生血寧片聯(lián)合促紅細胞生成素干預血液透析患者腎性貧血的臨床初探

程新，于國俊，胡江平，荊婷婷，常冬梅.鄭州市中醫(yī)院腎病風濕科，河南鄭州　450000；.河南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院腎病科，河南鄭州　450000

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生血寧片聯(lián)合促紅細胞生成素干預血液透析患者腎性貧血的臨床初探

程新1，于國俊2，胡江平1，荊婷婷1，常冬梅1
1.鄭州市中醫(yī)院腎病風濕科，河南鄭州450000；2.河南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院腎病科，河南鄭州450000

［摘要］貧血及缺鐵在血液透析患者中廣泛存在，促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）治療雖可改善貧血，但缺鐵可使EPO療效降低。為了達到及維持血紅蛋白（hemoglobin，Hb）110 g/L～120 g/L，大多數(shù)血液透析患者需要常規(guī)應用靜脈鐵劑，但接受靜脈補鐵容易出現(xiàn)鐵中毒，且靜脈鐵劑價格昂貴，患者尚需忍受穿刺痛苦。傳統(tǒng)的口服鐵劑包括無機鐵劑及有機鐵劑，容易出現(xiàn)胃腸道不良反應，且吸收利用率低。近年來，中醫(yī)藥科研工作者利用現(xiàn)代化技術從蠶砂中提取和制備了鐵葉綠酸鈉，制成生物鐵劑生血寧片，通過動物實驗和臨床觀察證實其在治療腎性貧血、改善營養(yǎng)不良及微炎癥狀態(tài)等方面具有良好療效，且安全性較高，值得在臨床中推廣使用。

［關鍵詞］促紅細胞生成素；鐵劑；生血寧片；血液透析；腎性貧血

［項目編號］該文章所涉及的課題受 “河南省科技攻關計劃項目”支持，項目編號142102310166

2012年3月，一項在中國13個省市5萬名18歲以上成人中進行的CKD研究顯示，我國CKD患病率為10.8%，患病總人數(shù)達到1.195億，即平均每10個成年人中就有1人患有CKD，CKD已成為中國嚴重的公共衛(wèi)生問題［1-3］。在21世紀，慢性腎功能衰竭（chronic renal failure，CRF）已經(jīng)成為世界范圍內繼心腦血管疾病、腫瘤和糖尿病后嚴重威脅人類健康的一大健康公害［4］。貧血在CRF患者中廣泛存在，促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）配合鐵劑等治療腎性貧血已成為診療常規(guī)方案。本文立足于作用機制、動物實驗及臨床觀察等方面的證據(jù)，初步探討新型生物鐵劑——生血寧片在輔助EPO治療腎性貧血方面的有效性、安全性、效價比等，為臨床的診療提供借鑒。

1　慢性腎臟病與腎性貧血的危害

各種原因引起的CKD隨著腎功能的下降，都會出現(xiàn)貧血。當腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）降至60 ml/min以下時，貧血的風險明顯增大。當GFR 在30 ml/min～59 ml/min時，約5%的患者出現(xiàn)貧血，而當GFR降至15 ml/min～29 ml/min時，44%的患者發(fā)生貧血［5］。一項由包括歐美和日本［6-7］等12個國家參加的DOPPS研究（dialysis outcome and practice patterns study）結果顯示，在接受維持性血液透析半年以上的6000余例患者中，血紅蛋白（hemoglobin，Hb）＜110 g/L占23%～45%，日本高達77%；近2000例新接受血液透析（hemodialysis，HD）治療的患者中，Hb＜110 g/L者占55%～70%，日本高達95%。

貧血是CRF常見的臨床表現(xiàn)之一，也是促進CRF發(fā)展、引發(fā)心腦血管并發(fā)癥及引起病死率升高的重要危險因素，糾正腎性貧血對于減輕患者痛苦、提高患者的生存率及改善患者生活質量，均有非常重要的意義［8-9］。

2　腎性貧血的治療

腎性貧血主要原因為EPO絕對或相對不足，20世紀50年代，隨著EPO的發(fā)現(xiàn)，對CRF貧血的機制才有了充分的認識。EPO基因克隆和基因重組的成功，以及EPO的產(chǎn)業(yè)化制備，滿足了臨床治療的需要，使腎性貧血的治療邁入了一個全新的時代。而在臨床使用EPO治療過程中，導致Hb未達標的主要原因就是鐵缺乏，從而影響EPO的有效利用。HD患者每年丟失1 g～3 g元素鐵，EPO的使用，更是加劇了紅細胞合成時骨髓鐵的耗竭，因此導致25%～33%的腎性貧血患者合并鐵缺乏，而鐵缺乏又反過來成為了EPO治療初期療效差的最主要原因［10］。

對于腎性貧血患者而言，血清鐵蛋白（SF）和轉鐵蛋白飽和度（TSAT）常常被用于評估鐵缺乏，前者可反應鐵的儲存情況，而后者能夠反應可利用鐵的水平［11］。長期HD的CRF患者若血清鐵蛋白（SF）不大于800 ug/L及轉鐵蛋白飽和度（TSAT）不超過50%，均需補充鐵劑［12］。

2.1鐵劑的應用

雖然應用靜脈鐵劑是糾正HD患者鐵缺乏的常見方式，且吸收效率明顯優(yōu)于口服鐵劑，但是應用靜脈鐵劑存在一定的風險，少數(shù)患者還可能出現(xiàn)嚴重的過敏反應，甚至可能發(fā)生死亡等惡性不良反應事件。鑒于這些不良反應很難預測，在臨床中，即使試驗劑量下未發(fā)生不良反應，仍然不能避免在后續(xù)應用中發(fā)生過敏反應等事件。因此，目前臨床上仍然以口服鐵劑作為糾正腎性貧血的首選。

傳統(tǒng)口服鐵劑主要包括無機鐵劑和有機鐵劑［13］；70年代初期，無機鐵劑占據(jù)主導地位；70年代后期有機鐵劑后來居上，逐漸取代無機鐵劑；但是由于口服鐵劑常常引起嚴重胃腸道不良反應，如食欲減退、惡心/反酸、便秘、腹痛等，靜脈鐵劑可能引發(fā)惡性不良反應事件的可能，限制了鐵劑在臨床中的普及與推廣，因此，在90年代，第三代鐵劑應運而生。

2.2生血寧的研制

20世紀20～30年代德國科學家威爾施泰特率先發(fā)現(xiàn)葉綠素的結構是四個吡咯環(huán)中間銜接一個鎂離子（Mg2+），費舍爾發(fā)現(xiàn)人體Hb中血紅素的結構是四個吡咯環(huán)中間接一個亞鐵離子（Fe2+），兩人因此均獲得了諾貝爾獎。

檢索中醫(yī)古籍，如《本草拾遺》、《內經(jīng)拾遺方論》等記載蠶砂能夠治療“冷血、瘀血”以及“血虛不能養(yǎng)經(jīng)絡者”，蠶砂養(yǎng)血化瘀、補氣健脾，是一味治療貧血的良藥。

可是蠶砂存在用量大、服用不便、質量難以控制、療效指標不明確等缺點，中醫(yī)藥科研工作者通過現(xiàn)代藥理研究，證實蠶砂主要成分為葉綠素及其衍生物，由四個吡咯環(huán)，連接兩價鎂離子組成，與血紅素的結構極其相似［14］。

經(jīng)過多年試驗，利用現(xiàn)代技術，將蠶砂經(jīng)浸提→溶解皂化→抽提→酸析→洗滌→鐵代絡合→精制成鐵葉綠酸鈉，以此為原料研制成治療貧血的中藥Ⅱ類新藥——生血寧片，填補了國內空白。

2.3生血寧相關的動物實驗及臨床觀察

生血寧片能夠有效促進造血干細胞、粒單細胞、紅系祖細胞、骨髓有核細胞等的功能恢復及增殖，對并且從一定程度上調節(jié)骨髓基質的恢復，進而幫助恢復骨髓造血功能。生血寧片中的鐵元素，既有有機態(tài)又有無機態(tài)［15］，既可在胃中吸收又可在小腸中吸收，吸收利用率高（約為20%～25%），提供合成Hb所需要的鐵，在細胞內血紅蛋白氧化酶的作用下分離出鐵離子而被機體利用；而傳統(tǒng)口服鐵劑都必須經(jīng)過解離為二價鐵離子之后，才能與腸腔中的轉鐵蛋白結合，再經(jīng)腸粘膜上的受體吸收，進入腸粘膜細胞，吸收率僅為1%左右，因此，生血寧片的吸收效率約為傳統(tǒng)口服鐵劑的2～10倍，更為難能可貴的是生血寧片避免了傳統(tǒng)口服鐵劑常見的胃腸道不良反應，未見心肝腎的損害［13，14，16］，可以用于心肝腎功能異常的患者；綜上所述，生血寧片具有吸收率更高、胃腸道反應更小、毒副反應更少的優(yōu)點，因此，有人把生血寧片稱為生物鐵；并且由于其口味酸甜、口感佳，患者依從性較好。

有實驗研究［17］表明，生血寧片可以提高貧血模型鼠的血清鐵和TSAT，升高SF，降低轉鐵蛋白（Tf）和可溶性轉鐵蛋白受體（sTfR），對于生血寧片能夠提高鐵元素的貯存、轉運及促進Hb合成，在分子水平上提供了強有力的證據(jù)。龍利［18］等的研究結果顯示，應用生血寧片能夠有效改善CRF患者的鐵代謝狀況，提高患者體內的貯存鐵，對于配合應用EPO治療腎性貧血的患者，相比于傳統(tǒng)口服鐵劑，生血寧片的療效優(yōu)勢是顯而易見的。

營養(yǎng)不良是CRF患者常見的并發(fā)癥之一，血清白蛋白是目前評價CRF患者營養(yǎng)不良狀況最常用的指標。龍利［18］等的研究結果提示：生血寧片能提高CRF患者的血清白蛋白水平，改善其營養(yǎng)不良；相關分析認為，生血寧片在治療貧血的同時，還能夠調節(jié)消化系統(tǒng)功能，改善納差、腹脹、便秘等癥狀，增進食欲，提高蛋白質及能量的攝入，在一定程度上改善了患者的營養(yǎng)狀況。

微炎癥狀態(tài)是一種低水平免疫性炎癥，在CKD患者群中普遍存在，與心血管合并癥、營養(yǎng)不良、貧血等互為因果，形成惡性循環(huán)，導致營養(yǎng)不良-炎癥-動脈粥樣硬化綜合征，嚴重影響患者的預后。臨床中常用檢測超敏C反應蛋白（hs-CRP）來了解CRF患者的微炎癥狀態(tài)［19］。在龍利［18］等的研究中，對非透析CKD患者分別應用硫酸亞鐵片和生血寧片進行補鐵治療，在治療后檢測其hs-CRP水平，兩組hs-CRP指標均未見明顯升高，生血寧片組hs-CRP水平尚能在一定程度上有所下降，提示生血寧片在改善鐵代謝的同時，并未增加體內微炎癥反應。韓國延世大學Yu JW［20］等的研究顯示：鐵葉綠酸能有效抑制過氧化氫的細胞毒性和T-淋巴細胞的凋亡，從而起到拮抗氧化應激細胞毒性的作用。

3　總結與展望

綜上所述，生血寧片較傳統(tǒng)鐵劑生物利用度高，能改善鐵代謝，能提高EPO的療效，減低EPO維持用量，對CRF腎性貧血療效顯著，且減輕患者的經(jīng)濟負擔；其次，生血寧尚能改善營養(yǎng)不良及微炎癥狀；此外，生血寧為口服劑型，減少了注射劑給患者造成的痛苦，不良反應事件發(fā)生率較低，患者依從性較高，適宜在臨床中推廣使用。

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［中圖分類號］R259

［文獻標識碼］A

［文章編號］2096-1782（2016）01-0077-04

［作者簡介］程新（1984.5-），女，河南滑縣人，碩士，住院醫(yī)師，主要研究方向為：中西醫(yī)結合防治慢性腎臟病、風濕病。

［通訊作者］于國?。?986.4-），男，河南林州人，碩士，主治醫(yī)師，主要研究方向為：中西醫(yī)結合防治慢性腎臟病，郵箱：yuguojun20090924@163.com。

收稿日期：（2015-12-25）

Shengxuening sheet joint intervention erythropoietin in hemodialysis patients with renal anemia Clinical Study

CHENG Xin1，YU Guojun2，HU Jiiangping1，JING Tingting1，CHANG Dongmei1
1.Hospital of Zhengzhou City，Henan Province，Zhengzhou，450000；2.Affiliated Hospital of Henan Institute of Chinese Medicine，Zhengzhou，450000

［Abstract］As we all know the widespread situation of iron deficiency and anemia in hemodialysis patients，although EPO treatment can improve the anemia，lack of iron may lower the EPO curative effect.In order to achieve and maintain the Hb concentration at 110 g/L～120 g/L，most of hemodialysis patients need the routine use of intravenous iron treatment，but patients undergoing intravenous iron could easily appear iron poisoning；otherwise intravenous iron is expensive，which make the patients and their families should bear a heavy economic burden besides its piercing pain.Traditional chalybeate including inorganic iron agent and organic iron agent，is prone to bring gastrointestinal side effects and low utilization rate of absorption.In recent years，Chinese medicine scientific research workers extracted and made the preparation of iron chlorophyllin sodium from silkworm feculae，made of biological iron Shengxuening pill，by using the technology of TCM modernization.Through animal experiments and clinical observations，we have confirmed that Shengxuening pill showed good curative effect over renal anemia，malnutrition and inflammatory state，and the results have verified its higher security. Therefore，it is worthy to be popularized in clinical application.

［Key words］Erythropoietin（EPO）；Ferralia/chalybeate；Shengxuening pill；Hemodialysis；Renal anemia