褪黑素術(shù)前用藥對預(yù)防七氟醚全麻患兒蘇醒期躁動(dòng)效果的Meta分析

蔡 放 劉 煜 胡雙飛?

褪黑素術(shù)前用藥對預(yù)防七氟醚全麻患兒蘇醒期躁動(dòng)效果的Meta分析

蔡 放 劉 煜 胡雙飛?

目的 采用Meta分析方法研究褪黑素術(shù)前用藥對預(yù)防七氟醚全身麻醉（全麻）患兒蘇醒期躁動(dòng)的效果。方法 檢索Pubmed、Cochrane、Embase、萬方、維普、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫，收集褪黑素作為七氟醚全麻患兒術(shù)前用藥對蘇醒期躁動(dòng)影響的隨機(jī)對照研究（RCT），采用Revman 5.3對數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 納入4項(xiàng)進(jìn)行RCT研究，共508例患兒。Meta分析結(jié)果顯示，與安慰劑比較，褪黑素可預(yù)防患兒蘇醒期躁動(dòng)的發(fā)生（RR 0.31，95% CI 0.16～0.60）。與咪達(dá)唑侖比較，褪黑素效果差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR 0.50，95% CI 0.20～1.24）；亞組分析顯示褪黑素效應(yīng)呈濃度依賴性，高濃度褪黑素效果優(yōu)于咪達(dá)唑侖（RR 0.21，95% CI 0.05～0.88），而中低濃度褪黑素與咪達(dá)唑侖相比效果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR 0.32，95% CI 0.09 -1.20；RR 1.19，95% CI 0.46～3.10）。結(jié)論 褪黑素作為術(shù)前用藥可預(yù)防七氟醚全麻患兒蘇醒期躁動(dòng)，其效果并不優(yōu)于咪達(dá)唑侖。

褪黑素 術(shù)前用藥 小兒 躁動(dòng) Meta分析

蘇醒期躁動(dòng)是小兒全身麻醉（全麻）手術(shù)后的常見并發(fā)癥，表現(xiàn)為無法安撫、哭鬧、手足亂動(dòng)、定向力障礙等意識行為分離的精神狀態(tài)［1］。目前認(rèn)為其可能與疼痛，圍術(shù)期焦慮，手術(shù)類型，麻醉方式及用藥等有關(guān)［2］。其中，全麻用藥如七氟醚被認(rèn)為與蘇醒期躁動(dòng)存在較大關(guān)聯(lián)［3］。盡管一些藥物如咪達(dá)唑侖作為術(shù)前用藥可一定程度緩解小兒蘇醒期躁動(dòng)的發(fā)生，但如呼吸抑制、蘇醒延遲、術(shù)后認(rèn)知功能改變等副作用使其不能成為理想的藥物［4］。褪黑素是一種主要由人體松果體分泌的激素，具有調(diào)節(jié)生理節(jié)律、抗氧化、抗炎、抗驚厥等作用，已用來治療兒童睡眠紊亂等疾病，而且無明顯的副作用。近年來已有少量關(guān)于術(shù)前使用褪黑素對小兒全麻蘇醒期躁動(dòng)影響的研究，但結(jié)論并不一致。本文通過對已發(fā)表隨機(jī)對照研究進(jìn)行Meta分析，評價(jià)術(shù)前應(yīng)用褪黑素對預(yù)防七氟醚全麻患兒蘇醒期躁動(dòng)的效果。

1 臨床資料

1.1 檢索策略 檢索Pubmed、Cochrane、Embase、萬方、維普、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫，檢索詞包括melatonin、children、pediatrics、agitation、delirium、褪黑素、兒童、小兒、躁動(dòng)。采用主題詞和自由詞模式搜索，并對搜索結(jié)果進(jìn)行合并。檢索語種設(shè)定為英語或中文，檢索時(shí)間設(shè)定為各數(shù)據(jù)庫建庫至2015年12月。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)。（2）研究對象為兒童，ASA分級I～I(xiàn)I級，無其他基礎(chǔ)疾病，無長期用藥史。（3）實(shí)驗(yàn)組術(shù)前用藥為褪黑素，對照組使用藥物不限。（4）麻醉方式為全麻，麻醉維持藥物為七氟醚或七氟醚復(fù)合N2O。（5）結(jié)局指標(biāo)中包含蘇醒期躁動(dòng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）未使用專業(yè)量表評價(jià)蘇醒期躁動(dòng)。（2）數(shù)據(jù)不充分（無具體數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)僅以圖表形式表示無法提取者）。

1.3 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評價(jià) 由兩位作者按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立評估文獻(xiàn)，對是否納入文獻(xiàn)意見不一致時(shí)經(jīng)討論或由第三位作者裁定。文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)方法采用改良Jadad量表評價(jià)，評價(jià)內(nèi)容包括：（1）隨機(jī)方法，2分（恰當(dāng)，不清楚，不恰當(dāng)）。（2）分配隱藏，2分（恰當(dāng)，不清楚，不恰當(dāng)）。（3） 是否采用盲法評價(jià)，2分（恰當(dāng)，不清楚，不恰當(dāng)）。（4） 隨訪及失訪情況，1分（描述，未描述）。≥4分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Revman 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。二分類變量數(shù)據(jù)采用相對危險(xiǎn)度（RR）和95%置信區(qū)間（95% CI）表示。各研究間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，若I2＜25%，提示無明顯異質(zhì)性；若I2＞25%，提示存在異質(zhì)性?？紤]臨床異質(zhì)性的存在，統(tǒng)一采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。對不能進(jìn)行Meta分析的數(shù)據(jù)，則僅作描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果及文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 初檢共檢出文獻(xiàn)30篇，其中中文文獻(xiàn)0篇，排除后獲得文獻(xiàn)19篇，閱讀題文后初篩獲得文獻(xiàn)10篇，仔細(xì)閱讀摘要和全文復(fù)篩后最終納入4篇RCT研究［5-8］，共508例患兒。納入研究基本特征及質(zhì)量評價(jià)見表1、2。

表1 納入研究基本特征

表2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

2.2 Meta分析結(jié)果 （1）褪黑素較安慰劑對兒童蘇醒期躁動(dòng)的影響：三項(xiàng)研究比較了褪黑素和安慰劑對全麻患兒蘇醒期躁動(dòng)的影響，研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。隨機(jī)效應(yīng)模型分析顯示褪黑素較安慰劑可明顯降低患兒蘇醒期躁動(dòng)的發(fā)生率（RR 0.31，95% CI 0.16～0.60）。（2）褪黑素較咪達(dá)唑侖對兒童蘇醒期躁動(dòng)的影響：三項(xiàng)研究比較了褪黑素和咪達(dá)唑侖對全麻患兒蘇醒期躁動(dòng)的影響，研究結(jié)果間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較小。隨機(jī)效應(yīng)模型分析顯示褪黑素與咪達(dá)唑侖對預(yù)防患兒蘇醒期躁動(dòng)的效果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR 0.50，95% CI 0.20～1.24）。根據(jù)濃度將褪黑素組分為高濃度組（≥0.4mg/kg），中濃度組（＞0.1mg/kg，＜0.4mg/kg）和低濃度組（≤0.1mg/kg），進(jìn)一步對褪黑素組進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示褪黑素的效應(yīng)呈濃度依賴性。高濃度組較咪達(dá)唑侖組可明顯降低患兒蘇醒期躁動(dòng)發(fā)生率（RR 0.21，95% CI 0.05～0.88）；而中濃度組和低濃度組與咪達(dá)唑侖組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR 0.32，95% CI 0.09～1.20；RR 1.19，95% CI 0.46～3.10）。（3）褪黑素較右美托咪定對患兒蘇醒期躁動(dòng)的影響：僅一項(xiàng)研究比較了褪黑素和右美托咪定對于患兒躁動(dòng)發(fā)生率的作用。右美托咪定（2.5μg/kg）和褪黑素（0.1mg/kg）均顯著降低患兒躁動(dòng)發(fā)生率，兩種藥物之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（4）副作用：納入文獻(xiàn)均未觀察到褪黑素具有明顯的副作用。

3 討論

目前認(rèn)為較多因素可引起全麻患兒蘇醒期躁動(dòng)，藥物因素中七氟醚被認(rèn)為是一種較易誘發(fā)躁動(dòng)的藥物，其機(jī)制目前尚不清楚，可能與其誘發(fā)腦內(nèi)癲癇樣活動(dòng)有關(guān)。

本資料結(jié)果顯示褪黑素相比安慰劑可明顯降低患兒蘇醒期躁動(dòng)的發(fā)生率。這與一些基于成人的研究結(jié)果類似。Artemiou P等［9］研究發(fā)現(xiàn)心臟手術(shù)患者術(shù)前使用褪黑素與對照組相比術(shù)后譫妄的發(fā)生率明顯降低。Sultan SS［10］報(bào)道術(shù)前應(yīng)用褪黑素可降低髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)的老年患者術(shù)后譫妄的發(fā)生率。此外，有研究報(bào)道成功應(yīng)用褪黑素受體的激動(dòng)劑治療老年患者術(shù)后躁動(dòng)［11］。目前這方面的臨床研究仍然較少，需要更多數(shù)據(jù)進(jìn)一步支持現(xiàn)有結(jié)論。

咪達(dá)唑侖作為兒科術(shù)前常用藥物，其對于蘇醒期躁動(dòng)的作用仍有爭議。一項(xiàng)Meta分析納入12項(xiàng)研究比較咪達(dá)唑侖和可樂定對于接受七氟醚全麻患兒圍術(shù)期躁動(dòng)的影響，結(jié)果顯示咪達(dá)唑侖可顯著降低患兒圍術(shù)期躁動(dòng)的發(fā)生［12］。本資料顯示，與咪達(dá)唑侖比較，褪黑素的效果更優(yōu)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；亞組分析結(jié)果提示褪黑素的效果呈濃度依賴性，濃度較高時(shí)褪黑素對降低躁動(dòng)發(fā)生率的效果優(yōu)于咪達(dá)唑侖。基于目前有限的研究，尚無關(guān)于褪黑素產(chǎn)生明顯副作用的報(bào)道。Zhang C等［13］發(fā)現(xiàn)術(shù)前應(yīng)用褪黑素可以提供與咪達(dá)唑侖相當(dāng)?shù)目菇箲]和鎮(zhèn)靜作用，但不會(huì)像咪達(dá)唑侖一樣對患者的術(shù)后認(rèn)知功能和行為能力產(chǎn)生影響。Samarkandi等［5］報(bào)道褪黑素在減少患兒圍術(shù)期焦慮方面和咪達(dá)唑侖同樣有效，且更利于患者術(shù)后快速恢復(fù)，如術(shù)后睡眠紊亂發(fā)生率更低。而高濃度褪黑素的安全性也得到一些文獻(xiàn)的支持。接受腹部大血管手術(shù)的患者圍術(shù)期靜脈使用高達(dá)60mg褪黑素后并未出現(xiàn)任何明顯的并發(fā)癥，并且和對照組相比氧化應(yīng)激指標(biāo)顯著下降［14］。在重癥患兒身上使用超高劑量的褪黑素治療也證實(shí)了其良好的耐受性［15］。褪黑素作為咪達(dá)唑侖的替代用藥具有良好的臨床前景，未來需更多研究進(jìn)一步探索褪黑素的有效濃度及可能出現(xiàn)的副作用。

近年來研究顯示右美托咪定作為全麻患兒術(shù)前用藥較咪達(dá)唑侖有諸多優(yōu)勢，如術(shù)前鎮(zhèn)靜效果更好，蘇醒期躁動(dòng)發(fā)生率、術(shù)后鎮(zhèn)痛補(bǔ)救及寒顫發(fā)生率更低等，但右美托咪定的副作用如心動(dòng)過緩，低血壓等也較為常見［16］。本研究納入文獻(xiàn)中僅一項(xiàng)研究對褪黑素和右美托咪定進(jìn)行了比較，兩者對患兒蘇醒期躁動(dòng)影響無顯著差異。鑒于樣本量太少，兩種藥物均只有一種濃度，因此不能得出任何可靠的結(jié)論。

本研究的局限性：由于褪黑素尚未作為治療藥物正式應(yīng)用于臨床，因此相關(guān)研究較少，國內(nèi)尚無臨床研究。本文納入文獻(xiàn)雖均屬于高質(zhì)量研究，但文獻(xiàn)數(shù)及樣本量偏少，影響結(jié)論的可靠性。文獻(xiàn)存在地域差異，患兒年齡結(jié)構(gòu)差異，手術(shù)類型不同，用藥時(shí)間和劑量差異，結(jié)局評價(jià)量表不同等問題，存在一定臨床及方法學(xué)異質(zhì)性，因此須謹(jǐn)慎對待本文結(jié)論。

綜上所述，褪黑素作為術(shù)前用藥可預(yù)防七氟醚全麻患兒圍術(shù)期躁動(dòng)的發(fā)生，但其效果并不優(yōu)于咪達(dá)唑侖。

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Objective To meta-analyze the effectiveness of melatonin premedication in prevention of emergence agitation in children after sevoflurane anesthesia. Methods Such databases as Pubmed，Cochrane，Embase，WanFang，VIP，CNKI Date were searched for randomized controlled trials （RCTs） about the effectiveness of melatonin premedication in prevention of emergence agitation in children after sevoflurane anesthesia. Two reviewers independently extracted data and assessed methodological quality. Then，meta-analysis was performed using RevMan 5.3 software. Results Four studies involving 508 patients were finally included. A random-effects model showed that compared with placebo，melatonin could reduce the occurrence of emergence agitation （RR 0.31，95% CI 0.16～0.60）. Compared with midazolam，there was no statistically difference in melatonin group （RR 0.50，95% CI 0.20～1.24）. Subgroup analysis showed that compared with midazolam，the effect of melatonin was signifcantly correlated with the dose. The effect of high dose melatonin on emergence agitation was better than that of midazolam（RR 0.21，95% CI 0.05～0.88）. The effect of lower dose melatonin were not found signifcant different from midazolam（RR 0.32，95% CI 0.09 ～1.20；RR 1.19，95% CI 0.46～3.10）. Conclusions Melatonin premedication could effectively prevent emergence agitation in children after sevofurane anesthesia. The effect of melatonin was not better than that of midazolam.

Melatonin Premedication Children Emergence agitation Meta-analysis

310014 浙江省人民醫(yī)院麻醉科

*通信作者