阿霉素對腦惡性膠質(zhì)瘤間質(zhì)化療研究進(jìn)展

覃超　莫萬彬

摘要：腦膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)病率最高的腫瘤，且呈惡性浸潤性生長，具有高病死率及高復(fù)發(fā)率，是神經(jīng)外科最難治的腫瘤之一。目前對腦惡性膠質(zhì)瘤的治療以手術(shù)切除，術(shù)后放化療為主。由于腫瘤的生長特征，手術(shù)全切難度大；靜脈化療由于受到血腦屏障及藥物全身毒性的限制，使得常規(guī)的治療方案效果不佳。廣譜抗腫瘤藥物阿霉素對腦惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞有較強(qiáng)的殺傷效果，間質(zhì)化療能繞過血腦屏障阻礙，同時無全身化療的不良反應(yīng)，有望成為控制腦膠質(zhì)瘤術(shù)后局部復(fù)發(fā)的有效治療手段。筆者就阿霉素對腦惡性膠質(zhì)瘤間質(zhì)化療的理論基礎(chǔ)、化療方法、相關(guān)實(shí)驗研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：阿霉素；間質(zhì)化療；惡性腦膠質(zhì)瘤

中圖分類號：R739.41 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1008-2409（2016）05-0150-05

腦膠質(zhì)瘤占中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的44.69%，多發(fā)于中青年，發(fā)病率、復(fù)發(fā)率及病死率較高，是神經(jīng)外科難治性疾病之一。近40年以來，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，腦膠質(zhì)瘤的治療已愈加規(guī)范，但治療效果并沒有得到明顯的改善，其中惡性程度最高的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，采用目前標(biāo)準(zhǔn)的術(shù)后替莫唑胺同期放療及輔助化療進(jìn)行治療，5年生存率不足10%。單純手術(shù)治療極易復(fù)發(fā)，術(shù)后常規(guī)靜脈化療受到血腦屏障的影響效果不佳。由于腦膠質(zhì)瘤具有浸潤性生長，極少發(fā)生顱外轉(zhuǎn)移，且絕大部分有原位復(fù)發(fā)的特點(diǎn)，局部化療已經(jīng)在基礎(chǔ)研究及臨床實(shí)踐上證明為行之有效的方法。近年來，使用廣譜抗腫瘤藥物阿霉素行局部間質(zhì)化療的研究表明，阿霉素對惡性腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤術(shù)后復(fù)發(fā)及預(yù)防方面有積極的作用。筆者簡要綜述這方面的研究進(jìn)展。

1阿霉素間質(zhì)化療的基礎(chǔ)理論

1.1阿霉素間質(zhì)化療的特點(diǎn)

阿霉素是從60年代末開始就已經(jīng)進(jìn)入臨床的蒽環(huán)類化合物，其為周期非特異性廣譜抗腫瘤化療藥物，對G2期的腫瘤細(xì)胞特別敏感，其主要作用機(jī)制是直接嵌入細(xì)胞DNA核堿基對之間，干擾轉(zhuǎn)錄過程，阻止mRNA的形成而起到抗腫瘤的作用。體外藥敏實(shí)驗及動物實(shí)驗均證明其對腦膠質(zhì)瘤有明顯的殺傷效果，且對腦組織的毒性不大。由于阿霉素為水溶性，難以透過血腦屏障，且有一定的心臟毒性，使得其靜脈應(yīng)用于腦膠質(zhì)瘤受到了限制。而通過0mmaya囊將藥物送達(dá)瘤床，可直接作用于腫瘤細(xì)胞，可顯著減少藥物用量并提高療效，達(dá)到高效低毒的目的。

1.2腦惡性膠質(zhì)瘤的特點(diǎn)

顱內(nèi)腦膠質(zhì)瘤一般為單發(fā)，呈浸潤性生長且生長迅速，很少發(fā)生遠(yuǎn)隔部位及顱外轉(zhuǎn)移。Hochberg等的臨床研究發(fā)現(xiàn)，90%以上的惡性膠質(zhì)瘤在原發(fā)切除部位2 cm之內(nèi)復(fù)發(fā)，轉(zhuǎn)移至中樞之外的概率很少。所有這些特點(diǎn)均為腦膠質(zhì)瘤術(shù)后行間質(zhì)化療提供了合理的依據(jù)。

1.3腦惡性膠質(zhì)瘤的傳統(tǒng)治療

目前對腦膠質(zhì)瘤行手術(shù)切除仍然是一種很重要的診斷和治療手段，對位于功能區(qū)的腫瘤應(yīng)提供足夠的組織來獲取病理診斷和分級，術(shù)后行放射治療及全身化療。在缺乏隨機(jī)試驗的資料中，對于復(fù)發(fā)或者進(jìn)展的疾病很多藥物現(xiàn)在認(rèn)為是可以應(yīng)用的，包括替莫唑胺、亞硝脲、PCV和鉑類。但目前的抗腫瘤藥物通常以靜脈或者口服給藥，通過血腦屏障的障礙及藥物毒性反應(yīng)就成為這些藥物共同面對的問題。

1.4阿霉素間質(zhì)化療的優(yōu)點(diǎn)

有動物實(shí)驗研究證明，向動物腦瘤局部注入控釋化療藥物可以保持局部較高的藥物濃度，并可維持長時間的作用，又避免全身不良反應(yīng)，明顯延長荷瘤動物的生存期。Bodell等實(shí)驗證實(shí)，在腦組織中行局部間質(zhì)化療時，局部藥物濃度可達(dá)靜脈給藥時的113倍以上，在局部組織中藥物滲透可達(dá)2.5 cm。最大限度地使腫瘤細(xì)胞暴露于藥物，療效優(yōu)于全身用藥，還可以減少術(shù)后聯(lián)合治療中其他藥物的種類和用量，明顯降低化療藥的不良反應(yīng)及患者對化療的恐懼。化療藥物體外敏感性實(shí)驗證明阿霉素對腫瘤細(xì)胞有較強(qiáng)的殺傷效果。藥物作用部位只限于病灶局部，減少了藥物用量，且藥物不進(jìn)入血液循環(huán)，無全身不良反應(yīng)，無肝臟首過效應(yīng)，對骨髓等造血系統(tǒng)無影響。間質(zhì)化療避開了血腦屏障，可以將不溶性藥物和細(xì)胞周期特異性藥物等用于膠質(zhì)瘤的治療。術(shù)后植入Ommaya囊，術(shù)后可經(jīng)Ommaya囊直接多次給藥，操作簡便，可減少患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，并可長期維持病灶局部藥物高濃度水平。這使阿霉素間質(zhì)化療有望成為控制膠質(zhì)瘤局部復(fù)發(fā)的有效治療手段。

2阿霉素間質(zhì)化療的方法

所有患者均在插管全麻下行開顱腫瘤切除術(shù)，術(shù)中均在顯微鏡下切除腫瘤，關(guān)顱時留置Ommaya化療囊，將Ommaya囊置于顱骨外帽狀腱膜下，化療囊的導(dǎo)管開口端置于顱內(nèi)腫瘤腔中，回置骨瓣，常規(guī)關(guān)顱。術(shù)后1～8周開始通過Onunaya囊將阿霉素溶液直接注入術(shù)灶殘腔內(nèi)，2.5～5.0 mg/次，間隔6～8周，1年后間隔4個月，2年后間隔6個月。同時配合替尼泊苷（Vm-26）與洛莫司?。∕eCCNU）全身化療，定期復(fù)查頭部CT及MRI以了解有無腫瘤復(fù)發(fā)及腦水腫。

3阿霉素間質(zhì)化療的實(shí)驗與臨床研究

大量的國外實(shí)驗研究表明腫瘤體外藥敏檢測與臨床療效存在一定的相關(guān)性，體外藥敏檢測的結(jié)果能夠較好地指導(dǎo)臨床用藥，提高臨床療效以及延長患者的生存期。有體外藥敏實(shí)驗研究表明，對比臨床上常用的8種腫瘤化療藥物：5-氟尿嘧啶（5-Fu）、卡鉑（CBP）、順鉑（DDP）、阿霉素（ADM）、甲氨蝶呤（MTX）、依托泊苷（VP-16）、絲裂霉素（MMC）、長春新堿（VCR），結(jié)果8種腫瘤化療藥對原代腦膠質(zhì)瘤的抑制效率依次為：ADM>MMC>DDP>VCR>5-Fu>VP-16>CBP>MTX，其中阿霉素對原代腫瘤細(xì)胞的抑制率達(dá)到了95.54%。有動物實(shí)驗表明，向腦膠質(zhì)瘤模型大鼠腦內(nèi)分別注射阿霉素脂質(zhì)體，通過對比實(shí)驗組與對照組，實(shí)驗組腦腫瘤生長明顯受到抑制，荷瘤大鼠存活時間延長。有臨床研究表明，按手術(shù)治療方式將腦膠質(zhì)瘤患者分為A組（單純手術(shù)組）和B組（術(shù)后僅做全身放、化療組）以及C組（在術(shù)后做放、化療的基礎(chǔ)上植入化療泵局部化療組），對生存時間、生存率進(jìn)行比較，結(jié)果提示：ABC 3組中位生存期分別為18.7個月、25.2個月和31.8個月，繪制生存曲線經(jīng)Log-rank法檢驗三者存在差異（X²=15.014，P<0.05），C組優(yōu)于B組，B組優(yōu)于A組，兩兩比較得出3組間均存在差異（P<0.05），3組1、2年生存率在統(tǒng)計學(xué)上不存在差異（P>0.05），只有3年生存率存在差異（P<0.05），在臨床上，鹽酸多柔比星控緩釋局部化療在腦膠質(zhì)瘤術(shù)后治療上能增加術(shù)后患者生存率，預(yù)后良好。

4存在的問題及展望

經(jīng)Ommaya囊行顱內(nèi)腫瘤間質(zhì)化療的應(yīng)用不僅限于腦膠質(zhì)瘤，有臨床研究表明，對腦淋巴瘤行Ommaya囊間質(zhì)化療是安全有效的。對于部分腦轉(zhuǎn)移瘤，如肺腺癌囊性腦轉(zhuǎn)移瘤，也有研究表明Ommaya囊置入聯(lián)合放化療治療肺腺癌來源的囊性腦轉(zhuǎn)移瘤是一種有效并相對安全的治療方法。近年來，對腦惡性膠質(zhì)瘤患者行阿霉素間質(zhì)化療的研究有了一定的進(jìn)展，但仍存在很多問題需要解決，如間質(zhì)化療后出現(xiàn)的并發(fā)癥：手術(shù)傷口愈合不良、腦水腫、遲發(fā)出血等。目前對于化療藥物的選擇方案比較單一，由于腦腫瘤的耐藥機(jī)制，化療藥物的選擇對治療有關(guān)鍵作用，為患者提供個體化的治療方案可有效提高療效。再者，目前使用的間質(zhì)化療載體Ommaya囊無法實(shí)現(xiàn)控釋化療藥物。伴隨著更加高效且低毒性化療藥物的出現(xiàn)以及新型控釋材料、技術(shù)的出現(xiàn)，間質(zhì)化療有望成為一種有效治療腦惡性膠質(zhì)瘤的方式。