腎動(dòng)脈消融治療頑固性高血壓的相關(guān)影響因素

鄢學(xué)　李承治　張帆　曾珠　陳苗苗　徐蜀英　綜述　向陽　審校

(1.重慶市萬州區(qū)人民醫(yī)院，重慶404100； 2.四川省雙流縣第一人民醫(yī)院，四川 成都610200)

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腎動(dòng)脈消融治療頑固性高血壓的相關(guān)影響因素

鄢學(xué)1李承治2張帆1曾珠1陳苗苗1徐蜀英1綜述向陽1審校

(1.重慶市萬州區(qū)人民醫(yī)院，重慶404100； 2.四川省雙流縣第一人民醫(yī)院，四川 成都610200)

【摘要】腎動(dòng)脈消融治療頑固性高血壓這種新技術(shù)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)此進(jìn)行了一系列研究，然而所得出的結(jié)果相差甚異。各試驗(yàn)在納入人群、研究設(shè)計(jì)、手術(shù)操作流程等方面存在一定差異，現(xiàn)通過對(duì)各臨床試驗(yàn)相關(guān)影響因素進(jìn)行分析來說明目前存在的一些問題。

【關(guān)鍵詞】頑固性高血壓；腎動(dòng)脈消融；影響因素

2013年ESC高血壓管理指南定義頑固性高血壓[1]為經(jīng)生活方式改善和使用包括利尿劑在內(nèi)的三種降壓藥物聯(lián)合治療，在藥物劑量和治療時(shí)間均足夠的情況下，血壓仍不能達(dá)標(biāo)[收縮壓<140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，舒張壓<90 mm Hg]的高血壓；同時(shí)需排除測(cè)量不準(zhǔn)、白大衣高血壓、降壓藥物聯(lián)合不當(dāng)或劑量不足、治療依從性、影響降壓的藥物等假性頑固性高血壓[2]。在高血壓患者中頑固性高血壓占12%[3]，這類患者具有血壓高、病程長(zhǎng)、與心血管及腎臟事件高危相關(guān)等特點(diǎn)，降低血壓能減少發(fā)生心腦血管事件。交感神經(jīng)在頑固性高血壓的病理生理中扮演極其重要的角色，降低交感神經(jīng)活性能更好地控制頑固性高血壓患者的血壓[4]。早期的實(shí)踐表明使用導(dǎo)管去腎臟交感神經(jīng)具有良好的安全性，術(shù)后未見明顯的腎動(dòng)脈瘤、腎動(dòng)脈狹窄及其他嚴(yán)重的不良事件[5-8]。從HTN-1[8]、HTN-2[9]、HTN-3[6]、Oslo-RDN[10]、全球SYMPLICITY注冊(cè)研究[11]等系列研究發(fā)現(xiàn)各研究之間降壓效果相差較大,甚至得出相反的結(jié)論?，F(xiàn)通過回顧相關(guān)研究來分析腎動(dòng)脈消融治療頑固性高血壓的相關(guān)因素。

1納入人群

各研究納入血壓標(biāo)準(zhǔn)存在明顯差異，部分研究以診室收縮壓≥140 mm Hg為標(biāo)準(zhǔn)，而一部分研究以診室收縮壓≥160 mm Hg(合并2型糖尿病患者血壓≥150 mm Hg)為標(biāo)準(zhǔn)納入研究人群，這種納入血壓標(biāo)準(zhǔn)的差異對(duì)最終結(jié)果必然產(chǎn)生一定影響。HTN-3研究的亞組分析表明[12]：基線診室收縮壓>180 mm Hg能有效預(yù)測(cè)術(shù)后6個(gè)月的降壓幅度，基線血壓越高降壓幅度越大。在頑固性高血壓患者中適合接受經(jīng)導(dǎo)管腎臟去神經(jīng)的只有小部分患者[13]，或許血壓越高的頑固性高血壓才是接受腎動(dòng)脈消融的適合者。HTN-3研究中，26%患者為非裔美國(guó)人，非裔美國(guó)人比重明顯高于既往研究，進(jìn)一步亞組分析表明：黑人患者在腎動(dòng)脈消融后6個(gè)月內(nèi)診室收縮壓降低15.5 mm Hg，而假手術(shù)對(duì)照組降低17.8 mm Hg；而非黑人患者腎動(dòng)脈消融后降低15.2 mm Hg，假手術(shù)對(duì)照組降低8.6 mm Hg。Symplicity HTN-Japan 研究[14]為首次在亞洲人群中進(jìn)行的前瞻隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，術(shù)后6個(gè)月結(jié)果表明試驗(yàn)組和對(duì)照組兩者之間無顯著差異。腎動(dòng)脈消融治療頑固性高血壓可能對(duì)特定膚色的人群有效。

2交感活性檢測(cè)

頑固性高血壓本身是一種累積效應(yīng)，并非由單一因素引起，基于腎動(dòng)脈消融的實(shí)踐理論，降低交感活性為其主要理論，然而并非所有頑固性高血壓中交感活性因素都占主導(dǎo)，對(duì)于其他因素引起的頑固性高血壓，研究中納入這類非交感型頑固性高血壓進(jìn)行神經(jīng)消融或許不是好的選擇[15]。目前檢測(cè)交感活性的常用方法有通過心率變異性、去甲腎上腺素溢出率等檢測(cè)方法，但較少在臨床試驗(yàn)中實(shí)施。腎動(dòng)脈內(nèi)注射腺苷可增加交感神經(jīng)的活性和血壓，為了在導(dǎo)管消融前檢測(cè)腎臟傳入神經(jīng)消融，可在去神經(jīng)手術(shù)前后注射腺苷，出現(xiàn)血壓下降反應(yīng)則表明傳入神經(jīng)消融；這種方法盡管并未得到完全驗(yàn)證，但為我們提供了實(shí)時(shí)評(píng)估的方法，為術(shù)者作出指導(dǎo)[16]?？v觀目前各大臨床研究很少在試驗(yàn)前及試驗(yàn)時(shí)進(jìn)行交感活性的檢測(cè)，納入前檢測(cè)交感活性應(yīng)該成為篩選的首要步驟。

3生活方式

生活方式對(duì)血壓的影響不應(yīng)該被忽略，改變生活方式能夠有效降低血壓[17]， DASH研究[18]可看出生活方式對(duì)血壓的控制有重要影響；DENER-HTN研究[19]給予飲食指導(dǎo)及標(biāo)準(zhǔn)化的藥物調(diào)整，可看到對(duì)照組血壓明顯下降。通過減輕體質(zhì)量、合理膳食、適量運(yùn)動(dòng)、控制飲酒吸煙、保持情緒穩(wěn)定等生活方式有助于血壓的進(jìn)一步控制；目前多數(shù)臨床研究在對(duì)生活方式的指導(dǎo)方面尚有欠缺，而且對(duì)改善生活方式尚無一個(gè)具體化的流程及量化指標(biāo)。

4依從性

藥物依從性差對(duì)控制血壓是一大挑戰(zhàn)，往往導(dǎo)致控制血壓不達(dá)標(biāo)；尤其對(duì)頑固性高血壓患者而言，其依從性更差[20-22]。在ESH/ISH 2014年會(huì)上一項(xiàng)研究顯示：頑固性高血壓行腎動(dòng)脈消融治療的患者不依從比例達(dá)23.5%。良好的醫(yī)患溝通增加患者的藥物依從性，通過定期隨訪能有效改善患者的依從性[23]。通過試驗(yàn)行為產(chǎn)生“霍桑效應(yīng)”，這可增加患者的依從性。DENER-HTN研究[19]通過Morisky量表評(píng)估患者的依從性，術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn)患者依從性明顯提高，說明這種試驗(yàn)效應(yīng)確實(shí)存在。評(píng)估藥物依從性應(yīng)貫穿整個(gè)試驗(yàn)期間，因?yàn)樗捎绊懻麄€(gè)試驗(yàn)結(jié)果。Fadl Elmula等[10]研究中，腎動(dòng)脈消融組血壓下降幅度明顯低于以前的研究，可能是通過動(dòng)態(tài)血壓、檢測(cè)血漿藥物濃度及代謝產(chǎn)物排除了依從性差引起的假性頑固性高血壓，腎動(dòng)脈消融真正的降壓效果得以展示。HTN-3研究缺乏有效的藥物依從性監(jiān)測(cè)，而Prague-15研究[24]顯示，腎動(dòng)脈消融治療效果并不優(yōu)于強(qiáng)化藥物治療。也就是說，如果有好的藥物治療依從性，有些患者可避免腎動(dòng)脈消融。因此，受試者在納入研究前依從性的篩查及研究期間依從性的保持對(duì)研究結(jié)果有極其重要的影響。

5藥物的差異

從各個(gè)研究來看，部分研究納入前進(jìn)行嚴(yán)格的篩選，通過預(yù)設(shè)篩選期來排除假性高血壓，然而各研究納入篩選期的時(shí)間長(zhǎng)短有所差異。在篩選期通過“優(yōu)化藥物”治療來排除假性高血壓的情況，但如何確定最優(yōu)化藥物治療尚無一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)方案；通過ReHOT[25]、PATHWAY-2[26]等研究支持安體舒通用于頑固性高血壓最優(yōu)化藥物治療。Prague-15研究[24]是一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)多中心研究，比較腎動(dòng)脈消融與強(qiáng)化藥物治療(包括安體舒通)對(duì)頑固性高血壓的影響，結(jié)果表明腎動(dòng)脈消融治療頑固性高血壓的療效并不優(yōu)于強(qiáng)化藥物治療。Voskuil等[27]研究發(fā)現(xiàn)腎動(dòng)脈消融術(shù)后血漿醛固酮水平明顯下降。Prague-15研究[24]、Desch等[28]各研究中藥物對(duì)照組服用醛固酮拮抗劑比例較腎動(dòng)脈消融組高，說明在藥物聯(lián)合治療中加入醛固酮拮抗劑能更好地控制血壓。PATHWAY-2研究[26]表明：在頑固性高血壓患者中，與比索洛爾或多沙唑嗪相比，螺內(nèi)酯在降低血壓方面具有壓倒性的優(yōu)勢(shì)，進(jìn)一步說明頑固性高血壓加用螺內(nèi)酯比其他降壓藥物更有效。一些研究通過鈣通道阻滯劑+血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑)+利尿劑方案進(jìn)行基線標(biāo)準(zhǔn)化。高血壓去腎神經(jīng)術(shù)試驗(yàn)[19](DENERHTN)是一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，頑固性高血壓受試者連續(xù)4周每日服用吲哚帕胺1.5 mg、雷米普利10 mg(或伊貝沙坦300 mg)和氨氯地平10 mg，進(jìn)行納入人群血壓標(biāo)準(zhǔn)基線化，同時(shí)通過動(dòng)態(tài)血壓剔除不符合入選條件的受試者，納入受試者在隨后的研究中逐步加入安體舒通、派唑嗪、比索洛爾，該研究證實(shí)了腎動(dòng)脈消融+標(biāo)準(zhǔn)階梯降壓治療與標(biāo)準(zhǔn)階梯降壓治療相比，更有效地降低頑固性高血壓患者的血壓，這有利于降低心血管不良事件的發(fā)生率。HTN-3研究的基線藥物比例中，中樞性降壓藥物、α受體阻滯劑及血管舒張藥物比例明顯高于其他研究，這幾類藥物本身類似于“神經(jīng)消融”效應(yīng)。盡管 HTN-3研究要求穩(wěn)定的降壓藥治療，但是在篩選患者2～6周前有22%的患者更換了藥物，并且在基線與6個(gè)月的隨訪評(píng)估過程中還有39%的患者服用藥物發(fā)生了變化；進(jìn)一步亞組多變量分析表明：在試驗(yàn)期間使用醛固酮拮抗劑及血管擴(kuò)張劑是腎動(dòng)脈消融降壓效果的有效預(yù)測(cè)因子。是否通過鈣通道阻滯劑+血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑)+醛固酮拮抗劑作為基本優(yōu)化藥物，必要時(shí)加用中樞性降壓藥物或α受體阻滯劑進(jìn)行篩查后進(jìn)行腎動(dòng)脈消融可能更妥當(dāng)。因此，如何確定“最優(yōu)化藥物”、基線藥物的標(biāo)準(zhǔn)化及試驗(yàn)期間保持藥物方案相對(duì)的穩(wěn)定可能是影響試驗(yàn)結(jié)果重要的關(guān)鍵因素之一。

6手術(shù)問題

HTN-3研究中參與者缺少高血壓專家，同時(shí)術(shù)者缺乏豐富的經(jīng)驗(yàn)，該研究共有88個(gè)研究中心的140位醫(yī)生參與，平均每位醫(yī)生3例，因此操作者學(xué)習(xí)曲線可能會(huì)影響到研究結(jié)果。全球SYMPLICITY注冊(cè)研究[11]中，參與注冊(cè)研究的醫(yī)生至少已經(jīng)進(jìn)行了30例腎動(dòng)脈消融手術(shù)，大多數(shù)參加了HTN-1和HTN-2研究。腎動(dòng)脈消融操作經(jīng)驗(yàn)也可能部分解釋注冊(cè)研究的陽性結(jié)果。HTN-3研究[6]射頻消融點(diǎn)為(9.2±2.0)，有84%的患者完成了120 s消融，明顯少于既往研究；所有患者中有6%完成了雙側(cè)四個(gè)象限的消融，20%患者完成了單側(cè)四個(gè)象限的消融，74%患者未完成四個(gè)象限消融。專注于有效消融(包括消融數(shù)目和環(huán)形消融)非常重要，我們?nèi)匀惶幱趯ふ易罴严邳c(diǎn)的階段，以尋找腎動(dòng)脈交感神經(jīng)系統(tǒng)的最佳靶點(diǎn)。全球SYMPLICITY注冊(cè)研究顯示：幾乎沒有四個(gè)象限每個(gè)位點(diǎn)都消融的患者，應(yīng)更積極地消融神經(jīng)(消融數(shù)目)，包括遠(yuǎn)端腎動(dòng)脈的交感神經(jīng)，甚至是它的分支(只要它作用夠大)。對(duì)經(jīng)導(dǎo)管腎臟去神經(jīng)這門介入操作本身來說，最重要的莫過于良好的貼壁及神經(jīng)纖維的永久損傷，對(duì)于是否已經(jīng)成功消融破壞神經(jīng)纖維來說，尚無簡(jiǎn)單而有效的評(píng)估方法[29]；一系列研究都沒有可靠的監(jiān)測(cè)方法，消融效果沒有生物學(xué)確認(rèn)。目前最廣泛應(yīng)用的腎動(dòng)脈消融系統(tǒng)為Symplicity導(dǎo)管系統(tǒng)，但該器械存在一些缺點(diǎn)：導(dǎo)管為單個(gè)電極，每次只能對(duì)一個(gè)部位進(jìn)行消融，手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)；如腎動(dòng)脈迂曲，則頭端貼壁較難，且很難保證對(duì)腎動(dòng)脈壁進(jìn)行完整的螺旋形消融；因?yàn)樯漕l能量低，雖然安全性好，但穿透深度受限，可能難以損傷較深的神經(jīng)。各種新的消融導(dǎo)管類型層出不窮，給臨床研究帶來了新的希望。目前對(duì)腎動(dòng)脈血管壁的接觸程度、消融深度、消融部位、消融能量以及消融導(dǎo)管尚無規(guī)范化操作流程及建議，也缺乏有效直接的效果評(píng)價(jià)方法及工具。

7局限性

目前腎動(dòng)脈消融研究比較多，各研究之間存在明顯的異質(zhì)性，所得的結(jié)果相差甚大。本文通過閱讀相關(guān)文獻(xiàn)，探討影響腎動(dòng)脈消融結(jié)果的一些因素，提供一定的幫助；但本文這種敘述性討論存在局限性，不能用具體量化指標(biāo)來說明相關(guān)問題，同時(shí)對(duì)一些可能的相關(guān)影響因素未進(jìn)行討論，如：年齡、性別、篩選期長(zhǎng)短等因素；需進(jìn)一步對(duì)目前各大臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行具體的量化來說明相關(guān)影響因素。

8結(jié)語

通過本文探討一些可能影響腎動(dòng)脈消融結(jié)果的重要因素，建議在未來的研究中注意以下方面：(1)應(yīng)納入合適的種族及中高程度以上的頑固性高血壓；(2)篩選交感興奮型的頑固性高血壓患者；(3)最優(yōu)降壓藥物治療及降壓方案的穩(wěn)定性；(4)監(jiān)測(cè)藥物依從性以排除血壓應(yīng)答的混雜因素；(5)如何具體化指導(dǎo)不良生活方式的改善；(6)規(guī)范化的手術(shù)操作及直接的效果評(píng)價(jià)。

[ 參 考 文 獻(xiàn) ]

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作者簡(jiǎn)介：鄢學(xué)(1988—)，住院醫(yī)師，碩士，主要從事高血壓、心力衰竭研究。Email：cqmuyanxue2012@163.com

【中圖分類號(hào)】R544.1

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.03.026

收稿日期：2015-09-14修回日期：2015-12-15

The Related Factors of Renal Denervation for Resistant Hypertension

YAN Xue1，LI Chengzhi2，ZHANG Fan1，ZENG Zhu1，CHEN Miaomiao1，XU Shuying1，XIANG Yang1

【Abstract】Renal denervation is a new technology in the treatment of resistant hypertension. International and Chinese scholars conducted a series of research studies, with varying results. Some of the differences includes enrollment of people in the clinical trials, research design, operational process and much more. This article analyzes the relevant influence factors of the clinical tests to explain existing problems.

【Key words】Resistant hypertension;Renal denervation;Influence factors