巖舒注射液霧化吸入聯(lián)合奧沙利鉑、吉西他濱化療治療非小細胞肺癌近期療效研究

沈曉宇　馬銳

[摘 要] 目的：觀察巖舒注射液霧化吸入聯(lián)合奧沙利鉑（OXA）、吉西他濱（GEM）治療非小細胞肺癌（NSCLC）近期療效。方法：入選2012年6月-2013年12月122例患者為研究對象并隨機分為治療組（65例）、對照組（57例），治療組給予至少4周期OXA+GEM化療，同時予巖舒注射液霧化吸入治療，對照組僅OXA+GEM化療，化療結束1個月，采血檢測外周血T細胞亞群變化，判定臨床療效，對比兩組化療期間藥物毒性反應。結果：化療結束后1個月，治療組總體有效率（41.5%）、臨床獲益率（93.8%）均高于對照組（40.4%、87.7%），差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療組化療后KPS評分（79.4±6.5）顯著高于對照組（76.5±5.7）（t=2.626 P=0.010）。治療組化療后CD4+占比（43.2±4.8）% 、CD4+/CD8+（1.42±0.44）比例明顯高于對照組的（41.0±5.0）%、（1.26±0.42），CD8+比例（30.5±4.5）%則明顯低于對照組（32.3±4.7）%，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療組化療期間骨髓抑制（18.5%）、胃腸道反應（18.5%）、肝功能損害發(fā)生比例（3.1%）均明顯低于對照組（36.8%、35.1%、14.0%），差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結論：巖舒注射液具有減毒增效、提高細胞免疫功能作用，采用超聲霧化吸入能明顯減輕OXA+GEM方案毒性反應，增強化療耐受性，提高患者生活質量。

[關鍵詞] 巖舒注射液；非小細胞肺癌；奧沙利鉑；吉西他濱；毒性反應；細胞免疫

中圖分類號：R734.2 文獻標識碼：A 文章編號：2095-5200（2016）01-110-03

DOI：10.11876/mimt201601036

非小細胞肺癌（non small cell lung cancer， NSCLC）占全部肺癌70%-80%[1]，Ⅲb～Ⅳ期NSCLC患者已失去手術機會，全身化療仍是晚期NSCLC主要治療手段，但化療藥物毒副作用造成部分患者難以耐受較長化療周期，提高患者耐受性至關重要。同時，腫瘤發(fā)生發(fā)展與機體免疫功能密切相關，免疫水平低下則無法識別和清除腫瘤細胞[2]。巖舒注射液是以苦參等經提取制成，具有促進腫瘤細胞凋亡功效，臨床常用于大腸癌、食管癌、鼻咽癌、子宮癌、卵巢癌等輔助治療[3-4]。筆者對NSCLC患者行奧沙利鉑（OXA）、吉西他濱（GEM）化療基礎上聯(lián)合采用巖舒注射液超聲霧化吸入治療，并對近期療效進行了隨訪觀察。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

研究獲得醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審查批準，研究對象入選時間為2012年6月-2013年12月。納入標準：NSCLC經病理學診斷，腫瘤國際抗癌聯(lián)盟（UlCC） TNM分期Ⅲ～Ⅳ期，不宜行外科手術或放棄外科手術，Karnofsky（KPS）評分>65分，預計生存期>3個月，簽訂治療知情同意書與隨訪協(xié)議書。排除既往接受抗腫瘤放化療者。研究共入組122例NSCLC患者，其中男69例，女53例，年齡53～77歲，腺癌57例、鱗癌31例、鱗腺癌19例、大細胞癌15例，TNM分期Ⅲb期29例、Ⅲc期58例、Ⅳ期35例。根據患者入院日期奇偶數(shù)分為治療組（65例）和對照組（57例），兩組患者性別、年齡、病理分型、組織學分期等特征比較情況見表1。

1.2 化療方案

治療組：給予OXA+GEM化療方案，OXA （100mg/支，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20040817）130mg/m2加5%GS500mL靜脈滴注，第1d。GEM（200mg/支，江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20093698） 1250mg/m2 加150 mL0.9%NS靜滴，第1d，第8d。每3個星期為1化療周期，至少連續(xù)化療4個周期。同時，自化療第1d起，給予巖舒注射液（5mL/支，山西振東制藥股份有限公司，國藥準字Z14021231）20mL +20mL 0.9%NS混合，采用魚躍402AI型超聲霧化器霧化吸入，每次20～30min，每日2次，連續(xù)霧化吸入8d。對照組：僅給予至少4周期OXA+GEM化療方案。

1.3 觀察項目

近期臨床療效[5]：化療結束后1個月，復查胸部CT，根據WHO制定實體瘤客觀療效標準判定近期療效。分完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、疾病進展（PD）4個療效等級，總體有效率=（CR數(shù)+PR數(shù)）/總例數(shù)，臨床獲益率=（CR數(shù)+PR數(shù)+SD數(shù)）/總例數(shù)。采用KPS評分評價患者化療前后生活質量。

細胞免疫功能：化療前后采空腹靜脈血，采用流式細胞學技術測定外周血CD4+、CD8+ T淋巴細胞亞群構成，計算CD4+/CD8+比值，判定細胞免疫水平。

藥物毒性反應：參照美國國家癌癥研究所制定NCI-CTC 3.0版標準判定化療藥物毒性反應，分0～Ⅳ5個級別，0度表示無毒性反應，IV表示毒性反應難以耐受。

1.4 統(tǒng)計學方法

EXCEL建立數(shù)據庫，SPSS11.5軟件進行統(tǒng)計學分析，定量數(shù)據比較采用t檢驗，定性數(shù)據比較采用χ2檢驗，不滿足χ2檢驗條件四格表數(shù)據比較采用fisher精確概率法，單項有序R×C列表數(shù)據比較采用Mann-Whitney U秩和檢驗。

2 結果

2.1 臨床療效比較

化療結束后1個月，兩組總體臨床療效構成未見明顯差異（P>0.05）。治療組總體有效率、臨床獲益率均高于對照組，兩組差異無統(tǒng)計學意義（見表2）。兩組化療后KPS評分均較治療前明顯提高，治療組化療結束后1個月KPS評分高于對照組（79.4±6.5vs76.5±5.7），P<0.05。

2.2 T細胞亞群比較

化療結束1個月后，治療組CD4+ 、CD4+/CD8+比例較化療前顯著提高，CD8+比例較化療前明顯下降（P<0.05），對照組CD4+ 、CD8+、CD4+/CD8+比例無明顯變化（P>0.05）?；熃Y束1個月后，治療組CD4+ 、CD4+/CD8+比例明顯高于對照組，而CD8+比例則明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

2.3 藥物毒性反應比較

兩組患者經對癥支持，均完成至少4個周期化療。治療組化療期間除1例發(fā)生Ⅲ度外周神經炎外，其余均為Ⅱ度以下藥物毒性反應，對照組出現(xiàn)Ⅲ度以上不良反應共計10例。治療組骨髓抑制、胃腸道反應、肝功能損害發(fā)生比例均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兩組主要藥物毒性反應見表4。

3 討論

目前，鉑類藥物聯(lián)合吉西他濱、長春瑞濱、多西他賽等藥物仍是治療進展期NSCLC基礎化療方案[6]。

研究中采用OXA+GEM化療方案是治療NSCLC一線方案，其中，OXA是繼卡鉑、順鉑之后第三代鉑類化合物，通過與腫瘤DNA鏈上G共價結合，形成鉑化合物，抑制腫瘤細胞DNA合成及修復[7]。GEM主要作用于細胞周期中DNA合成期中S期，促進DNA鏈斷裂，抑制DNA合成及通過細胞毒作用促進癌細胞凋亡[8]。文獻報道OXA+GEM化療治療晚期NSCLC有效率為46.2%～57.2%[9]。本研究中治療組、觀察組兩組化療結束后1個月，總體有效率分別為50.8%、47.4%，與文獻報道接近。

巖舒注射液是由苦參、白土苓、山慈菇、五靈脂、何首烏等多味組方經水提醇沉法制備注射用針劑[10]，臨床常用于腫瘤輔助治療。主要有效成分苦參堿、氧化苦參堿可作用于腫瘤細胞端粒酶，抑制腫瘤細胞進入S期，促進腫瘤細胞凋亡。并可抑制腫瘤細胞與內皮細胞粘附，減輕腫瘤轉移[11]，提高患者血清IgG 和IgM水平[12-13]。在用藥途徑上，考慮到超聲可將巖舒注射液霧化成約5μm顆粒，直接將藥物送入支氣管，通過肺泡擴散進入血液循環(huán)而迅速起效，提高了藥物利用度，故筆者對巖舒注射液采用霧化吸入方式給藥。

本研究中，筆者在對患者應用OXA+GEM化療基礎上，同步給予巖舒注射液霧化吸入，近期有效率、臨床獲益率略高于對照組，說明巖舒注射液抗腫瘤作用體現(xiàn)尚不明顯；藥物毒性反應發(fā)生率及嚴重程度方面，治療組骨髓抑制、胃腸道反應、肝功能損害發(fā)生率則明顯低于對照組，故筆者認為巖舒注射液輔助抗腫瘤作用更多集中在減輕藥物毒性反應、提高患者機體耐受性方面，至于其抗腫瘤作用及遠期療效有待于通過大樣本前瞻性研究進一步觀察。

同時，T淋巴細胞中CD4+ /CD8+能反映機體細胞免疫狀態(tài)，二者比值降低提示細胞免疫功能抑制[14]。本研究中，治療組化療結束后1個月，治療組CD4+、CD4+/CD8+比例明顯高于對照組，而CD8+比例則明顯低于對照組，說明治療組在應用巖舒注射液后細胞免疫水平與抗腫瘤免疫應答有所增強。此外，部分研究表明巖舒注射液有顯著減輕癌痛作用[15]，鑒于腫瘤類型、樣本量、觀察項目不同，筆者認為這部分功效上不明顯，有待于進一步觀察。

參 考 文 獻

[1] 張海燕.老年晚期非小細胞肺癌化療的臨床分析[D].大連：大連醫(yī)科大學，2013.

[2] LI H，YU JP， CAO S，et al.CD4 +CD25 + regulatory T cells decreased the antitumor activity of cytokine-induced killer （CIK） cells of lung cancer patients[J].J Clin Immunol，2007，27（3）：317-326.

[3] 杜健鵬.巖舒注射液治療老年癌癥的療效及作用機制[D].濟南：山東中醫(yī)藥大學，2004.

[4] 何曉軍，丁華，倪峰.巖舒注射液聯(lián)合化、放療治療食管癌療效觀察[J].腫瘤基礎與臨床，2010，23（4）：323-324.

[5] 孫立力.不同劑量吉西他濱治療晚期非小細胞肺癌的分析[D].長沙：中南大學，2013.

[6] 王大鵬，劉晶，孫利，等.吉西他濱聯(lián)合順鉑對老年晚期非小細胞肺癌患者療效及不良反應[J].中國老年學雜志，2011，31（7）：2729-2731.

[7] 盧進，尹序德，陳萍，等.吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑與聯(lián)合順鉑治療老年晚期非小細胞肺癌隨機研究[J].現(xiàn)代預防醫(yī)學，2008，35（13）：2561-2563.

[8] 林琳.吉西他濱聯(lián)合順鉑一線治療晚期非小細胞肺癌79例臨床報告[D].北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學，2006.

[9] 張蒙蒙.晚期NSCLC一線治療中以鉑類為基礎的兩藥化療方案療效研究[D].石家莊：河北醫(yī)科大學，2014.

[10] 邢紅梅.用巖舒注射液聯(lián)合NP方案治療晚期肺鱗癌療效探討[J].當代醫(yī)藥論叢，2014，12（16）：222-223.

[11] CATAJP，BAUERM，SOKARIT，etal. Effects of surgery， general anesthesia， and perioperative epidural analgesia on the immune function of patients with non-small cell lung cancer[J].J Clin Anesth，2013，25（4）：255-262.

[12] 孫俊平，馬金柱，張信來.巖舒注射液對大腸癌腹腔積液化療增強作用臨床研究[J].中西醫(yī)結合研究，2014，6（1）：13-15.

[13] 殷曉霞.順鉑聯(lián)合化療對晚期非小細胞肺癌患者T淋巴細胞亞群、VEGF的影響[D].張家口：河北北方學院，2014.

[14] 余書翰.肺癌CD4+T細胞亞群水平及其射頻消融術后變化研究[D].汕頭：汕頭大學，2013.

[15] 許崇安，吳曉旭，高艷，等.奧施康定聯(lián)合巖舒注射液治療中重度肺癌疼痛臨床觀察[J].中國全科醫(yī)學，2011，14（8A）：2525-2528.