中醫(yī)藥抗胃癌轉(zhuǎn)移機(jī)制的研究進(jìn)展

卜文靜，許尤琪

(南京中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院/江蘇省第二中醫(yī)院，江蘇 南京 210017)

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綜述

中醫(yī)藥抗胃癌轉(zhuǎn)移機(jī)制的研究進(jìn)展

卜文靜，許尤琪

(南京中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院/江蘇省第二中醫(yī)院，江蘇 南京 210017)

胃癌；侵襲轉(zhuǎn)移；中醫(yī)藥抗癌機(jī)制

胃癌為全球高發(fā)腫瘤，其發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制較為復(fù)雜，涉及多個(gè)靶點(diǎn)、多個(gè)環(huán)節(jié)的綜合作用，而導(dǎo)致胃癌患者最終死亡的一個(gè)重要的原因就是腫瘤轉(zhuǎn)移[1]，即部分惡性腫瘤細(xì)胞脫離原發(fā)病灶, 通過血液循環(huán)或淋巴循環(huán)等各種渠道，散播到機(jī)體的其他部位繼續(xù)生長(zhǎng)，形成同樣性質(zhì)的新病灶[2]。中醫(yī)通過辨證論治，可參與多個(gè)環(huán)節(jié)干預(yù)胃癌的轉(zhuǎn)移，在抗胃癌轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著不可替代的作用。中醫(yī)藥干預(yù)胃癌轉(zhuǎn)移的臨床及實(shí)驗(yàn)研究方面也取得了不少成果，現(xiàn)對(duì)其干預(yù)機(jī)制進(jìn)展綜述如下。

1　調(diào)節(jié)黏附分子

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，胃癌轉(zhuǎn)移的過程中黏附分子起著不可替代的作用。其中一些黏附分子的低表達(dá)可使腫瘤細(xì)胞之間或基質(zhì)細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞間的附著減弱,腫瘤細(xì)胞更易脫離原本位置，隨著血液進(jìn)行播散；而另一些黏附分子高表達(dá)，使在血液中播散的腫瘤細(xì)胞與其他部位的膠原蛋白、血管內(nèi)皮纖維蛋白等相結(jié)合，而與血管內(nèi)皮相黏附，完成寄宿并且生長(zhǎng)。相關(guān)研究表明上皮細(xì)胞鈣黏蛋白的低表達(dá)以及整合素β1、CD44 分子的高表達(dá)與胃癌的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移有密切的聯(lián)系[3]。中醫(yī)藥在此領(lǐng)域的研究也取得了不俗的進(jìn)展。張?jiān)宓萚4]通過實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)健脾養(yǎng)胃方對(duì)人胃癌細(xì)胞SCG7901侵襲有抑制作用，且成劑量依賴性，其機(jī)制與下調(diào)CD44v6 mRNA的表達(dá)有關(guān)，其降低細(xì)胞黏附力為抑制胃癌細(xì)侵襲胞轉(zhuǎn)移的作用機(jī)制之一。顏延鳳等[5]研究證實(shí)胃安寧顆粒除能明顯抑制胃癌原位癌的生長(zhǎng)，減少轉(zhuǎn)移灶，其機(jī)制與上調(diào)E-cad表達(dá)水平、下調(diào)ICAM-1及CD44的表達(dá)水平有關(guān)。

2　干預(yù)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)

VEGF家族是目前了解的參與腫瘤血管、淋巴管生成的重要介導(dǎo)因子, 它可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，血管滲漏，還能特異性誘導(dǎo)生成淋巴管。這些變化在腫瘤的轉(zhuǎn)移中均起著不可替代的作用。目前已有不少研究發(fā)現(xiàn)VEGF家族成員與胃癌的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，其家族中VEGF-A的表達(dá)與淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移有關(guān)，而VEGF-C表達(dá)更傾向于血行播散的發(fā)生[6]。中醫(yī)藥能通過對(duì)VEGF家族成員的調(diào)控，參與抑制胃癌新生血管、淋巴管的形成過程，從而抗胃癌的侵襲轉(zhuǎn)移。張卿等[7]研究證實(shí)活血健脾解毒方在晚期胃癌治療中有一定的作用，其機(jī)制與抑制VEGF的表達(dá)，抑制腫瘤血管生成有關(guān)。龐斌等[8]觀察消痰散結(jié)方對(duì)裸鼠MKN-45人胃癌組織中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C(VEGF-C)及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體3(VEGFR-3)的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)消痰散結(jié)方通過調(diào)控淋巴管生長(zhǎng)因子VEGF-C及其受體VEGFR-3蛋白和mRNA的表達(dá)，起到防治胃癌淋巴轉(zhuǎn)移的目的。舒鵬等[9]通過參芪健胃湯聯(lián)合FOLFOX2方案的臨床研究表明，中藥復(fù)方參芪健胃湯能抑制中晚期胃癌患者血清VEGF-A的水平，通過抗腫瘤血管生成作用抑制胃癌的轉(zhuǎn)移的同時(shí)，還能改善化療患者的生活質(zhì)量。

3　調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)

MMPs是一個(gè)龐大的蛋白溶解酶家族。其對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的降解作用為胃癌細(xì)胞穿越基底膜，為侵襲其他組織、器官創(chuàng)造了條件，除此以外，其還參與了促進(jìn)腫瘤血管的生成。目前已有研究表明，Wnt信號(hào)通路途徑被激活后，可上調(diào)胃癌細(xì)胞株中MMP-9和MMP-2的表達(dá)，為胃癌細(xì)胞的擴(kuò)散、浸潤(rùn)、侵襲、遷移等過程均提供了有利的必要條件[10]。有研究認(rèn)為MMP-2表達(dá)在胃癌細(xì)胞中異質(zhì)性增強(qiáng),且在胃癌浸潤(rùn)性生長(zhǎng)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中尤為顯著，高增殖活性的胃癌細(xì)胞分泌MMP-9的能力強(qiáng)，而MMP-9的表達(dá)與胃癌的浸潤(rùn)深度、分化程度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均密切相關(guān)[11]。潘傳芳等[12]觀察中藥復(fù)方胃腸安方對(duì)人胃癌裸鼠原位移植瘤轉(zhuǎn)移的抑制作用的影響，發(fā)現(xiàn)胃腸安方具有抑制人胃癌裸鼠原位移植瘤轉(zhuǎn)移作用，其機(jī)制與抑制MMP-9蛋白表達(dá)及上調(diào)TIMP-1、TIMP-2蛋白表達(dá)相關(guān)。奚勝艷等[13]研究發(fā)現(xiàn)紅花提取物能顯著降低人胃癌裸鼠皮下移植瘤MMP-9及MMP-9 mRNA表達(dá)，阻礙內(nèi)皮細(xì)胞的遷徙，從而抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移。

4　調(diào)節(jié)機(jī)體免疫狀態(tài)

進(jìn)入循環(huán)的腫瘤細(xì)胞只有逃逸機(jī)體免疫及體液免疫的殺傷，才能最終形成轉(zhuǎn)移瘤病灶。在局部組織中，腫瘤細(xì)胞要逃逸免疫系統(tǒng)的排斥作用，需通過特殊生長(zhǎng)因子如TGFβ和EGFR等參與信號(hào)傳遞，在腫瘤周邊形成一種特定的免疫環(huán)境。有研究表明，EGFR能激活并結(jié)合EGF，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分裂增殖，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞合成和分泌VEGF、堿性成纖維細(xì)胞因子(bFGF)及白細(xì)胞介素-8(IL-8)等促血管生成因子，為腫瘤的侵襲及轉(zhuǎn)移創(chuàng)造有利條件[14]。莊銘鍇[15]通過細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn)和transwell小室法來檢測(cè)黃芩素對(duì)人胃癌細(xì)胞株AGS體外遷移、侵襲能力的影響，證明黃芩素可下調(diào)TGF-β/smad4信號(hào)通路來抑制AGS細(xì)胞的遷移、侵襲能力。李榮輝等[16]研究發(fā)現(xiàn)樹舌多糖能通過下調(diào)胃癌MGC-803細(xì)胞的EGFR的表達(dá)，從而影響信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的上游激酶，阻斷腫瘤增殖信息傳遞，來抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移運(yùn)動(dòng)。

5　調(diào)節(jié)癌基因與抑癌基因

胃癌的轉(zhuǎn)移機(jī)制還涉及多基因異常的積累和一系列遺傳學(xué)改變，包括癌基因的激活和/或抑癌基因的失活，此為腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移的根本原因之一。胃癌轉(zhuǎn)移中，目前研究較多的有Bcl-2、HER-2、Survivin等原癌基因及P53、BAX等抑癌基因。李勇等[15]研究復(fù)方烏梅丸對(duì)人胃癌細(xì)胞SGC-7901的影響，發(fā)現(xiàn)烏梅丸能夠抑制人胃癌SGC-7901細(xì)胞的生長(zhǎng)及增殖，其機(jī)制可能與下調(diào)凋亡抑制基因Survivin蛋白的基因表達(dá)有關(guān)。P53基因是目前研究最廣、最深的抑癌基因，在胃癌中突變率也最高。楊旭東等[18]觀察白毛藤對(duì)人胃癌BGC-823細(xì)胞增殖和凋亡的影響，結(jié)果表明白毛藤抑制人胃癌細(xì)胞增殖、侵襲轉(zhuǎn)移，促進(jìn)凋亡，其機(jī)制可能與激活抑癌基因P53、抑制癌基因bcl-xl表達(dá)有關(guān)。

6　對(duì)端粒酶的影響

端粒為真核細(xì)胞染色體末端的特殊結(jié)構(gòu), 即DNA多個(gè)重復(fù)序列[19]。正常細(xì)胞有絲分裂正常進(jìn)行，端粒長(zhǎng)度會(huì)隨有絲分裂逐漸縮短，而最終衰亡。端粒酶為一種由RNA和蛋白質(zhì)組成的核糖核蛋白酶，能以自身RNA為模板，合成端粒DNA并添加到其末端。一些癌細(xì)胞在一定的作用機(jī)制下，激活端粒酶的表達(dá)，使染色體端粒始終維持在一定的長(zhǎng)度，而不隨細(xì)胞分裂而逐漸縮短。端粒酶在大多數(shù)胃癌組織中處于活化狀態(tài)，其表達(dá)在胃癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移中起到不可替代的作用。有研究發(fā)現(xiàn)，胃癌組織中，人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄(hTERT)的表達(dá)水平明顯高于正常胃黏膜，提示hTERT與胃癌的癌前病變及發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)移有關(guān)，是其生物學(xué)標(biāo)志之一[20]。王亞明等[21]研究證明丹參酮Ⅱa能夠誘導(dǎo)人胃癌細(xì)胞凋亡，其發(fā)揮抗胃癌作用的重要機(jī)制之一即為其可抑制端粒酶的活性。目前，對(duì)于中藥抗腫瘤復(fù)方的抗腫瘤轉(zhuǎn)移的研究機(jī)制日益增多，其中一項(xiàng)重要的方面就是對(duì)端粒酶活性的影響，但因?yàn)橹兴帍?fù)方成分較為復(fù)雜，研究相對(duì)困難，所以起步相對(duì)較晚，目前其他相關(guān)研究尚屬少見。

7　對(duì)信號(hào)通路的影響

近年來，越來越多學(xué)者認(rèn)為，胃癌的轉(zhuǎn)移可以歸納為多種癌細(xì)胞環(huán)境因子通過作用于其受體及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路綜合作用的結(jié)果。不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在不同的環(huán)境中產(chǎn)生了一個(gè)較為復(fù)雜的信號(hào)網(wǎng)路，來影響腫瘤細(xì)胞的分化、增殖、凋亡和遷移轉(zhuǎn)移等功能。鄧青秀等[22]觀察參術(shù)膠囊對(duì)脾虛型胃癌模型小鼠ERK信號(hào)通路中轉(zhuǎn)錄激活蛋白-1(AP-1)和白細(xì)胞介素-2(IL-2)的影響，認(rèn)為參術(shù)膠囊阻斷脾虛胃癌發(fā)生的機(jī)制可能與激活ERKl/2，介導(dǎo)Ap-1的轉(zhuǎn)錄活化，增強(qiáng)IL-2的表達(dá)這一重要通路有關(guān)；王俊霞等[23]證實(shí)氧化苦參堿可通過抑制ERK信號(hào)通路中ERK的磷酸化，來抑制胃癌SGC7901細(xì)胞PCNA表達(dá)，從而抑制胃癌細(xì)胞增殖。

8　總結(jié)與展望

腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移的各個(gè)環(huán)節(jié)并不是孤立存在的，而是相互交叉、緊密聯(lián)系的。近年，中醫(yī)藥抗胃癌轉(zhuǎn)移的實(shí)驗(yàn)研究和臨床研究均取得了長(zhǎng)足的發(fā)展，甚至某些藥物在實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，已在臨床中研究中應(yīng)用并取得了切實(shí)的療效。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)胃癌轉(zhuǎn)移機(jī)制研究的不斷探索，為中醫(yī)藥抗胃癌轉(zhuǎn)移提供了更多的理論依據(jù)，有待進(jìn)一步的研究探討。中醫(yī)藥強(qiáng)調(diào)用辨證施治的思維和個(gè)體化的治療，這與目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)逐漸趨向的分子靶向的治療研究不謀而合，事實(shí)也證明中醫(yī)藥在臨床治療中發(fā)揮著重要的作用，眾多中藥提取物及中藥復(fù)方對(duì)胃癌轉(zhuǎn)移的干預(yù)是有顯著效果的。目前，中醫(yī)及中西結(jié)合治療胃癌轉(zhuǎn)移的研究已取得一定進(jìn)展，并顯示了強(qiáng)大的發(fā)展?jié)摿?，但也存在著一些不足點(diǎn)，許多研究仍停留在對(duì)“正虛”“毒瘀”等中醫(yī)證型研究上，對(duì)于胃癌的作用機(jī)制研究仍然少見報(bào)道。如果能更深入探討中藥在多環(huán)節(jié)作用的機(jī)制，那么不僅在中醫(yī)藥抗胃癌轉(zhuǎn)移科學(xué)性方面產(chǎn)生突破性進(jìn)展，而且對(duì)于深入探討辨證論治，促進(jìn)中醫(yī)理論的發(fā)展有著十分重要的意義，將中醫(yī)藥抗轉(zhuǎn)移的潛能最大限度地挖掘出來，發(fā)揮祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)藥在抗腫瘤領(lǐng)域的強(qiáng)大作用。

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許尤琪，E-mail:xuyouqi1960@163.com

10.3969/j.issn.1008-8849.2016.27.040

R735.2

A

1008-8849(2016)27-3074-03

2016-01-10