窄譜中波紫外線聯(lián)合阿維A治療早期蕈樣肉芽腫療效觀察

李福民, 廖金鳳

(四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院皮膚性病研究所, 成都 610072)

?臨床研究?

窄譜中波紫外線聯(lián)合阿維A治療早期蕈樣肉芽腫療效觀察

李福民, 廖金鳳

(四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院皮膚性病研究所, 成都 610072)

目的：觀察窄譜中波紫外線(NB-UVB)單獨或聯(lián)合阿維A治療早期覃樣肉芽腫(mycosis fungoides，MF)的療效。方法: 61例I A期～ⅡA期MF患者隨機分為兩組，其中單純照射組31例，應用NB-UVB單獨照射；聯(lián)合組30例，NB-UVB照射聯(lián)合阿維A治療。結(jié)果： 61例患者平均治療時間4個月，單純照射組31例中，完全緩解11例，部分緩解13例，無效7例；聯(lián)合組30例中，完全緩解14例，部分緩解12例，無效4例。聯(lián)合治療效果顯著優(yōu)于單獨治療，差異有統(tǒng)計學意義(P=0．0305)。聯(lián)合組30例共接受照射次數(shù)729次，人均(24.3±7.5)次，單純照射組31例共接受照射874次，人均(28.2±6.9)次。兩組相比，聯(lián)合組照射次數(shù)少于單純照射組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。聯(lián)合組30例人均照射劑量(27.69±13.58)J/cm2，單純照射組31例人均照射劑量(30.45±11.27)J/cm2，聯(lián)合組人均照射劑量少于單純照射組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組均未出現(xiàn)嚴重不良反應。結(jié)論： 聯(lián)合治療用于早期MF，療效顯著，優(yōu)于單獨照射，值得臨床推廣。

紫外線療法； 阿維A； 蕈樣肉芽腫

蕈樣肉芽腫(mycosis fungoides，MF)是一種低度惡性皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)，大多起源于記憶性輔助性T細胞(CD4+T細胞)。典型MF呈慢性惰性病程，經(jīng)歷紅斑期、斑塊期到腫瘤期可達幾十年時間。目前對于早期MF，多采用局部治療而非全身化學藥物治療。其中，紫外線照射聯(lián)合干擾素注射治療是早期MF最經(jīng)典有效的治療方法[1]。但臨床上很多患者因經(jīng)濟原因,無法長期使用干擾素治療,影響了治療效果。近年來，有學者[2]嘗試將阿維A和其他藥物聯(lián)合應用于早期MF，并取得滿意療效。由于阿維A與干擾素相比，有明顯的價格優(yōu)勢。本研究通過聯(lián)合應用窄譜中波紫外線(NB-UVB)和阿維A治療早期MF，分析其治療效果，為臨床治療進行有益的探索。

1 資料與方法

1.1 一般資料

我院皮膚科2008年7月至2013年7月經(jīng)臨床、組織病理、免疫表型和(或)基因重排克隆分析確診的MF患者61例，且無其他合并癥，典型臨床表現(xiàn)及組織病理見圖1、圖2。男36例，女25例，發(fā)病年齡18～74歲，病程6月至17年，按TNMB分期均為早期(ⅠA期～ⅡA期)，對所有病例均進行登記、拍照、跟蹤隨訪。采用抽簽法隨機分為兩組：單純照射組31例采用NB-UVB單獨照射治療，男19例，女12例，平均年齡(30．8±12.4)歲，IA～IB期21例，ⅡA期10例；聯(lián)合組30例采用NB-UVB照射聯(lián)合阿維A治療，男17例，女13例，平均年齡(31.9±14.1)歲，ⅠA～ⅠB期19例，ⅡA期11例。組間患者年齡、性別及病情嚴重程度差異無統(tǒng)計學意義(均P>0．05)。本研究獲得四川省人民醫(yī)院倫理委員會批準，入選病例均簽署知情同意書。具體臨床病理特征見表1。

表1 兩組患者一般情況及疾病情況比較

1.2 主要儀器和試劑

Waldmann Medizintechnik UV7001 UV．B(德國Waldmann公司)，SS- 05紫外線光療儀(上海希格瑪高技術(shù)有限公司)，波長311 nm。阿維A膠囊，重慶華邦制藥有限公司，規(guī)格：10mg/粒。

圖1 早期蕈樣肉芽腫病理改變

表皮萎縮, 皮突減少,表皮內(nèi)可見單一核細胞浸潤,可見淋巴細胞親表皮現(xiàn)象，呈不典型的Pautrier微膿腫， 真皮內(nèi)大量淋巴樣細胞浸潤，真皮淺中層有大片組織疏松區(qū)。HE×40倍

圖2 早期蕈樣肉芽腫的臨床體征患者雙小腿屈側(cè)可見較多大小不一的紅色扁平鱗屑性斑片，邊緣較清楚，但不規(guī)則，有輕度浸潤感。

1.3 治療方法

1．3.1 NB-UVB治療 單純照射組和聯(lián)合組均接受此治療。每次照射操作都由同一名皮膚科醫(yī)生完成(見圖3)，照射效果評判及照射次數(shù)和劑量，則由2名副高級別醫(yī)師共同研究后決定。起始劑量為500mJ/cm2，根據(jù)皮膚反應情況增減劑量，以10%～20%為宜。每周照射2～3次。如果單一增加劑量達不到療效，可增加照射次數(shù)至隔天1次，直至皮膚微紅后維持該劑量照射，最大劑量不超過2.0J/cm2。兩組患者均采用上述標準嚴格執(zhí)行。如效果明顯減輕或好轉(zhuǎn)，3個月后進入維持治療，1周或2周照射1次?？傊委熤芷?個月。

1.3.2 阿維A治療 聯(lián)合組30例患者在NB-UVB治療基礎(chǔ)上，每天口服阿維A膠囊，按照0.5mg/Kg·d-1的劑量進行治療，起效后,逐漸減至維持量,平均劑量為10mg～30mg/d,早餐中服用，持續(xù)16周。如出現(xiàn)過敏反應或者肝功能損害及血脂升高等副作用及時停藥。

1.4 療效評價[3]

治療完成后1個月評價療效，完全緩解：皮損消退>95%，并維持4周以上；部分緩解：皮損消退≥45%～50%，并維持4周以上；無效：皮損消退<50%或皮損進展加重。有效率(%)=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學處理

圖3 患者采用窄譜中波紫外線模擬器照射雙下肢皮損

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效

治療完成后1個月,評價療效。其中單純照射組31例，完全緩解11例，部分緩解13例，無效7例。聯(lián)合組30例中，完全緩解14例，部分緩解12例，無效4例。Fisher確切概率法顯示兩組有效率差異有統(tǒng)計學意義(P=0．0305)，聯(lián)合組療效優(yōu)于單純照射組。治療后完全緩解表現(xiàn)見圖4。

2.2 兩組接受NB-UVB治療次數(shù)和劑量比較

在4個月的照射治療時間內(nèi)，聯(lián)合組30例共接受照射次數(shù)729次，人均(24.3±7.5)次，單純照射組31例共接受照射874次，人均(28.2±6.9)次。兩組相比，聯(lián)合組照射次數(shù)少于單純照射組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。聯(lián)合組30例人均照射劑量(27.69±13.58)J/cm2，單純照射組31例人均照射劑量(30.45±11.27)J/cm2，兩組相比，聯(lián)合組人均照射劑量少于單純照射組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表2 兩組患者臨床療效比較 例(%)

表3 兩組患者照射次數(shù)及劑量比較 例(%)

2.3 不良反應

聯(lián)合組3例，單純照射組4例在NB-UVB照射后，病變周圍皮膚出現(xiàn)淡紅斑及暫時性色素沉著，給予對癥處理后，癥狀好轉(zhuǎn)。除此外，兩組未發(fā)生其它不良反應。

圖4 治療后臨床特征

2.4 隨 訪

本研究61例患者治療后均獲隨訪。隨訪時間10個月～7年.其中聯(lián)合組中5例、單純照射組8例部分緩解患者在隨訪期內(nèi)出現(xiàn)局部復發(fā)，加用重組干擾素α- 2b治療后，病變被控制，未再出現(xiàn)新的復發(fā)情況。兩組中完全緩解患者均無復發(fā)表現(xiàn)。無效患者在調(diào)整治療方案后，改為NB-UVB照射+重組干擾素α- 2b治療3個月，聯(lián)合組2例，單純照射組4例獲得完全緩解，剩余均部分緩解。本組無遠處轉(zhuǎn)移及死亡患者。

3 討 論

近年來，NB-UVB被廣泛應用于早期MF治療中，其治療MF機制可能與抑制表皮朗格漢斯細胞的抗原提呈功能、直接誘導表皮中T淋巴細胞凋亡并抑制真皮T淋巴細胞浸潤有關(guān)[4]。有國外學者[5]對26例早期MF患者(IA14例，IB12例)，單獨進行NB-UVB光療，每周三次。起始劑量為70%的最小劑量，隨后增加20%的增量，78.6%的患者達到完全緩解，平均累積UVB劑量(31.31±12.16)J/cm2。顧俊瑛等[6]回顧性分析98例早期MF治療效果，在單獨使用NB-UVB治療后，52例患者獲得完全緩解，中位照射次數(shù)為30次(18～87次)，中位累積照射劑量24.16 J/cm2[(9.11-108.86) J/cm2]，副作用較少，不易灼傷皮膚，患者依從性較強；同時可以逆轉(zhuǎn)以及提高機體免疫功能，促成表皮細胞的再生以及恢復。NB-UVB逐漸成為針對早期MF患者的主流治療方式。從本組資料看，即使僅使用NB-UVB的單純照射組，其治療有效率也達到77.42%，與文獻報道相似[5]，兩組61例患者隨訪期內(nèi)無1例出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，證明了NB-UVB用于早期MF治療是安全和可行的。

在NB-UVB的安全性和可行性得到普遍認可后，眾多學者就把關(guān)注的焦點轉(zhuǎn)移到如何更有效的治療早期MF的同時，盡可能減少存在的治療風險上。聯(lián)合治療可能是一種有效的解決辦法。 其中，與干擾素聯(lián)合是最近臨床研究的一個熱點內(nèi)容。干擾素是一種由單核細胞和淋巴細胞產(chǎn)生的具有多種功能的活性蛋白?？芍苯右种颇[瘤細胞增殖，也可通過調(diào)節(jié)宿主免疫機制抑制腫瘤的生長，它對體液免疫、細胞免疫均有調(diào)節(jié)作用[7]。有文獻報道[8]，單用干擾素治療早期MF，有50%～80%的緩解率,而國內(nèi)侯秀麗[9]等將兩者聯(lián)合使用后，對33例早期MF患者進行9個月的治療和隨訪，臨床有效率高達94%，且照射次數(shù)與劑量與單照組相比，均明顯減少，隨訪期內(nèi)無不良反應，治療效果令人鼓舞。但目前由于國情和患者經(jīng)濟條件所限制，很多患者無法長期使用干擾素治療。阿維A價格較為低廉，已在皮膚科廣泛使用。作為第2代維A酸藥物，它具有抗腫瘤細胞增殖，誘導腫瘤細胞凋亡，可增加細胞修復能力，還具有免疫調(diào)節(jié)作用[10]。近年來有學者將它與干擾素聯(lián)合應用于早期MF治療，并獲得滿意效果[2]。但將NB-UVB與阿維A聯(lián)合治療早期MF的相關(guān)報道較少?；诖?，本研究選擇將NB-UVB與阿維A組成聯(lián)合治療方案，通過對61例早期MF進行治療并對治療效果進行隨訪。結(jié)果顯示，單純照射組31例中，完全緩解11例，部分緩解13例，無效7例，有效率77.42%；聯(lián)合組30例中，完全緩解14例，部分緩解12例，無效4例，有效率86.67%，兩者相比，有效率差異有統(tǒng)計學意義(P<0．05)，聯(lián)合組療效要優(yōu)于單純照射組，并高于文獻報道僅用NB-UVB治療早期MF的有效率[5]。我們分析，療效提高的原因可能是阿維A在NB-UVB照射過程中發(fā)揮了以下作用：一方面藥物本身具有的直接抑制腫瘤細胞增殖，促進腫瘤細胞的凋亡，而形成的直接抗腫瘤作用；另一方面通過免疫調(diào)節(jié)作用，在NB-UVB及眾多免疫因子參與下，間接發(fā)揮抗腫瘤作用。但其中具體機制目前仍不清楚，需要進一步研究探索。從人均照射次數(shù)和累積照射劑量來看，聯(lián)合組的次數(shù)和累積劑量均少于單純照射組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0．05)，說明相比單獨照射NB-UVB而言，NB-UVB與阿維A聯(lián)合治療起效時間更早，效果更好，相應的照射次數(shù)及累計劑量也有所減少，并減少可能存在的治療風險。但由于不同文獻報道的治療周期長短不一,如將本研究的治療次數(shù)與累積劑量與其他文獻數(shù)據(jù)相比,沒有實際意義。但值得注意的是，兩組中共有11例患者，對NB-UVB與阿維A聯(lián)合治療或單獨照射NB-UVB治療無效，調(diào)整為NB-UVB照射+干擾素治療后，獲得完全或部分緩解。說明NB-UVB聯(lián)合阿維A治療早期MF，還有一定的局限性。

總之，本文通過聯(lián)合應用窄譜中波紫外線(NB-UVB)和阿維A，對61例早期MF進行治療觀察，從治療效果看，聯(lián)合治療效果要優(yōu)于單獨照射，同時可減少照射次數(shù)和患者累積照射劑量，說明這一治療方案有效可行，副作用較小，但仍存在一定的局限性，需進一步隨訪觀察及探索更佳治療方式。

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Therapeutic Effect of Narrow Band-utraviolet B combined with Acitretin for the Treatment of Mycosis Fungoides

Li Fumin, Liao Jinfeng

(InstituteofDermatologyandVenereologyofSichuanAcademyofMedicalSciences,SichuanProvincialPeople’sHospital,Chengdu610041,Sichuan,China)

Objective: To evaluate the therapeutic efficacy of narrow band ultraviolet B (NB UVB )alone or in combination with Acitretin for mycosis fungoides(MF)． Methods: Sixty-one patients with stage ⅠA to ⅡA MF were randomly divided into two groups：NB-UVB group (n=31) receiving NB-UVB Acitretin radiation only, combined group (n=30) treated with NB-UVB radiation plus Acitretin radiation．Statistic analysis was carried out by using t test, one-way analysis of variance and Fisher’s exact test．Results: The average treatment duration was 4 months． In NB-UVB group,11 patients achieved complete remission，13 partial remission，7 showed no response, while in the combined group，14 experienced complete remission,12 partial remission, and 4 showed no response．Therapeutic outcomes were significantly better in the combined group than in the NB-UVB group(P=0.0305). Patients in combined group received a total of 729 times irradiation, with an average of (24.3±7.5) times per capita. Patients in NB-UVB group received a total of 874 times irradiation, with an average of (28.2±6.9) times per capita. The number of irradiation in the combined group was less than that in the NB-UVB group with statistically significant difference (P<0.05). The radiation dosage received per capita in the combined group was (27.69+13.58) J/cm2, which was significantly lower than that of the NB-UVB group [(30.45+11.27) J/cm2] (P<0.05)．No severe adverse effect was observed． Conclusion: The therapeutic effect of NB-UVB radiation combined with Acitretin is superior to that of NB-UVB radiation alone for MF．

Ultraviolet Therapy； Acitretin； Mycosis Fungoides

2016- 01- 06

2016- 03- 07

李福民(1974-)，男，山東濰坊人，副主任醫(yī)師，主要從事皮膚病臨床及基礎(chǔ)研究。

R733；R730.5

A

10.3969/j.issn.1674- 0904.2016.02.010