二甲雙胍對(duì)子宮內(nèi)膜癌的抗腫瘤作用及對(duì)其生存期的影響

余 婭綜述， 張國(guó)楠審校

(1.成都中醫(yī)藥大學(xué)， 成都 610071； 2.四川省腫瘤醫(yī)院， 成都 610041)

二甲雙胍對(duì)子宮內(nèi)膜癌的抗腫瘤作用及對(duì)其生存期的影響

余 婭1綜述， 張國(guó)楠2△審校

(1.成都中醫(yī)藥大學(xué)， 成都 610071； 2.四川省腫瘤醫(yī)院， 成都 610041)

子宮內(nèi)膜癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，過(guò)去的十年，其死亡率明顯上升，尤其以發(fā)展中國(guó)家為甚。二甲雙胍作為治療2型糖尿病的一線(xiàn)藥物而被大家了解，目前許多研究提供了二甲雙胍抗腫瘤作用的證據(jù)，并有學(xué)者進(jìn)行小規(guī)模的臨床研究表明口服二甲雙胍可以提高子宮內(nèi)膜癌患者的生存率，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，這些發(fā)現(xiàn)均為臨床上治療子宮內(nèi)膜癌提供了新的思考方向。本文對(duì)二甲雙胍與子宮內(nèi)膜癌生存率之間的關(guān)系以及其抗腫瘤作用進(jìn)行綜述。

子宮內(nèi)膜癌; 二甲雙胍; 抗腫瘤; 生存期

近年來(lái)，隨著社會(huì)結(jié)構(gòu)及飲食習(xí)慣的改變，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率逐年增加。根據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)統(tǒng)計(jì)，2010年估計(jì)美國(guó)子宮內(nèi)膜癌新發(fā)病例為43 470例，占女性惡性腫瘤的6%; 估計(jì)新增死亡病例7 950例，占女性惡性腫瘤的3%，子宮內(nèi)膜癌死亡率近20年上升了100%[1]。雖然發(fā)展中國(guó)家子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率低于發(fā)達(dá)國(guó)家，但其死亡率顯著高于發(fā)達(dá)國(guó)家，病死率為34%(21 000/62 000)，5年生存率為67%，而在發(fā)達(dá)國(guó)家中分別為21%(29 000/136 000)和82%[2]。子宮內(nèi)膜癌嚴(yán)重危害了發(fā)展中國(guó)家婦女的健康。子宮內(nèi)膜癌分為兩類(lèi)，I型和Ⅱ型。I型為子宮內(nèi)膜樣腺癌，Ⅱ型為非子宮內(nèi)膜樣腺癌。前者的發(fā)生可能與無(wú)孕激素拮抗的雌激素長(zhǎng)期作用有關(guān)，此種類(lèi)型的患者常伴有肥胖、糖尿病和胰島素抵抗；后者的發(fā)病則與體內(nèi)雌激素水平無(wú)明確關(guān)系。

1 二甲雙胍在糖尿病中的應(yīng)用

二甲雙胍是一種雙胍類(lèi)降血糖藥物，數(shù)十年來(lái)，主要用于2型糖尿病的治療，它價(jià)格低廉，療效確切，胃腸道的副反應(yīng)多較輕微且持續(xù)時(shí)間短，較為嚴(yán)重的副反應(yīng)為乳酸酸中毒，但發(fā)生率極低(4.3/100 000)，故在臨床上應(yīng)用極為廣泛。它的作用包括：通過(guò)活化腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)而抑制肝糖異生，降低肝糖輸入；提高胰島素的敏感性而促進(jìn)周?chē)M織對(duì)葡萄糖的利用；延緩、抑制胃腸道對(duì)葡萄糖的吸收[3]。

2 二甲雙胍抗腫瘤作用及可能的機(jī)制

現(xiàn)有證據(jù)表明：二甲雙胍可以減少糖尿病病人和非糖尿病病人的腫瘤發(fā)生率以及死亡率[4-5]。多項(xiàng)Meta分析表明在糖尿病患者中與其他降血糖藥物相比，它可使某些腫瘤發(fā)病率減少30%～50%，并可降低胰腺癌、結(jié)腸癌、肝癌、頭頸部腫瘤的復(fù)發(fā)[6-7]。同時(shí)越來(lái)越多的研究表明二甲雙胍具有抗腫瘤的作用[8-14]。從另一方面來(lái)說(shuō)，胰島素作為一種能影響細(xì)胞能量代謝的激素，能促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)，而腫瘤細(xì)胞往往表達(dá)更多的胰島素受體，二甲雙胍可以通過(guò)提高胰島素敏感性而使體內(nèi)胰島素水平降低，腫瘤細(xì)胞的胰島素受體無(wú)法很好地與胰島素結(jié)合而影響腫瘤細(xì)胞的代謝[3]，這也從側(cè)面說(shuō)明了二甲雙胍可能具有潛在的抗腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。其中AMPK的活化和雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)的抑制可能是其抗腫瘤的關(guān)鍵因素[15]。另外，二甲雙胍在體內(nèi)或體外實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用，可能由以下幾種機(jī)制引起的：(1)肝臟激酶B1(liver kinase B1，LKB1)/AMPK通路的活化； (2)誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯和(或)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；(3)抑制蛋白質(zhì)的合成；(4)減少血液循環(huán)中胰島素水平；(5)對(duì)mTOR信號(hào)通路的抑制；(6)激活免疫系統(tǒng)；(7)直接殺傷腫瘤干細(xì)胞[16]。

3 二甲雙胍對(duì)子宮內(nèi)膜癌的作用

研究表明二甲雙胍具有以下作用：(1)抑制子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞系的增殖及生長(zhǎng)；(2)通過(guò)調(diào)節(jié)NF-κB, AKT和Erk1/2通路，減少子宮內(nèi)膜癌的侵襲和轉(zhuǎn)移；(3)誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞系凋亡及細(xì)胞周期阻滯；(4)通過(guò)抑制Glo I及調(diào)節(jié)mTOR通路而增強(qiáng)順鉑和紫杉醇對(duì)子宮內(nèi)膜癌的化療敏感性[8,17-19]。

在對(duì)二甲雙胍改善代謝狀況的研究中， AMPK作為細(xì)胞內(nèi)的能量感受器，也是調(diào)節(jié)細(xì)胞能量的關(guān)鍵酶，在細(xì)胞的生長(zhǎng)代謝中具有非常重要的地位。AMPK通過(guò)多種方式調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖，最初研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞區(qū)別于正常細(xì)胞的另一顯著特征，即細(xì)胞能量代謝異常，而隨著研究的不斷深入，又發(fā)現(xiàn)AMPK在人類(lèi)腫瘤中發(fā)揮著重要作用。而mTOR信號(hào)通路的傳導(dǎo)與AMPK密切相關(guān)。多種人類(lèi)腫瘤中存在mTOR的過(guò)度表達(dá)，同時(shí)腫瘤抑制基因LKB1、PTEN和TSC1/TSC2作為mTOR信號(hào)通路中的負(fù)向調(diào)節(jié)因子，在多種腫瘤細(xì)胞中也存在缺失表達(dá)[20]。有研究表明，在子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞中PTEN活性缺失， mTOR信號(hào)通路過(guò)度活化，二甲雙胍可以抑制線(xiàn)粒體復(fù)合物，減少ATP的生成，使細(xì)胞內(nèi)AMP/ATP比率增高，從而激活A(yù)MPK發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，活化的AMPK抑制mTOR信號(hào)通路，影響蛋白質(zhì)的生物合成，從而發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用[21-22]。此外，在Dong[18]等的實(shí)驗(yàn)中，化療藥物(紫杉醇+鉑類(lèi)藥物)對(duì)敲除Glo I(一種參與糖代謝的酶)基因的子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞表現(xiàn)出了明顯的抑制增殖的作用，而對(duì)過(guò)表達(dá)Glo I的子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞僅表現(xiàn)出輕微的抑制生長(zhǎng)作用，二甲雙胍與化療藥物聯(lián)用時(shí)可顯著下調(diào)Glo I的表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖活性，基于這個(gè)研究得出的結(jié)論是：Glo I的表達(dá)水平與化療耐藥存在一定的相關(guān)性，并且二甲雙胍可下調(diào)Glo I的表達(dá)提高子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞對(duì)紫杉醇和鉑類(lèi)藥物的敏感性。也有體外實(shí)驗(yàn)表明，二甲雙胍和紫杉醇在抑制子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的增殖、誘導(dǎo)凋亡以及調(diào)節(jié)mTOR通路中表現(xiàn)為協(xié)同作用[19]。

有學(xué)者認(rèn)為，高胰島素血癥以及高雄激素血癥是子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)因素，而這兩種表現(xiàn)也多出現(xiàn)在多囊卵巢綜合征的患者中，因此多囊卵巢綜合征也被認(rèn)為是子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)因素之一[15]。有體外實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及1例子宮內(nèi)膜增生的個(gè)案報(bào)告顯示：二甲雙胍可降低多囊卵巢綜合征患者患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)，提示二甲雙胍可能對(duì)子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生有預(yù)防作用，但目前尚無(wú)可靠的臨床研究來(lái)證明這一結(jié)論[23]。

3.1 體外研究

Akimasa[24]等對(duì)Ishikawa細(xì)胞(I型子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞)進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍對(duì)Ishikawa細(xì)胞有細(xì)胞毒作用，它通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯、Caspase依賴(lài)的細(xì)胞凋亡以及調(diào)節(jié)細(xì)胞自吞噬來(lái)抑制Ishikawa細(xì)胞的增殖，其機(jī)制尚未完全明確，有可能是通過(guò)上調(diào)P21及誘導(dǎo)細(xì)胞G1和G2/M期阻滯而誘發(fā)細(xì)胞凋亡。首先，P53為抑癌基因，可促使腫瘤細(xì)胞的凋亡，50%以上的腫瘤中都存在P53的變異，Ishikawa細(xì)胞系也不例外，而二甲雙胍可通過(guò)增加P21的表達(dá)來(lái)減少突變P53的表達(dá)；其次，二甲雙胍可改變Caspase-3、7、8、9的活性，其中Caspase8、9分別是死亡受體介導(dǎo)及線(xiàn)粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡通路中的關(guān)鍵因素，以上兩條信號(hào)通路匯聚于Caspase3、7的活化，從而凋亡信號(hào)向下游傳導(dǎo)；再者，因細(xì)胞的自吞噬與凋亡的發(fā)生過(guò)程存在關(guān)聯(lián)，二甲雙胍可調(diào)節(jié)自吞噬信號(hào)從而增強(qiáng)細(xì)胞凋亡的發(fā)生。Sarfstein[25]等進(jìn)行子宮漿液性腺癌細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可升高USPC細(xì)胞(Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞)的磷酸化AMPK水平，降低磷酸化mTOR水平，且只有在野生型P53存在時(shí)，二甲雙胍對(duì)USPC細(xì)胞系才表現(xiàn)出抑制生長(zhǎng)和誘導(dǎo)凋亡的作用。

3.2 前瞻性臨床研究

在數(shù)個(gè)前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)二甲雙胍對(duì)子宮內(nèi)膜癌患者腫瘤組織中的增殖標(biāo)記物有影響。Ido[26]等對(duì)11名近期診斷的、未行任何治療、無(wú)糖尿病、可行手術(shù)治療的子宮內(nèi)膜癌患者口服二甲雙胍(500mg tid)前后進(jìn)行評(píng)估(實(shí)驗(yàn)組)，并且與10名未行二甲雙胍治療的子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行對(duì)照(對(duì)照組)，口服二甲雙胍時(shí)間為活檢確診到手術(shù)期間，一般為3～6周不等，評(píng)估指標(biāo)有：空腹血清胰島素、IGF- 1、IGFBP- 1、IGFBP- 7、Ki- 67、pS6、pAMPK。實(shí)驗(yàn)組中8例為I型子宮內(nèi)膜癌，3名為Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌。結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組患者服用二甲雙胍后血清空腹胰島素水平較基線(xiàn)水平下降(P=0.0005)，IGF-1、IGFBP-7水平下降(P=0.001和P=0.0098)；實(shí)驗(yàn)組患者的手術(shù)標(biāo)本(服用二甲雙胍后)和活檢標(biāo)本(服用二甲雙胍前)相比，Ki-67、pS6的表達(dá)下降，對(duì)照組患者Ki-67 、pS6的表達(dá)無(wú)明顯變化，pAMPK的表達(dá)在二甲雙胍治療前的活檢標(biāo)本及二甲雙胍治療后的手術(shù)標(biāo)本上均較高(平均百分比分別為：(91.9±15.9)%，(87±18.1)%)，在上述結(jié)果中，降低的Ki-67反映細(xì)胞增殖活性受到抑制，pS6為mTOR通路的下游蛋白，其表達(dá)的降低說(shuō)明mTOR通路信號(hào)傳導(dǎo)在一定程度上被阻滯。此項(xiàng)研究也是首次為治療糖尿病劑量的二甲雙胍可抑制子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞生長(zhǎng)提供了前瞻性證據(jù)，提示我們合并糖尿病的子宮內(nèi)膜癌患者口服二甲雙胍或許能達(dá)到雙重有利效果。其中IGFBP-7的過(guò)度表達(dá)與腫瘤進(jìn)展及中國(guó)婦女子宮內(nèi)膜癌有關(guān)[27-28]。Akira等[29]進(jìn)行了二甲雙胍的前瞻性研究，對(duì)比子宮內(nèi)膜癌患者活檢組織(治療前)與手術(shù)切除組織(治療后)的相關(guān)指標(biāo)，實(shí)驗(yàn)組的患者口服二甲雙胍的時(shí)間為4～6周，劑量從初始750mg/d逐周遞增至1 500mg/d或2 250mg/d，結(jié)果顯示治療糖尿病劑量的二甲雙胍顯著降低了腫瘤組織中反映細(xì)胞增殖活躍程度的Ki-67、pAMPK和mTOR通路下游蛋白pS6的表達(dá)，同時(shí)可以降低患者血清中DNA的合成、胰島素、血糖以及IGF-1水平。在這兩項(xiàng)研究中二甲雙胍均表現(xiàn)出了可能的抗增殖、下調(diào)mTOR通路和胰島素系統(tǒng)的作用，并提示二甲雙胍或許通過(guò)mTOR通路和(或)胰島素相關(guān)通路發(fā)揮抗腫瘤作用。

3.3 回顧性臨床研究

在一些體外實(shí)驗(yàn)中二甲雙胍表現(xiàn)出了抗子宮內(nèi)膜癌的作用，但相關(guān)臨床研究資料較少，二甲雙胍是否能確切地抑制子宮內(nèi)膜癌轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)、復(fù)發(fā)以及改善患者預(yù)后尚未明確。在Nicole[30]等對(duì)985例患者進(jìn)行的回顧性研究中，利用COX模型進(jìn)行多變量分析后發(fā)現(xiàn)：對(duì)于Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌病例，服用二甲雙胍的糖尿病患者比無(wú)糖尿病的患者有更長(zhǎng)的總生存期；而I型子宮內(nèi)膜癌病例中，服用二甲雙胍的糖尿病患者、未服用二甲雙胍的糖尿病患者以及無(wú)糖尿病患者這三者的總生存期沒(méi)有明顯差別。該項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍對(duì)合并糖尿病的Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌患者更有利。但是因?yàn)榇隧?xiàng)研究一方面受樣本量的局限，另一方面受相關(guān)病例數(shù)據(jù)不完全導(dǎo)致的偏倚影響，二甲雙胍應(yīng)用于臨床治療證據(jù)不足；另外，研究中患者總生存期的延長(zhǎng)也可能是以下原因造成：二甲雙胍作為一種治療糖尿病的藥物，與減少心血管事件、腎功能衰竭以及神經(jīng)損害的發(fā)生密切相關(guān)，從而降低了非腫瘤引起的死亡率，所以研究結(jié)果表現(xiàn)為二甲雙胍提高了子宮內(nèi)膜癌患者的總生存期。隨后，Emily[31]等對(duì)1 495例患者進(jìn)行了回顧性分析，其中24%(363/1 495)為合并糖尿病的子宮內(nèi)膜癌患者，在糖尿病患者中服用二甲雙胍的占55%(200/363)，服用二甲雙胍治療糖尿病的患者幾乎都為絕經(jīng)后及肥腫的婦女，但從年齡上來(lái)看，她們普遍比未口服二甲雙胍的患者年輕。最后進(jìn)行單變量和多變量建模計(jì)算患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存期(recurrence free survival,RFS)、總生存期(overall surrival,OS)及復(fù)發(fā)時(shí)間(time to recurrence,TTR)。研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍對(duì)合并糖尿病的子宮內(nèi)膜癌患者均有利，在合并糖尿病的患者中，服用二甲雙胍患者的死亡率比未行二甲雙胍治療的患者低(P=0.003)；二甲雙胍可明顯提高患者的RFS及OS，但沒(méi)有延長(zhǎng)患者能反應(yīng)腫瘤進(jìn)展情況的TTR；未行二甲雙胍治療患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)是服用二甲雙胍患者的2倍(95% CI: 1.3～3.2,P=0.01)。以TTR作為評(píng)估指標(biāo)，可以反映二甲雙胍與腫瘤進(jìn)展之間的關(guān)系，同時(shí)能排除由非腫瘤性死亡對(duì)患者生存期的影響，此項(xiàng)研究中患者TTR并不受二甲雙胍的影響，可以推測(cè)二甲雙胍可能降低子宮內(nèi)膜癌患者的全死因死亡率，對(duì)腫瘤相關(guān)死亡率影響不大。在以上兩個(gè)臨床研究中，二甲雙胍的使用可提高合并糖尿病患者的生存期、降低全死因死亡率，但對(duì)與腫瘤相關(guān)的復(fù)發(fā)時(shí)間有無(wú)影響尚未明確。有爭(zhēng)論認(rèn)為可能服用二甲雙胍降血糖的患者較其他糖尿病患者全身情況更好、并發(fā)癥更少，但在以上研究中，均未對(duì)服用二甲雙胍患者和使用其他藥物降血糖患者的健康情況進(jìn)行比較。這也是目前研究的局限所在，相較于其他降血糖藥物來(lái)說(shuō)，二甲雙胍在腫瘤患者的治療上是否更具優(yōu)勢(shì)仍有疑問(wèn)。

4 小結(jié)與展望

雖然有體外研究、回顧性流行病學(xué)證據(jù)表明二甲雙胍可能對(duì)子宮內(nèi)膜癌有預(yù)防或治療作用[8,19,23,25,30,32]，但目前仍沒(méi)有足夠的證據(jù)證明二甲雙胍可以作為預(yù)防性和抗腫瘤藥物對(duì)子宮內(nèi)膜癌在臨床中使用[23,30,33]。在以上的臨床實(shí)驗(yàn)中，服用二甲雙胍的患者沒(méi)有出現(xiàn)明顯的副作用，也沒(méi)有因?yàn)楦弊饔枚鵁o(wú)法繼續(xù)實(shí)驗(yàn)的患者[26,29-31]。肥胖、糖尿病及胰島素抵抗被認(rèn)為是子宮內(nèi)膜樣腺癌疾病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，二甲雙胍可以降低血糖、改善胰島素抵抗，我們?cè)?jīng)猜測(cè)服用二甲雙胍可能對(duì)子宮內(nèi)膜樣腺癌患者的生存期有利，但有臨床研究卻表明二甲雙胍可能對(duì)非子宮內(nèi)膜樣腺癌的患者更有利[30]，在這方面目前還缺乏足夠證據(jù)，需要更深入的臨床研究，且其相關(guān)機(jī)制仍不明確，能否應(yīng)用于臨床治療還需要更具說(shuō)服力的證據(jù)。

二甲雙胍作為一種潛在的抗腫瘤藥物，它與子宮內(nèi)膜癌生存期、復(fù)發(fā)的關(guān)系尚未明確，有待進(jìn)一步的研究，目前關(guān)于兩者的研究均提示二甲雙胍對(duì)子宮內(nèi)膜癌患者潛在的保護(hù)作用，這極有可能是二甲雙胍在臨床應(yīng)用上另一個(gè)新思路，同時(shí)也為以后對(duì)子宮內(nèi)膜癌的研究指出了新方向。

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A

10.3969/j.issn.1674- 0904.2016.02.015