中醫(yī)藥治療白血病的研究進展

楊小娜，郭建美，姚海英，李　鼎，高建英

(1. 河北省保定市第一中心醫(yī)院，河北 保定 071000；2. 河北省保定市第二醫(yī)院，河北 保定 071000)

中醫(yī)藥治療白血病的研究進展

楊小娜1，郭建美1，姚海英1，李鼎1，高建英2

(1. 河北省保定市第一中心醫(yī)院，河北 保定 071000；2. 河北省保定市第二醫(yī)院，河北 保定 071000)

[關(guān)鍵詞]中醫(yī)藥；白血??；雄黃；砒霜；藤黃

白血病是臨床上較為常見的一種血液系統(tǒng)惡性腫瘤，以造血細胞的異常增殖、分化受阻、凋亡受抑并引發(fā)正常的血細胞減少為主要特征[1-2]。近年來，雖然對白血病的治療已經(jīng)取得明顯的進展，但仍未找到治愈本病的方法?；熓悄壳芭R床治療白血病的一個主要手段，但是化療藥物的毒副作用較大，對機體正常的細胞亦具有較強的破壞力，導(dǎo)致患者免疫功能降低[3]。近年來，研究發(fā)現(xiàn)一些中藥不但具有靶向抗腫瘤作用，還能夠通過免疫調(diào)節(jié)等于化療藥物協(xié)同作用殺滅腫瘤細胞[4-5]。本文就近年來臨床采用中藥治療白血病的最新研究綜述如下。

1祛邪扶正相結(jié)合

白血病屬于中醫(yī)學(xué)中的“溫病”“熱勞”“急勞”“血瘀”“血證”等范疇，邪毒侵襲，入血傷髓，表現(xiàn)為正虛邪實，正虛是指氣虛、血虛、陰虛、陽虛，常以扶正療法扶助虛弱之正氣，同時為正邪斗爭提供支持，提升抗邪能力。邪實是指毒和瘀，可用解毒、化瘀法，即祛邪療法，中醫(yī)通過祛邪，以祛除體內(nèi)邪氣，調(diào)整氣血陰陽，從而達到治愈疾病的目的。疾病早期或緩解后復(fù)發(fā)者，正氣尚存，邪氣實，以攻法為主，佐以扶正。疾病中期本漸虛而表尚實，攻補兼施，化療后期或疾病晚期，正氣大虛，佐以祛邪，以補為主。白血病治療過程中，應(yīng)結(jié)合扶正和祛邪，才能更好地治療疾病，取得較好的療效。

2辨證論治

白血病西醫(yī)診斷主要根據(jù)免疫學(xué)及細胞形態(tài)學(xué)分型，中醫(yī)上主要根據(jù)舌脈變化、臨床證候等分型。

2.1急性白血病可分為氣陰兩虛、熱毒熾盛、氣血雙虧、痰瘀互結(jié)四型。①氣血雙虧型：證見頭暈耳鳴，唇甲色淡，面色淡白無華，動則心悸氣短，舌質(zhì)淡，體溫低燒或正常，脈濡動或虛大。方藥選用八珍珠湯加減，以達補腎解毒，益氣養(yǎng)血之效；②氣陰兩虛型：證見自汗盜汗，頭暈乏力，舌質(zhì)淡紅或有齒印，舌苔白或黃，脈細數(shù)，時有手足心汗或低熱，多用生脈散合青蒿鱉甲湯，以達清熱解毒、益氣養(yǎng)陰之功效；③熱毒熾盛型：證見頭暈唇焦，肛門腫痛，尿赤便秘，口舌生瘡或咽喉腫痛，苔黃或無苔，舌質(zhì)紅或淡，脈弦數(shù)或細數(shù)，方用清瘟敗毒飲加減，以達清熱涼血解毒之效；④痰瘀互結(jié)型：證見協(xié)下腫塊，伴發(fā)熱、面色不化，脈弦細，方用膈下逐瘀湯和消瘰丸加減，以達軟堅散結(jié)，活血化瘀之效。

2.2慢性粒細胞性白血病中醫(yī)可分為3型，即氣滯血瘀型、正虛瘀結(jié)型、熱毒熾盛型。①氣滯血瘀型：證見協(xié)下有塊，固定不移，脘腹脹滿，脈弦，苔薄,方用膈下逐瘀湯合青黛雄黃散加減，以行氣逐瘀；②正虛瘀結(jié)型：證見積塊疼痛，堅硬而不移，神疲倦怠，面色萎黃，消瘦形脫，自汗盜汗，婦女閉經(jīng)，頭暈心慌，脈弦細或沉細，舌質(zhì)淡或紫暗，方用八珍珠湯合青黛雄黃散加減，以活血化瘀，益氣養(yǎng)血；③熱毒熾盛型：證見壯熱持續(xù)，脅下腫塊，痛而堅硬，面色晦暗，形體消瘦，骨節(jié)劇痛，汗出不解，口焦而喜冷飲，煩躁不安，可有尿血、便血，神昏譫語，方用清營湯合青黛雄黃散加減，以涼血散瘀，清熱解毒。

2.3慢性淋巴細胞白血病中醫(yī)可分為四型，即痰瘀隱扶、氣郁痰結(jié)、痰瘀互結(jié)、痰瘀濕熱。①痰瘀隱扶：患者可見白細胞總數(shù)增高，無明顯癥狀及體征，中醫(yī)證見舌體胖大，脈細，方用二陳湯合紅桃四物湯加減，以化痰逐瘀；②氣郁痰結(jié)：證見周身結(jié)節(jié)串生，軟而可移，不痛不熱，脈弦滑，苔白，方用柴胡疏肝散和消瘰丸，以化痰散結(jié)，疏肝解郁；③痰瘀互結(jié)：證見結(jié)節(jié)漸增變硬，協(xié)下有塊，固定不移，形瘦神疲，脈細，舌質(zhì)紫暗，方用失效散消瘰丸合八珍湯加減，以化痰逐瘀，益氣養(yǎng)血；④痰瘀濕熱：結(jié)節(jié)漸增變硬，協(xié)下有塊，固定不移，伴面黃、目黃、尿黃、身黃，或有皮膚丘疹、皰疹、紫癜等，脈滑數(shù)，舌淡，苔黃膩，用茵陳無苓散合消瘰丸加減，以化痰軟堅，清熱利濕。

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3中藥單藥治療白血病研究

目前研究證實，一些中藥在腫瘤的治療中具有靶向治療作用。中藥靶向研究的理論主要以中醫(yī)學(xué)臟腑經(jīng)絡(luò)學(xué)說作為基礎(chǔ)，每種中藥均歸屬于不同的臟腑經(jīng)絡(luò)，因此具有選擇性的治療作用。在臨床治療中，“靶向性”確定靶器官，選擇合適的引經(jīng)藥，對提高抗腫瘤效果具有較高的意義。

3.1雄黃雄黃的主要成分包括三氧化二砷、亞砷酸以及硫化砷等。早在上世紀70年代，我國已有學(xué)者采用單味雄黃治療慢性粒細胞白血病，并取得了較好的臨床效果[6]。有研究在羥基脲(HU)的基礎(chǔ)上加用雄黃治療慢性粒細胞性白血病7例，總有效率達到100%，經(jīng)過3～30個月、平均9個月的臨床隨訪，僅有1例患者出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶輕度升高。此外，在治療過程中，定期對血砷濃度進行監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)所有患者的血砷濃度均低于砷中毒的血砷濃度(0.1 mg/L)，表明雄黃治療慢性粒細胞性白血病屬于無毒安全的制劑[7]。

3.2砒霜砒霜的主要成分為三氧化二砷，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)其具有直接的細胞毒作用，能夠與組織中的巰基進行結(jié)合，以達到使含巰基酶失活的目的，進而抑制白血病細胞過多的增殖[8]。三氧化二砷還能夠干擾線粒體的能量代謝，起到抑制腫瘤細胞增殖的作用[9]。另外，三氧化二砷還具有破壞細胞包膜的作用，從而抑制腫瘤細胞DNA、RNA的合成以及克隆、增殖[10]。上世紀90年代，陳竺等[11]首先采用砒霜治療全反式維甲酸耐藥的急性早幼粒白血病患者，發(fā)現(xiàn)砒霜同時具有誘導(dǎo)白血病分化和凋亡的雙重藥理學(xué)機制，在低濃度(<0.5 μmol/L)時能夠誘導(dǎo)腫瘤細胞的分化，在高濃度(≥0.5 μmol/L)時能夠誘導(dǎo)腫瘤細胞的凋亡。近年來，有研究發(fā)現(xiàn)全反式維甲酸聯(lián)合砒霜治療急性早幼粒白血病具有較好的臨床效果，90%左右的患者能夠達到5年無病生存[12]。

3.3冬凌草藥理研究表明，冬凌草中的冬凌草甲素具有較強的抗腫瘤活性作用，對多種惡性腫瘤均有一定的治療效果，其中尤以對白血病的治療療效最佳。細胞試驗證實，冬凌草甲素能夠通過Fas/FasL信號分子調(diào)控細胞色素C的釋放，從而啟動線粒體凋亡途徑引起U937細胞發(fā)生凋亡[13]。體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，冬凌草甲素能夠顯著延長AML M2b移植小鼠的生存期，且無明顯的毒副作用，表明其屬于對t(8;21)AML患者有治療作用的藥物[14]。

3.4藤黃藤黃酸是藤黃的主要有效成分，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)其對多種腫瘤均有著較強的抗腫瘤活性，且有效劑量范圍內(nèi)的毒副反應(yīng)較小。研究表明，藤黃酸對K562、HL260、Jurkt、Raji、U937等多種腫瘤細胞均有著較強的誘導(dǎo)凋亡作用[15]。其抗腫瘤作用機制主要包括細胞周期阻滯、誘導(dǎo)凋亡、抑制人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶基因表達、核孔蛋白分布的改變及水平的調(diào)節(jié)以及抑制血管生成等[16]。有研究發(fā)現(xiàn)，藤黃酸能夠抑制SRC-3以及AKT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路誘導(dǎo)K562細胞組織阻滯在G0/G1期，進而引發(fā)Bcl-2介導(dǎo)的細胞凋亡[17]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，藤黃酸對U937細胞呈現(xiàn)明顯的時間-劑量依賴性抑制作用，其與磁性納米Fe3O4顆粒聯(lián)用能夠顯著上調(diào)Caspase-3、Bax等促凋亡基因的表達，下調(diào)Bcl-2、NF-κB、survivin等抑制凋亡基因的表達，從而增強誘導(dǎo)腫瘤細胞的凋亡[18]。

3.5漢防己漢防己甲素又稱粉防己堿，是漢防己抗腫瘤的主要有效成分。研究表明，漢防己甲素能夠顯著逆轉(zhuǎn)P-gp介導(dǎo)的腫瘤多藥耐藥[19]。體外研究發(fā)現(xiàn)，漢防己甲素能夠下調(diào)K562/ADM多藥耐藥株MDR1/P-gp mRNA的表達，從而造成腫瘤細胞內(nèi)抗癌藥物的聚積，顯著逆轉(zhuǎn)K562 對腫瘤藥物的多藥耐藥[20]。近年來，研究發(fā)現(xiàn)漢防己甲素的新衍生物H1是一種能夠逆轉(zhuǎn)P-gp介導(dǎo)的MDR上有效且有潛力的藥物，其能夠通過增強P-gp遍在蛋白化促進P-gp的降解，并顯著縮短P-gp蛋白的半衰期，研究推測這可能與MEK-ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的下調(diào)有關(guān)[21]。

3.6其他除上述研究較多的中藥外，還有很多中藥均有不同程度的抗腫瘤活性作用。如黃芩、通關(guān)藤、南蛇藤等。體外細胞試驗表明，黃芩對血液系統(tǒng)惡性腫瘤有著較強的抗腫瘤活性，其能夠通過誘導(dǎo)凋亡以及細胞周期停滯而抑制急性淋巴細胞白血病(ALL)、淋巴瘤及骨髓瘤細胞的增殖。研究認為其抗腫瘤細胞增殖的作用主要與線粒體損傷、Bcl家族基因活性調(diào)節(jié)、CDK抑制劑p27KIP1 水平增加及c-myc癌基因水平下降等有關(guān)[22]。南蛇藤素是南蛇藤的一種三萜內(nèi)活性物質(zhì)，研究表明其能夠通過下調(diào)細胞存活蛋白及上調(diào)死亡受體而增強ARAIL誘導(dǎo)凋亡的作用。近年來的研究顯示，南蛇藤素對伊馬替尼耐藥的CML細胞具有較好的治療作用，其可以顯著下調(diào)Bcr-Abl蛋白的水平[23]。體內(nèi)外實驗均表明，南蛇藤素能夠通過誘導(dǎo)線粒體依賴的凋亡途徑而抑制CML細胞的增殖，表明南蛇藤素具有抗野生型Bcr-Abl 或T315I突變的CML細胞活性[24]。通關(guān)藤是近年來臨床研究發(fā)現(xiàn)具有抗腫瘤效果的中藥，研究發(fā)現(xiàn)其提取物具有較好的抗白血病作用，對K562細胞以及HL-60細胞均有不同程度的抑制作用[25]。

4中藥復(fù)方治療白血病的研究

隨著臨床對中藥研究的不斷深入，大量的臨床研究表明中醫(yī)藥治療白血病或中藥聯(lián)合化療藥物治療白血病均能夠取得較好的效果。中藥不但能夠減輕化療期間的毒副反應(yīng)，還能夠延長白血病復(fù)發(fā)，逆轉(zhuǎn)白血病多藥耐藥等作用。

早在上世紀70年代，我國就有學(xué)者采用六神丸治療白血病，取得了一定的效果[26]。隨后，研究發(fā)現(xiàn)一些中藥具有一定的靶向控腫瘤作用，且毒副反應(yīng)相對減低，能夠減少對機體正常細胞的損傷。有學(xué)者通過抗白丹(主要藥物為雄黃、巴豆、生川烏、乳香、郁金、檳榔、大棗等)聯(lián)合化療藥物治療10例急性白血病，取得了較好的臨床療效，總有效率達75%。中藥復(fù)方白血寧I號治療9例白血病，完全緩解(CR)4例，部分緩解(PR)4例，總有效率達88.89%[27]。中藥扶正合劑(主要藥物為黃芪、當歸、女貞子、黃精等)聯(lián)合化療藥物治療30例急性白血病完全緩解(CR)14例，部分緩解(PR)10例，總有效率達80%。此外，隨著患者臨床癥狀的改善，其造血功能以及免疫功能亦得到不同程度的改善。中藥扶正合劑能夠促進白細胞介素-2(IL-2)、IL-6、干擾素-γ(IFN-γ)等細胞因子的水平，從而促進急性白血病患者化療后免疫功能的恢復(fù)。此外，其還能夠通過增強血調(diào)節(jié)因子(GM-CSF)以及IL-6的活性，達到促進骨髓再生的作用，以改善患者的外周血象，減輕貧血、出血、感染等癥狀[28]。

有學(xué)者在中藥扶正合劑聯(lián)合化療藥物治療急性白血病取得較好臨床療效的基礎(chǔ)上，對其進行了藥理學(xué)機制研究。戴錫孟等[29]通過制備L615小白鼠白血病動物模型，從細胞免疫學(xué)角度探討中藥扶正合劑介導(dǎo)白血病生物治療的作用機制。結(jié)果顯示，中藥扶正合劑聯(lián)合化療藥物能夠顯著延長L615白血病小白鼠的生存時間，并調(diào)節(jié)紊亂的T細胞亞群，進而提高IL-2、IL-6以及IFN-γ等表達水平。該研究結(jié)果表明中藥扶正合劑能夠有效地用于介導(dǎo)白血病的生物治療。復(fù)方藤梨根制劑(主要藥物包括藤梨根、虎杖根、水楊梅根、黨參、白術(shù)、茯苓等)能夠部分逆轉(zhuǎn)荷瘤裸鼠的多藥耐藥性，且其逆轉(zhuǎn)效果呈現(xiàn)一定的劑量依賴性。研究表明復(fù)方藤梨根制劑的抗腫瘤作用機制主要為下調(diào)腫瘤細胞膜上P-gp的表達或抑制P-gp的活性，進而增加腫瘤細胞內(nèi)阿霉素(ADM)的蓄積濃度實現(xiàn)[30]。復(fù)方補益中藥(主要藥物包括黃芪、太子參、炒白術(shù)、云茯苓、生地黃、熟黃精、麥冬、天冬、白花蛇舌草、半枝蓮、小薊、蒲公英、生甘草等)能夠誘導(dǎo)白血病細胞發(fā)生凋亡，其與復(fù)方補益中藥可以上調(diào)白血病細胞Caspase-3基因的表達有關(guān)[31]。廖斌等[32]通過體外研究發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方君子湯聯(lián)合環(huán)孢霉素A對K562/VCR細胞的耐藥性具有顯著的逆轉(zhuǎn)作用，其能夠明顯提高K562/VCR 細胞對阿霉素(ADM)的敏感性，且在藥物有效濃度范圍內(nèi)對細胞本身并無明顯的毒性作用。

5結(jié)語

多年來的實驗及臨床研究均表明，中醫(yī)藥在治療白血病患者中具有較好的療效，使得中藥的抗腫瘤研究逐漸受到人們的重視。相比較化療藥物，中藥在白血病的治療中更具有潛在的優(yōu)勢，其毒副反應(yīng)較小，不易出現(xiàn)多藥耐藥性，與其他化療藥物聯(lián)合應(yīng)用能夠起到較好的脅痛作用。但是，需要注意的是，雖然中醫(yī)藥治療白血病取得了不少的臨床成果。但單用中藥治療的臨床療效欠佳，且很多中藥的抗腫瘤作用機制尚不明確，因此導(dǎo)致藥物到達機體的有效濃度無法進行估算。因此，應(yīng)用現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)從多角度、多層次研究中醫(yī)藥治療血液病的機制成為當前熱點。

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doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.10.039

[中圖分類號]R733.7

[文獻標識碼]A

[文章編號]1008-8849(2016)10-1134-04

[收稿日期]2015-11-04