中藥藤黃研究進(jìn)展

王園園，汪盈盈

（亳州職業(yè)技術(shù)學(xué)院藥學(xué)院，安徽亳州236800；安徽省亳州市中藥研究所，安徽 亳州236800）

曹銀

（合肥市第四人民醫(yī)院藥劑科，安徽 合肥230000）

丁瑞蘋，訾少峰

（亳州職業(yè)技術(shù)學(xué)院藥學(xué)院，安徽亳州236800；安徽省亳州市中藥研究所，安徽 亳州236800）

藤黃為藤黃科植物藤黃樹（Garcinia hanbar yi Hook.f.）的樹干被割后分泌的膠狀樹脂［1］，為管狀或不規(guī)則塊狀物，直徑3～5c m，顯紅黃色或橙黃色，外被黃綠色粉霜，有縱條紋。質(zhì)硬脆，斷面平滑，呈貝殼狀，具黃褐色而帶蠟樣光澤。氣微，味辛辣，以紅黃色斷面似蠟質(zhì)半透明、無雜質(zhì)者為佳［2－3］。始載于 《海藥本草》（李珣.海藥本草.皖南醫(yī)學(xué)院科研科印，1983：26.），酸澀有毒，列于木部，李時(shí)珍移入 《本草綱目》草部［4］。藤黃性寒，味酸、辛、澀，有毒，具有破血散結(jié)、解毒等作用，自古以來就用來治療瘰疬、癰疸、癤腫等頑疾［5］。多項(xiàng)研究表明中藥藤黃具有抗腫瘤功能，臨床上用于治療乳腺癌、淋巴肉瘤、皮膚癌均獲得一定效果，并證明藤黃中抗腫瘤主要起效成分為藤黃酸、新藤黃酸和別藤黃酸等［6－10］。

1 藤黃的化學(xué)成分

藤黃為混合物，包括樹膠和樹脂等，其中樹膠約占15%～25%，樹脂約占70%～80%。酸性成分是藤黃樹脂的主要活性成分，分別為藤黃酸（Gambagic acid）、新藤黃酸（Neo－ga mbogic acid）和別藤黃酸（Alloga mbogic acid）等［11］。陳葆仁［10］通過紫外、核磁共振等方法確認(rèn)了藤黃酸和新藤黃酸為藤黃的主要化學(xué)成分；1984年呂歸寶等［11］從中又分離得到另一種新的酸性成分，命名為新藤黃酸；1988年呂歸寶等［12］采用HPLC法對購自江西等地的藤黃進(jìn)行了藤黃酸和新藤黃酸含量測定，作為藤黃質(zhì)量控制的依據(jù)之一。2008年楊虹等［13］將藥用藤黃粉末用3～6倍95%的乙醇冷浸，提取液濃縮成浸膏，再與吡啶成鹽，濾去沉淀，濾液減壓濃縮后經(jīng)硅膠柱多次色譜分離，以石油醚－乙酸乙酯（10∶1～1∶1）石油醚－丙酮（9∶1～1∶1）梯度洗脫，分離得到9種化合物，分別為prenyl moreollic acid、ga mbogic acid、neo－gambogic acid、morellin di methyl acetal、gambogin、hanburi、α－amyrin、3－epibetulinic acid和豆甾醇。其中prenyl moreollic acid為1個(gè)新的Xanthones類的化合物，α－amyrin、3－epibetulinic acid和豆甾醇為首次從藤黃中分離得到。賈明美等［14］利用柱層析及制備型HPLC等方法對藤黃的化學(xué)成分進(jìn)行了系統(tǒng)研究，從中分離得到15種化合物，化合物結(jié)構(gòu)用現(xiàn)代波譜法分別鑒定為：2α－羥基－3β－乙酰氧基白樺酯酸、10α－羥基表藤黃酸、藤黃酸、異藤黃酸、gambogin、ga mbogellic acid、isogambogenin、gambogenic acid、desoxyga mbogenin、gambogoic acid B、desoxy morellin、iso morellin、iso morellic acid、morellic acid和30－h(huán)ydr oxyga mbogic acid，其中化合物2α－羥基－3β－乙酰氧基白樺酯酸和10α－羥基表藤黃酸為新發(fā)現(xiàn)化合物。

2 藤黃及其主要成分的抗腫瘤作用

2.1 藤黃的抗腫瘤作用

雷秋模等［15］通過試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)藤黃對S37、S180、ARA4、W256、肝癌腹水型6種動(dòng)物瘤株有明顯的抑制作用，抑制率為35.16%～80.10%。劉若庸等［16］通過試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，藤黃與放療合并應(yīng)用能起到增強(qiáng)療效，能提高小鼠腫瘤MA737放射治療效果。程廷楷等［17］通過試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)藤黃酸能使小鼠網(wǎng)織細(xì)胞肉瘤ARA4腹水細(xì)胞無絲分裂和有絲分裂指數(shù)明顯降低。

2.2 藤黃總酸的抗腫瘤作用

郭青龍等［18］研究發(fā)現(xiàn)藤黃總酸對人的肝癌、胃癌、肺腺癌、乳腺癌細(xì)胞株的體外生長有明顯的抑制作用。

2.3 藤黃酸的抗腫瘤作用

丘相寰等［19］采用流式細(xì)胞光度術(shù)（FCM）研究了藤黃酸（Gambogc Acid）對Hela細(xì)胞生長抑制的作用機(jī)制，結(jié)果表明藤黃酸對Hela細(xì)胞生長有較強(qiáng)抑制作用；15 mg／kg的劑量對小鼠腹水型肝癌具有同樣的抑制作用。郭青龍等［20］通過試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)藤黃酸對人肝癌細(xì)胞株QGY－7701和SMMC－7721的增殖有顯著抑制作用并且抑制作用和劑量呈正相關(guān)；但是對正常人肝組織細(xì)胞株L－02作用較弱。馮素梅等［21］比較了5μg／ml的藤黃酸作用8、24h和48、20μg／ml的藤黃酸作用8、48h對肝癌細(xì)胞的損害情況，結(jié)果表明藤黃酸對肝癌細(xì)胞株具有有效的殺傷作用，其抗癌效果和藥物的濃度以及藥物作用的時(shí)間成正比。劉靜冰等［22］采用MTT比色法、形態(tài)學(xué)觀察和流式細(xì)胞術(shù)（FCM）分析研究了藤黃酸對于胰腺癌細(xì)胞株P(guān)C－3的作用，結(jié)果表明藤黃酸具有抑制胰腺癌細(xì)胞株P(guān)C－3的作用，且抑制作用與藤黃酸作用的時(shí)間有一定的依賴關(guān)系。Han等［23］也發(fā)現(xiàn)藤黃酸對K562細(xì)胞和阿霉素抵抗的K562細(xì)胞表現(xiàn)出很強(qiáng)的細(xì)胞毒性。黃愷飛等［24］應(yīng)用MTT、Hoechst染色法證實(shí)了藤黃酸對胃癌BGC－803細(xì)胞有顯著的生長抑制作用，而且還有較強(qiáng)的促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡以及抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的作用。許曉源等［25］利用四甲基偶氮唑藍(lán)法檢查了藤黃酸對人的惡性黑素瘤A375細(xì)胞增殖能力及細(xì)胞生長的影響，發(fā)現(xiàn)藤黃酸不僅能抑制A375細(xì)胞增殖還能誘導(dǎo)它凋亡。曲寶璽等［26］以0.5～1.5 mg／kg劑量的藤黃酸對L1210小鼠連續(xù)腹腔給藥7d，結(jié)果表明藤黃酸對小鼠白血病L1210有較強(qiáng)的抑制能力，L1210小鼠的最大生命延長率為69.9%～119%。Bat ova等［27］報(bào)道，藤黃酸能作用于耐阿霉素的HL60／ADR細(xì)胞系，且這種作用不受耐藥機(jī)制影響。舒文秀等［28］觀察了藤黃酸對白血病細(xì)胞株U937增殖和凋亡的影響以及對核孔蛋白Nup88調(diào)控的作用，試驗(yàn)得出藤黃酸不僅能明顯抑制U937白血病細(xì)胞的增殖還能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Wu等［29］和Zhang等［30］通過試驗(yàn)也證實(shí)藤黃酸對人的肺癌SPC－A1細(xì)胞株、結(jié)腸癌細(xì)胞株DLD－1及乳腺癌T47D細(xì)胞具有抑制作用。最近的研究［31］表明藤黃酸對胰腺腫瘤細(xì)胞也有一定程度的抑制和誘導(dǎo)凋亡的作用。

2.4 新藤黃酸的抗腫瘤作用

新藤黃酸是中藥藤黃有效成分之一，研究表明新藤黃酸有很多優(yōu)點(diǎn)，如抗癌譜廣和毒性較低等［32］。曲寶璽等［33］通過藥理試驗(yàn)證實(shí)了新藤黃酸對S180、Lewis肺癌、Las795肺腺癌等實(shí)體癌都具有較好抑制作用，而且還有選擇性抗轉(zhuǎn)移作用。另外，曲寶璽等［26］通過對比試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)新藤黃酸對小鼠白血病L1210的抑制作用優(yōu)于藤黃酸，新藤黃酸給藥的白血病L1210小鼠最高生存延長期可達(dá)292%而藤黃酸最高只達(dá)到119%。周蘭貞等［34］通過四甲基偶氮唑藍(lán)法檢測新藤黃酸對人結(jié)腸癌的HCT116細(xì)胞的增殖是否有抑制作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)G0／G1期的HCT116細(xì)胞比例顯著升高，細(xì)胞周期阻滯于G0／G1期。朱國旗等［35］通過試驗(yàn)確定新藤黃酸有體外抑制肺腺癌細(xì)胞株A549增殖的作用，在0～4μmol／L的濃度范圍內(nèi)新藤黃酸可能是通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而發(fā)揮抑制A549細(xì)胞增殖的作用。

3 藤黃主要成分的提取分離

3.1 藤黃酸的提取

劉舉等［36］對中藥藤黃中的藤黃酸的提取分離方法進(jìn)行了改進(jìn)，他們將1000g藤黃粉末和1500g硅藻土混合通過滲漉、吡啶成鹽、三次重結(jié)晶、置換萃取等步驟得到橙黃色藤黃酸單體，藤黃酸得率為23.9%，并通過紅外光譜、核磁共振氫譜、核磁共振碳譜、電噴質(zhì)譜鑒定了藤黃酸結(jié)構(gòu)。

3.2 新藤黃酸的提取分離

在藤黃中新藤黃酸的含量可能達(dá)到8.01%～37.8%［37］。大量的試驗(yàn)表明新藤黃酸對癌癥有確切的療效，所以研究新藤黃酸的提取分離具有非常重要的意義。

劉修樹等［38］在預(yù)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上確定采用回流提取法，以甲醇為提取溶劑，以新藤黃酸含量為考察指標(biāo)，以甲醇濃度、甲醇量、提取時(shí)間、提取次數(shù)為考察因素，采用正交試驗(yàn)法L9（34）優(yōu)選提取工藝，結(jié)果發(fā)現(xiàn)溶劑濃度對提取效果有顯著影響，最終確定最優(yōu)提取工藝為：以12倍量的99.5%甲醇回流提取3次，每次3h。

王可等［39］以新藤黃酸為考察指標(biāo)，以HPLC法測定新藤黃酸的含量，根據(jù)單因素考察篩選試驗(yàn)的結(jié)果，確定以提取次數(shù)、浸提p H、浸泡時(shí)間為考察因素，對提取工藝進(jìn)行優(yōu)化篩選。采用L9（34）正交試驗(yàn)法，確定最佳提取工藝為：以12倍量的p H為7的甲醇常溫浸提20 min，回流提取2次，每次5h。通過對試驗(yàn)結(jié)果分析得出，提取次數(shù)對提取效果影響最顯著。

劉衛(wèi)海等［40］用干層析柱法分離中藥藤黃中的新藤黃酸，以薄層硅膠G為固定相，以三氯甲烷－甲醇－二乙胺（10∶1∶1）為流動(dòng)相進(jìn)行洗脫，快速有效地分離得到黃色結(jié)晶，通過IR、UV、1HNMR、MS和13CNMR方法確定所分離得到的黃色結(jié)晶化合物為新藤黃酸。

4 藤黃的主要成分制劑

4.1 藤黃酸制劑

胡海霞等［41］將藤黃酸與L－精氨酸成鹽后用HP－β－CD包合，將反應(yīng)液冷凍干燥。采用正交設(shè)計(jì)安排試驗(yàn)，通過預(yù)試驗(yàn)對影響包合工藝的主要因素（質(zhì)量配料比、包合溫度、包合時(shí)間）分別在試驗(yàn)范圍內(nèi)進(jìn)行考察，以包合率（0 min釋放百分比即包合率）和90 min內(nèi)包合物在250 ml生理鹽水中釋放情況作為評價(jià)依據(jù)，優(yōu)化的工藝參數(shù)為：配料比為50∶3、包合溫度為50℃、包合時(shí)間8h。

李樹珍等［42］用聚乳酸為載體材料，以改良的溶劑蒸發(fā)法將藤黃酸制備成藤黃酸聚乳酸納米粒。制備的（GA－PLA－NPs）平均包封率為98.87%，載藥量為13.3%，急性毒性試驗(yàn)測得藤黃酸納米粒的LD50為26.3 mg／kg。說明制備的藤黃酸聚乳酸納米粒（GA－PLA－NPs）的質(zhì)量較穩(wěn)定，具有良好分散性；聚乳酸將可能成為藤黃酸的新型載體。

4.2 新藤黃酸制劑

見玉娟等［43］將難溶性的新藤黃酸通過冷凍干燥法制備成新藤黃酸－羥丙基－β－環(huán)糊精包合物，有效地增加了新藤黃酸的的溶解度。

陳延杰等［44］將新藤黃酸制備成固體脂質(zhì)納米粒，在單因素考察試驗(yàn)結(jié)果的基礎(chǔ)上，確定以單硬脂酸甘油酯、泊洛沙姆用量、乳化時(shí)間、單硬脂酸甘油酯與卵磷脂比為考察因素，以包封率為考察指標(biāo)，采用L9（34）正交設(shè)計(jì)試驗(yàn)優(yōu)選的最佳處方和工藝參數(shù)為：單硬脂酸甘油酯15 mg，泊洛沙姆濃度為0.8%、攪拌時(shí)間1h，卵磷脂30 mg。

方玲等［45］將新藤黃酸制備成脂質(zhì)體凍干粉，在單因素試驗(yàn)考察結(jié)果的基礎(chǔ)上，以大豆磷脂與膽固醇的質(zhì)量比（A，W／W）、脂質(zhì)與藥物的質(zhì)量比（B，W／W）、PBS溶液的p H、超聲時(shí)間為因素，采用L9（34）設(shè)計(jì)正交試驗(yàn)，以包封率為考察指標(biāo)優(yōu)選最佳處方及工藝參數(shù)為：磷脂與膽固醇質(zhì)量比為6∶1，磷脂與藥物的比為15∶1，PBS的p H為7.4，超聲時(shí)間為20 min。按最佳優(yōu)選工藝制備的脂質(zhì)體的包封率達(dá)到83.74%，通過電鏡觀察脂質(zhì)體的形態(tài)圓整，其平均粒徑128.30n m。

周晶等［46］采用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)法，以對新藤黃酸親水凝膠骨架片藥物的釋放有較大影響的壓片壓力、乙基纖維素用量、羥丙甲基纖維素用量和乳糖的用量為考察因素。按L9（34）進(jìn)行正交試驗(yàn)，通過對3個(gè)取樣點(diǎn)（2、6、12h）釋放度的分析，優(yōu)選最佳處方為：30 mg新藤黃酸、90 mg HPMCK15 M、18 mg EC和45 mg乳糖，采用淀粉調(diào)節(jié)片重為300 mg，硬脂酸鎂用量為片重的1%。按優(yōu)選后的工藝制備3批樣品在第2、6、12h時(shí)累積釋放率分別為29.9%、67.7%和92.8%。

4.3 藤黃總酸制劑

侯文潔等［47］應(yīng)用單因素考察法，考察指標(biāo)為藤黃酸的釋放度，分別考察了黏合劑的類型、填充劑的用量、制備的方法、壓片機(jī)的轉(zhuǎn)速以及壓片時(shí)的壓力對藥物體外釋放度的影響，通過以上試驗(yàn)最終確定了影響較顯著的預(yù)膠化淀粉用量、HPMCK15 M用量和壓片時(shí)壓力作為正交試驗(yàn)的考察因素。采用L9（34）進(jìn)行正交試驗(yàn)，優(yōu)選處方制備工藝條件為：HPMCK15 M用量為片質(zhì)量的25%、預(yù)膠化淀粉用量為15%、壓片壓力5.0kg／cm2。按最優(yōu)工藝制備的總藤黃酸親水凝膠骨架片2h釋放約35%，6h釋放約65%，10h釋放約85%，12h釋放約95%，滿足緩釋片釋放要求。通過此方法制備的總藤黃酸緩釋片不僅具有良好的外觀和可壓性，而且還有較好的釋放性。

5 結(jié)語

目前關(guān)于中藥藤黃的研究主要集中在有效成分藤黃酸和新藤黃酸，藤黃及其主要成分的抗腫瘤機(jī)制還沒有系統(tǒng)闡明，關(guān)于提取和制劑方面的研究還停留在試驗(yàn)階段，不能達(dá)到工業(yè)化大生產(chǎn)的要求，因此要將藤黃及其主要成分應(yīng)用于臨床必須對它們的作用機(jī)制深入研究，開發(fā)出適合于工業(yè)化生產(chǎn)的提取分離及制劑技術(shù)。

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