改善高血壓患者血管內(nèi)皮功能的藥物治療進(jìn)展

劉鑫　馬維紅

摘要：血管內(nèi)皮是機(jī)體重要的旁分泌和內(nèi)分泌結(jié)構(gòu)，在多種生理活動中具有重要作用。血管內(nèi)皮功能受損在高血壓的發(fā)生及發(fā)展中具有重要作用，積極治療血管內(nèi)皮功能障礙對于高血壓及其并發(fā)癥的防治至關(guān)重要。筆者對高血壓患者血管內(nèi)皮功能治療藥物進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：血管內(nèi)皮功能；高血壓；藥物

中圖分類號：R544.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1008-2409（2016）05-0121-04

高血壓是世界范圍內(nèi)較為常見的疾病之一，血管內(nèi)皮功能損傷在高血壓及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。高血壓患者的血管內(nèi)皮功能受到損傷，繼而導(dǎo)致內(nèi)皮依賴性舒血管物質(zhì)活性增加，進(jìn)一步加重血管內(nèi)皮功能損傷。臨床研究顯示，高血壓患者血管內(nèi)皮功能損傷的作用機(jī)制可能與以下因素有關(guān)：血漿腎素濃度升高，導(dǎo)致腎素-血管緊張肽系統(tǒng)（RAS）激活；不對稱二甲基精氨酸（ADMA）合成增加，繼而導(dǎo)致一氧化氮（NO）含量降低；體內(nèi)氧自由基過剩繼而引起氧化損傷。基于上述認(rèn)識，近年來臨床提出了逆轉(zhuǎn)高血壓內(nèi)皮功能損傷治療理念，其已成為高血壓藥物治療的新靶點(diǎn)。筆者就高血壓血管內(nèi)皮功能治療藥物的研究現(xiàn)狀作一綜述。

1抗血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）藥物

1.1血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）

ARB與ACEI是當(dāng)前臨床治療高血壓的常用藥物，能夠有效抑制血管內(nèi)皮素（ET）以及血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）的合成，促進(jìn)緩激肽的生成，并且抑制AngⅡ所介導(dǎo)的氧化損傷，有效抑制NO的分解代謝，最終起到保護(hù)和改善血管內(nèi)皮功能的作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)，對高血壓患者應(yīng)用ACEI類藥物治療能夠促進(jìn)NO的生成，從而增強(qiáng)血管內(nèi)皮功能。另有研究顯示，對高血壓患者應(yīng)用氯沙坦治療，能夠有效降低去甲腎上腺素（NE）、ET以及醛固酮水平。由此可見，應(yīng)用ARB以及ACEI類藥物治療高血壓均可通過抑制AngⅡ作用以及抑制交感神經(jīng)活性等而起到保護(hù)血管內(nèi)皮功能作用。

1.2 Ang-（1.7）

臨床研究發(fā)現(xiàn)，腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS）紊亂在高血壓的發(fā)生及發(fā)展中具有關(guān)鍵性作用。因Ang Ⅰ受到ACE作用能夠發(fā)生轉(zhuǎn)化而生成AngⅡ，同時(shí)還可受到肽鏈內(nèi)切酶的作用而生成Ang-（1.7）。有研究顯示，Ang-（1.7）在特異性受體介導(dǎo)作用下，能夠產(chǎn)生AngⅡ拮抗作用，從而促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞對NO的釋放，并可增強(qiáng)緩解肽的活性，起到擴(kuò)血管作用。動物研究表明，在高血壓大鼠中應(yīng)用Ang-（1.7）能夠通過調(diào)節(jié)一氧化氮合酶（NOS）表達(dá)而改善其血管內(nèi)皮功能。但到目前為止，Ang-（1.7）尚未應(yīng)用于臨床，其臨床推廣價(jià)值還有待進(jìn)一步研究。

2外源性NO及NO前體物質(zhì)

諸多研究資料顯示，NO缺乏在血管內(nèi)皮損傷中具有關(guān)鍵性意義。由于血管內(nèi)皮受損狀態(tài)下，血管平滑肌細(xì)胞對外源性舒血管物質(zhì)具有的敏感性將極大提高。因此，有學(xué)者提出通過外源性補(bǔ)充NO或使用NO前體物質(zhì)而增加NO含量，起到促進(jìn)血管內(nèi)皮損傷修復(fù)的作用。亞硝胺類藥物是一種含有亞硝基或者硝基結(jié)構(gòu)的化合物，給藥后能夠快速代謝釋放出NO，從而增加NO含量，保護(hù)或增強(qiáng)大血管的彈性，但其對周圍血管阻力并無明顯影響，故對舒張壓并無明顯影響。這對選擇性調(diào)節(jié)脈壓及收縮壓治療具有重要意義，為高血壓的治療及藥物研究提供了新方向。左旋精氨酸是當(dāng)前研究最多的胺類藥物之一，其進(jìn)人體內(nèi)后能夠在NOS的作用下發(fā)生轉(zhuǎn)化而生成NO，從而起到保護(hù)和改善血管內(nèi)皮功能的作用。

3鈣通道阻滯劑（CCB）

CCB也是治療高血壓的常用藥物類型之一，其諸多通過抑制ET-1所具有的縮血管作用和增強(qiáng)血管平滑肌所具有舒血管作用而發(fā)揮降壓作用。近年來研究顯示，CCB具有一定的抗氧化能力，用于治療高血壓還可發(fā)揮一定的血管內(nèi)皮功能保護(hù)作用，這對于預(yù)防或延緩部分高血壓相關(guān)性并發(fā)癥的發(fā)生及發(fā)展意義重大。

3.1抗氧化作用

研究顯示，機(jī)體氧化-抗氧化失衡在血管內(nèi)皮損傷及高血壓的發(fā)生及發(fā)展中具有關(guān)鍵性作用。因抗氧化能力相對減弱以及氧化應(yīng)激增強(qiáng)均是導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能受損的直接因素，主要特征為血管張力降低、順應(yīng)性降低以及血管反應(yīng)性降低等，臨床將上述病理生理變化過程稱為“血管功能重構(gòu)”。另有研究顯示，體內(nèi)活性氧含量增加與高血壓血管內(nèi)皮功能失調(diào)具有顯著正相關(guān)性，NO降低以及氧自由基增加為其誘導(dǎo)因素。CCB具有抑制氧自由基以及其體內(nèi)代謝產(chǎn)物等作用，從而抑制其所致血管內(nèi)皮損傷。有動物實(shí)驗(yàn)，CCB治療高血壓大鼠模型能夠通過提高谷胱甘肽過氧化物酶含量而發(fā)揮血管內(nèi)皮保護(hù)作用。

3.2舒血管作用

CCB藥物可有效降低血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，并改善內(nèi)皮依賴性血管的舒張功能，從而發(fā)揮治療作用。馮佩明等研究發(fā)現(xiàn)，對原發(fā)性高血壓患者應(yīng)用CCB藥物硝苯地平能夠有效改善患者的內(nèi)皮依賴性血管舒張功能，從而改善高血壓治療效果。

4抗氧化劑

氧化應(yīng)激增強(qiáng)在高血壓及其血管內(nèi)皮損傷中具有重要作用，因此，應(yīng)用抗氧化劑輔助治療高血壓能夠起到保護(hù)血管內(nèi)皮功能、改善臨床療效的作用。有研究顯示，包括抗氧化性維生素以及酶類在內(nèi)的抗氧化劑用于治療高血壓能夠有效降低血壓水平，可抑制氧自由基的生成，重建氧化應(yīng)激平衡關(guān)系，有效保護(hù)和修復(fù)血管內(nèi)皮，從而阻礙或延緩高血壓及其靶器官損害的發(fā)生及發(fā)展。

5 B受體阻滯劑

p受體阻滯劑佐治高血壓能夠通過抑制ET-1的合成和釋放而起到保護(hù)和修復(fù)血管內(nèi)皮的作用。臨床研究顯示，第三代非選擇性β受體阻滯劑卡維地洛具有強(qiáng)抗氧化性，其能夠促進(jìn)NO的生成并抑制ET-1的釋放，維持體內(nèi)NO與ET-1平衡，進(jìn)而發(fā)揮保護(hù)和修復(fù)血管內(nèi)皮的作用。奈比洛爾也可通過降低氧化應(yīng)激水平以及氧化低密度脂蛋白（LDL）含量而發(fā)揮血管內(nèi)皮保護(hù)作用。

6降脂藥物

近年來，臨床研究發(fā)現(xiàn)他汀類降脂藥物佐治高血壓能夠通過上調(diào)NOS而誘導(dǎo)內(nèi)源性NO的釋放，且對于ET-1表達(dá)具有抑制作用，從而發(fā)揮保護(hù)和改善血管內(nèi)皮功能作用。可能是由于他汀類藥物能夠下調(diào)LDL、血漿總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）等含量，減少其在血管內(nèi)壁上的沉積，促進(jìn)NO的合成并減少ET-1的合成。有研究顯示，對高血壓患者應(yīng)用阿托伐他汀輔助治療，不僅能夠下調(diào)血脂水平以及血清炎性因子，還可調(diào)節(jié)NO與ET-1平衡，改善血管內(nèi)皮功能。也有研究發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀輔助治療高血壓合并高血脂不僅能夠下調(diào)血脂水平，且可降低ET并升高NO水平，且存在劑量依賴性，以辛伐他汀20 mg/d的ET、NO調(diào)節(jié)作用較優(yōu)，這對于高血壓的治療決策具有重要參考價(jià)值。

血管內(nèi)皮功能受損在高血壓及其靶器官損害的發(fā)生及發(fā)展中具有重要作用，早期評估和治療血管內(nèi)皮功能受損對于高血壓的治療及改善臨床預(yù)后意義重大。藥物干預(yù)治療能夠在一定程度上保護(hù)血管內(nèi)皮功能、逆轉(zhuǎn)血管內(nèi)皮受損，從而改善臨床預(yù)后。目前，臨床用于保護(hù)或改善高血壓血管內(nèi)皮功能的藥物種類頗多，臨床應(yīng)根據(jù)患者的具體情況合理選擇用藥。