顯微鏡下多血管炎的心血管病變

汪漢　綜述

(成都市心血管病研究所　成都市第三人民醫(yī)院心內(nèi)科，四川 成都610031)

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顯微鏡下多血管炎的心血管病變

汪漢綜述

(成都市心血管病研究所成都市第三人民醫(yī)院心內(nèi)科，四川 成都610031)

【摘要】顯微鏡下多血管炎是一種主要累及小血管的系統(tǒng)性血管炎，既往認(rèn)為顯微鏡下多血管炎不常合并心血管疾病。但目前越來越多的研究發(fā)現(xiàn)其心血管疾病病死率可能并不低，且需要更多的研究肯定顯微鏡下多血管炎心血管相關(guān)的發(fā)病率、病因、發(fā)病機(jī)制、診斷和治療。

【關(guān)鍵詞】顯微鏡下多血管炎; 心血管疾病; 系統(tǒng)性血管炎

顯微鏡下多血管炎 (microscopic polyangitis, MPA) 是一種主要累及小血管，包括小動(dòng)脈、微小靜脈、微小動(dòng)脈和毛細(xì)血管的系統(tǒng)性血管炎，既往將之歸納為結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎，1993年Chapel Hill會(huì)議將之單獨(dú)列出，歸于抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體 (ANCA) 相關(guān)的血管炎中[1-2]。與結(jié)節(jié)性動(dòng)脈炎相區(qū)別的是后者常缺乏微小動(dòng)脈、毛細(xì)血管和微小靜脈等小血管的血管炎。

MPA相關(guān)的心血管疾病報(bào)道很少，據(jù)在2011年公布的《顯微鏡下多血管炎診斷及治療指南》中認(rèn)為部分患者還有胸痛和心力衰竭癥狀，臨床可見高血壓、心肌梗死以及心包炎[3]。與其他ANCA相關(guān)血管炎 (韋格納肉芽腫、變應(yīng)性肉芽腫性血管炎) 相比，MPA的心血管病變似乎明顯較少，這是一個(gè)真實(shí)的情況，還是由于MPA的診斷困難 (早期MPA常被誤診為結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎) 導(dǎo)致確診病例較少，而不能得出真實(shí)的心血管相關(guān)狀況，尚不明確。

1流行病學(xué)

MPA男性多見，男女比例約為2 ∶1，國(guó)外發(fā)病率在1～3/10萬人[4-6]。最近，Mahr等[7]進(jìn)行的一項(xiàng)大規(guī)模的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)MPA的發(fā)病率為2.5/10萬人，瑞典的調(diào)查[8]也得出了大致的結(jié)果。中國(guó)多見散在病案報(bào)道，發(fā)病率尚不清楚。

有研究認(rèn)為10%～20%的MPA患者合并心臟損傷[9]。Bourgarit等[10]回顧性分析了595例血管炎 (包括153例MPA)，多因素分析顯示心肌病是血管炎死亡的重要危險(xiǎn)因素 (HR=1.4)。

Morgan等[11]的一項(xiàng)大樣本的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，與慢性腎病相比，ANCA相關(guān)血管炎患者 (其中包括46例MPA) 心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)明顯升高 (包括急性冠狀動(dòng)脈綜合征、新發(fā)的心絞痛、癥狀性的外周血管疾病、腦卒中以及短暫性腦缺血發(fā)作)，其HR為2.23。

Suppiah等[12]評(píng)估既往無明顯心血管疾病的MPA及韋格納肉芽腫患者5年的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，心血管事件被定義為心血管死亡、腦卒中、心肌梗死、進(jìn)行冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)以及冠狀動(dòng)脈介入手術(shù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，5年隨訪期內(nèi)，至少有16.1%的MPA患者 (41/254) 至少發(fā)生了一次心血管事件。

2病因與發(fā)病機(jī)制

MPA目前病因不明，但與其他ANCA相關(guān)血管炎類似，ANCA在其發(fā)病機(jī)制中作用非常重要。

一般認(rèn)為ANCA可能通過介導(dǎo)中性粒細(xì)胞的活化發(fā)揮作用[1, 13-14]。MPA患者多種炎癥介質(zhì)分子表達(dá)增高，之后誘導(dǎo)黏附分子表達(dá)使多形核白細(xì)胞易黏附于血管內(nèi)皮，導(dǎo)致髓過氧化物酶的表達(dá)，之后，中性粒細(xì)胞結(jié)合底物或受體，與髓過氧化物酶抗體結(jié)合，激活白細(xì)胞引起多形核白細(xì)胞脫顆粒釋放活性氧物質(zhì)及溶酶體酶，導(dǎo)致周圍血管損傷及壞死。通過抗髓過氧化物酶抗體建立MPA動(dòng)物模型的實(shí)例也證實(shí)了其在MPA中的意義，因?yàn)檫@種模型成功地表現(xiàn)出了肺毛細(xì)血管炎及壞死性腎小球腎炎的表現(xiàn)。但是，部分MPA患者ANCA陰性這個(gè)事實(shí)可能提示著還有許多其他因素在MPA發(fā)病進(jìn)展中的作用。

MPA合并心血管疾病的文獻(xiàn)很少，一些心血管表現(xiàn)多是繼發(fā)于肺毛細(xì)血管炎及腎小球腎炎的表現(xiàn)，ANCA-蛋白酶3可能與MPA合并心腦血管死亡事件密切相關(guān)[12]。

3病理學(xué)特點(diǎn)

MPA在組織病理學(xué)上主要以小動(dòng)脈、微小靜脈、微小動(dòng)脈和毛細(xì)血管受累為主，同時(shí)也可能有中小動(dòng)脈受累的血管炎，主要表現(xiàn)為局灶性壞死性的全程血管炎，病變部位主要是纖維素樣壞死和中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，常常累及腎小球以及肺毛細(xì)血管，是以寡免疫復(fù)合物沉積為特點(diǎn)的，主要以肺毛細(xì)血管炎和壞死性腎小球腎炎為主要臨床表現(xiàn)的與ANCA相關(guān)系統(tǒng)性血管炎，其主要臨床病變表現(xiàn)為壞死性腎小球腎炎和肺毛細(xì)血管炎。

由于直到1993年MPA才從結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎中單獨(dú)分出，所以推測(cè)MPA合并心血管疾病的病理表現(xiàn)類似于結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎。

Mavrogeni等[15]運(yùn)用心臟核磁共振成像(MRI)觀察1例無任何心血管相關(guān)表現(xiàn) (包括臨床癥狀、體征、生化檢查、心電圖以及心臟彩超)的MPA患者的心肌，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該患者存在心肌水腫，心臟MRI提示心肌炎。

4危險(xiǎn)因素

Morgan等[11]發(fā)現(xiàn)與MPA等ANCA血管炎的心腦血管疾病事件相關(guān)因素分別為既往的心血管疾病 (HR=4)、透析病史(HR=4.3)、吸煙(HR=3.9)、年齡(HR=1.038)、腎功能(HR=0.977)以及血清膽固醇水平(HR=0.637)。而另一項(xiàng)研究[12]則發(fā)現(xiàn)與MPA患者心血管事件明顯相關(guān)的是：年齡 (OR=1.45)、舒張壓(OR=1.97) 以及陽(yáng)性的ANCA-蛋白酶3 (OR=0.39)，這個(gè)研究說明ANCA陽(yáng)性反而是MPA發(fā)生心血管事件的保護(hù)因素。

5臨床特點(diǎn)

本病多于40～50歲常見?？杉毙云鸩。憩F(xiàn)為快速進(jìn)展性腎小球腎炎和肺出血，但有些也可以隱匿性起病數(shù)年，以間斷紫癜、輕度腎臟損害和間歇性咯血等為主要表現(xiàn)。典型表現(xiàn)為皮膚-肺-腎臟的臨床特點(diǎn)。

患者可出現(xiàn)發(fā)熱、乏力和體質(zhì)量減輕等全身癥狀；皮膚表現(xiàn)有紫癜、斑丘疹、蕁麻疹，乃至網(wǎng)狀青斑、皮膚潰瘍、壞疽、壞死性結(jié)節(jié)等；可累及消化道及神經(jīng)系統(tǒng)，如神經(jīng)炎、多神經(jīng)病及癲癇發(fā)作，上消化道出血、胰腺炎等。最常見的臨床受累器官是肺臟和腎臟，前者常出現(xiàn)肺泡壁毛細(xì)血管炎、肺間質(zhì)纖維化。

高血壓和心力衰竭在MPA中可能是常見的，Guillevin等[1]納入了85例MPA患者，發(fā)現(xiàn)高血壓占34.1%，而心力衰竭占17.6%。作者推測(cè)與結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎類似，亞臨床的心肌梗死可能更常見一些；臨床上，肺部及腎臟病變與MPA患者ANCA陽(yáng)性關(guān)系密切，而心臟病變常與MPA患者ANCA陰性 (發(fā)生率約為15%) 關(guān)系密切[16]。MPA的心肌受損臨床表現(xiàn)常常是隱性的，一般的心血管檢查常常難以檢測(cè)出來，但隨著疾病病程進(jìn)展，MPA的心肌損傷可逐漸發(fā)展為充血性心力衰竭，在這個(gè)過程中，MPA患者難以控制的血壓可能起決定性的作用[14- 17]。

心包炎在MPA患者也有報(bào)道[2]，Guillevin等[1]報(bào)道10%的MPA患者罹患心包炎。嚴(yán)重時(shí)，MPA患者可以合并心臟壓塞，Kaur等[18]報(bào)道了1例87歲的老年MPA患者因進(jìn)展性的呼吸困難，就診后發(fā)現(xiàn)大量心包壓塞的病例。經(jīng)心臟外科手術(shù)處理，加用糖皮質(zhì)激素后患者癥狀緩解明顯，隨訪2個(gè)月無復(fù)發(fā)，有趣的是，該患者發(fā)現(xiàn)心包壓塞時(shí)并沒有全身其他器官的損傷。

來自法國(guó)的血管炎隊(duì)列研究[19](共納入了1 130例ANCA相關(guān)血管炎及結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎) 發(fā)現(xiàn)與結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎相比較，ANCA相關(guān)血管炎血栓患病率均在8%，遠(yuǎn)高于前者的2.5%；校正年齡、性別、既往血栓病史、腦卒中后，與結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎相比，ANCA相關(guān)血管炎罹患血栓的HR為2.88。

6診斷要點(diǎn)

MPA目前尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，如出現(xiàn)皮膚-肺-腎臟的受累可考慮MPA的診斷，如ANCA陽(yáng)性，診斷更有意義。國(guó)外研究[20]發(fā)現(xiàn)c-ANCA合并抗PR3抗體陽(yáng)性或p-ANCA合并抗MPO陽(yáng)性，則診斷ANCA相關(guān)血管炎的特異性達(dá)99%。中華醫(yī)學(xué)會(huì)《顯微鏡下多血管炎診斷治療指南》[3]提示以下情況有助于MPA的診斷：中老年、男性、具有起病的前驅(qū)癥狀、有腎臟損傷癥狀體征、伴有肺部或肺腎綜合征的臨床表現(xiàn)；伴有胃腸道、心臟、眼、耳、關(guān)節(jié)等全身器官受累的癥狀，ANCA陽(yáng)性，肺腎的活檢有助于診斷。值得提出的是，MPA的診斷需要與其他ANCA血管炎、結(jié)節(jié)性動(dòng)脈炎、肺出血-腎炎綜合征以及狼瘡腎炎等鑒別。

因MPA診斷尚存在一定疑問，已報(bào)道的臨床病例也很少發(fā)現(xiàn)MPA患者的顯性臨床表現(xiàn)，故心血管方面的診斷需要密切聯(lián)系臨床癥狀、體征以及相關(guān)臨床檢查，如心臟MRI[15]。

7治療

MPA的治療過程分為誘導(dǎo)期、緩解期和治療復(fù)發(fā)時(shí)，主要使用糖皮質(zhì)激素以及抗風(fēng)濕類藥物。血漿透析對(duì)于就診時(shí)已經(jīng)透析的患者可能有益，生物制劑的運(yùn)用尚不廣泛，證據(jù)也較少，少數(shù)病人需要做腎移植[21]。

經(jīng)治療，90%的MPA患者能得到改善，75%的患者能完全緩解，約30%的患者在1～2年后復(fù)發(fā)。本病的主要死亡原因是不能控制的病情活動(dòng)、腎功能衰竭和繼發(fā)感染以及肺臟受累[22]。

8總結(jié)

MPA是一種少見的ANCA相關(guān)血管炎，但其心血管疾病并發(fā)癥及病死率可能并不低；更多的研究需要肯定MPA心血管相關(guān)的發(fā)病率、病因、發(fā)病機(jī)制、診斷和治療。

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Cardiovascular Involvement in Microscopic Polyangitis

WANG Han

(DepartmentofCardiology,TheThirdPeople’sHospitalofChengdu,ChengduCardiovascularDiseaseResearchInstitute,Chengdu610031,Sichuan,China)

【Abstract】Microscopic polyangitis is a kind of systemic vasculltis, and mainly involved with small vessels.Previous studies had demonstrated that it’s rarely consistant with cardiovascular diseases.However, increasing studies found that there is not a relatively lower rate of death in patients with microscopic polyangitis.Up to till, more studies should be need to confirm the prevalence, incidence, aetiology, pathomechanism, diagnosis, and treatment in microscopic polyangitis with cardiovascular diseases.

【Key words】Microscopic polyangitis; Cardiovascular disease; Systemic vasculitis

收稿日期：2015-12-24修回日期：2016-01-08

【中圖分類號(hào)】R543.7

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.02.000

作者簡(jiǎn)介：汪漢 (1979—)，副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，主要從事自身免疫疾病的心臟研究。Email：7972348@qq.com

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金(81300243); 四川省醫(yī)學(xué)科研青年創(chuàng)新課題(Q14013)