DR發(fā)生、發(fā)展的關系及其致病機制。探討Lp-PLA2水平與DR嚴重程度的相關性，在糖尿病患者治療中早期檢測及調控Lp-PLA2水平及活性，能夠對DR的預測、診斷、干預及治療提供更準確的臨床參考指標，使其抑制劑的研發(fā)及應用前景更為廣闊。

[參考文獻]

[1] Schweitzer D，Deutsch L，Klemm M，et al.Fluorescence lifetime imaging ophthalmoscopy in type 2 diabetic patients who have no signs of diabetic retinopathy[J].J Biomed Opt，2015，20（6）：61106.

[2] 闞全娥，文世林.初診2型糖尿病視網(wǎng)膜病變患者頸動脈內(nèi)膜中層厚度及微量白蛋白尿測定[J].鄭州大學學報，2009，44（4）：842-844.

[3] Juutilainen A，Lehto S，Ronnemaa T，et al.Retinopathy predicts cardiovascular mortality in type 2 diabetic men and women[J].Diabetes Care，2007，30（6）：292-299.

[4] de Luis DA，F(xiàn)ernandez N，Arranz ML，et al.Total homocysteine levels relation with chronic complications of diabetes，body composition，and other cardiovascular risk factors in a population of patients with diabetes mellitus type 2[J].J Diabetes Complications，2005，19（1）：42-46.

[5] 林秀紅，徐明彤，黎鋒.新診斷2型糖尿病患者血漿脂蛋白相關性磷脂酶A2和分泌型脂蛋白相關性磷脂酶A2水平及短期胰島素強化治療對其影響[J].中華糖尿病雜志，2012，11（4）：290-291.

[6] Cai A，Zheng D，Qiu R，et al.Lipoprotein-associated phospholipase A2 （Lp-PLA2）：a novel and promising biomarker for cardiovascular risks assessment[J].Dis Markers，2013， 34（5）：323-331.

[7] Colley KJ，Wolfert RL，Cobble ME.Lipoprotein associated phospholipase A2：role in atherosclerosis and utility as a biomarker for cardiovascular risk[J].EPMA J，2011，2（1）：27-38.

[8] Sánchez-Quesada JL，Vinagre I，Juan-Franco ED，et al.Impact of the LDL subfraction phenotype on Lp-PLA2 distribution，LDL modification and HDL composition in type 2 diabetes[J].Cardiovasc Diabetol，2013，（12）：112.

[9] Lopes-Virella MF，Virella G.The role of immunity and inflammation in the development of diabetic complications[J].Diabetol Int，2013，4（1）：1-8.

[10] Fentoglu O，Kirzioglu FY，Tozum Bulut M，et al.Serum Lp-PLA2：as a novel viewpoint in periodontal treatment of hyperlipidaemics[J].Turk J Med Sci，2015，45（3）：619-26.

[11] Vinagre I，Sánchez-Quesada JL，Sánchez-Hernández J，et al.Inflammatory biomarkers in type 2 diabetic patients：effect of glycemic control and impact of LDL subfraction phenotype[J].Cardiovasc Diabetol，2014，（13）：34.

[12] Toth PP，Simko RJ，Palli SR.The impact of serum lipids on risk for microangiopathy in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Cardiovasc Diabetol，2012，（11）：109.

[13] Zhang HY，Wang JY，Ying GS，et al.Serum lipids and other risk factors for diabetic retinopathy in Chinese type 2 diabetic patients[J].J Zhejiang Univ Sci B，2013，14（5）：392-399.

[14] Sasaki M，Kawashima M，Kawasaki R，et al.Association of serum lipids with macular thickness and volume in type 2 diabetes without diabetic macular edema[J].Invest Ophthalmol Vis Sci，2014，55（3）：1749-1753.

[15] Mohan V.Serum lipids and diabetic retinopathy[J].Indian J Endocrinol Metab，2013，17（5）：945.

[16] Bogdanov P，Hernández C，Corraliza L，et al.Effect of fenofibrate on retinal neurodegeneration in an experimental model of type 2 diabetes[J].Acta Diabetol，2015，52（1）：113-122.

[17] 劉海霞，周愛芳.淺談血液流變學檢測與高脂血癥相關性[J].齊齊哈爾醫(yī)學院學報，2013，34（14）：2070-2071.

[18] Klein BE，Knudtson MD，Tsai MY.The relation of markers of inflammation and endothelial dysfunction to the prevalence and progression of diabetic retinopathy：wisconsin epidemiologic study of diabetic retinopathy[J].Arch Ophthalmol，2009，127（9）：1175-1182.

[19] Nguyen TT，Alibrahim E，Islam FM.Inflammatory，hemostatic，and other novel biomarkers for diabetic retinopathy：the multi-ethnic study of atherosclerosis[J].Diabetes Care，2009，32（9）：1704-1709.

[20] Malecki MT，Osmenda G，Walus-Miarka M，et al.Retinopathy in type 2 diabetes mellitus is associated with increased intima-media thickness and endothelial dysfunction[J].Eur J Clin Invest，2008，38（12）：925-930.

[21] Tikellis G，Anuradha S，Klein R，et al.Association between physical activity and retinal microvascular signs：the Atherosclerosis Risk in Communities （ARIC） Study[J].Microcirculation，2010，17（5）：381.

[22] 徐玉善，王曦，李紅.2型糖尿病周圍神經(jīng)病變與頸動脈內(nèi)膜中層厚度的關系探討[J].昆明醫(yī)學院學報，2009， 30（1）：46-49.

[23] Moreno PR，F(xiàn)uster V.New aspects in the pathogenesis of diabetic atherothrombosis[J].J Am Coll Cardiol，2004，44（12）：2293-2300.

[24] Iwase M，Sonoki K，Sasaki N，et al.Lysophosphatidylcholine contents in plasma LDL in patients with type 2 diabetes mellitus：relation with lipoprotein-associated phospholipase a2 and effects of simvastatin treatment[J].Atherosclerosis，2008，196（2）：931-936.

[25] Staurenghi G，Ye L，Magee MH，et al.Darapladib，a lipoprotein-associated phospholipase A2 inhibitor，in diabetic macular edema：a 3-month placebo-controlled study[J].Ophthalmology，2015，122（5）：990-996.

（收稿日期：2015-12-09 本文編輯：祁海文）