慢性心力衰竭并發(fā)肌少癥的研究進展

張培　綜述　劉劍　審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶400016)

?

慢性心力衰竭并發(fā)肌少癥的研究進展

張培綜述劉劍審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶400016)

【摘要】肌少癥是慢性心力衰竭患者的常見并發(fā)癥，也是影響慢性心力衰竭患者預(yù)后的重要危險因素之一。近年來的研究表明，血管緊張素Ⅱ、肌肉生長抑制素、促炎癥因子、胰島素樣生長因子-1、卵泡抑制素和睪酮參與了慢性心力衰竭并發(fā)肌少癥的病理過程，體育鍛煉、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和必需氨基酸等可治療慢性心力衰竭并發(fā)的肌少癥，對此做一綜述。

【關(guān)鍵詞】慢性心力衰竭；肌少癥；研究進展

1慢性心力衰竭與肌少癥的關(guān)系

慢性心力衰竭是各種心臟疾病發(fā)展的終末階段，是導(dǎo)致心臟病患者死亡的重要原因。肌少癥(sarcopenia)亦稱骨骼肌減少癥或增齡性骨骼肌減少，是以骨骼肌質(zhì)量、力量以及功能的降低為主要特征的退行性綜合征。

肌少癥是慢性心力衰竭患者的常見并發(fā)癥，外周骨骼肌組織減少在大部分慢性心力衰竭患者疾病的早期即可出現(xiàn)[1]。研究顯示，合并肌少癥的慢性心力衰竭患者常常表現(xiàn)出低握力、低股四頭肌肌力、低6分鐘步行距離、低左心室射血分?jǐn)?shù)、低運動峰耗氧量[2]。射血分?jǐn)?shù)保留的老年慢性心力衰竭患者與同齡正常對照組相比，腿部及全身的非脂質(zhì)質(zhì)量顯著減少，并且與慢性心力衰竭患者運動峰值耗氧量及身體運動能力下降密切相關(guān)[3]。而發(fā)生心源性不良事件的慢性心力衰竭患者的去脂身體質(zhì)量指數(shù)(fat free mass index, FFMI)相較未發(fā)生不良事件的慢性心力衰竭患者低，這提示FFMI可能是慢性心力衰竭預(yù)后的一項重要指標(biāo)[4]?，F(xiàn)介紹慢性心力衰竭合并肌少癥的發(fā)病機制及其治療進展。

2慢性心力衰竭并發(fā)肌少癥的發(fā)病機制

2.1血管緊張素Ⅱ

血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ, AngⅡ)是腎素-血管緊張素系統(tǒng)中的主要效應(yīng)分子，其在慢性心力衰竭患者體內(nèi)伴隨著神經(jīng)體液代償性的調(diào)節(jié)而升高。AngⅡ不僅可以增強泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(ubiquitin-proteasome system,UPS)活性，促進蛋白質(zhì)水解，還可以通過各種途徑抑制蛋白質(zhì)的合成[5]。動物實驗證明[6]，注射AngⅡ 可以引起肌環(huán)指蛋白1(MuRF-1)表達增加，增強UPS活性，加速蛋白質(zhì)水解，并引起活性氧簇(reactive oxygen species， ROS)升高。ROS不僅可以促進肌萎縮素1(atrogin-1)和MuRF-1的基因表達, 增強UPS活性，加速蛋白質(zhì)水解；還可以降低細(xì)胞膜內(nèi)鈣離子(Ca2+)-ATP 酶活性，使細(xì)胞質(zhì)Ca2+濃度升高，從而升高鈣蛋白酶活性，加強細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)水解作用；并且可以激活天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶-3(caspase-3)，而后者為一種內(nèi)切蛋白酶，可以引起蛋白質(zhì)降解。

骨骼肌的再生主要依賴于骨骼肌干細(xì)胞即衛(wèi)星細(xì)胞的增殖來修復(fù)受損的肌纖維或形成新的肌纖維。Yoshida等[7-8]的研究顯示，在心臟毒素誘導(dǎo)的損傷模型中，AngⅡ可以顯著地降低衛(wèi)星細(xì)胞的數(shù)量，并且阻止心臟毒素誘導(dǎo)的肌肉損傷后的再生。AngⅡ通過血管緊張素Ⅱ1型受體(AT1R)減少衛(wèi)星細(xì)胞生肌調(diào)節(jié)因子(myoblast determinator，MyoD)的表達，抑制Notch信號通路，從而抑制衛(wèi)星細(xì)胞的增殖。與AT1R相比，血管緊張素Ⅱ2型受體(AT2R)表現(xiàn)出不同的生物學(xué)效應(yīng)，AT2R主要表達在處于分化狀態(tài)的衛(wèi)星細(xì)胞上，AT2R的激活可以抑制細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2(extracellular regulated kinase 1/2, ERK1/2)信號通路，促進骨骼肌再生及成肌細(xì)胞分化過程。而在心臟毒素誘導(dǎo)的損傷模型中，AT2R 的表達下調(diào)，限制了衛(wèi)星細(xì)胞的增殖效應(yīng)。因此，慢性心力衰竭后體內(nèi)高濃度的AngⅡ與肌少癥的發(fā)展有著密切聯(lián)系。

2.2肌肉生長抑制素

肌肉生長抑制素(myostatin)是轉(zhuǎn)化生長因子β超家族的成員，是骨骼肌生長的負(fù)調(diào)控因子。肌肉生長抑制素與活化素受體蛋白2B(ActR2B)結(jié)合，激活Smad蛋白家族，后者可以抑制蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)錄并通過UPS加速蛋白質(zhì)水解[9]。Heineke等[10]的研究顯示，慢性心力衰竭的小鼠心肌細(xì)胞可以釋放肌肉生長抑制素，后者參與肌肉萎縮的發(fā)生；Gielen等[11]報道，與同齡健康對照組相比，慢性心力衰竭患者股外側(cè)肌中肌肉生長抑制素mRNA的表達明顯升高；Lenk等[12]的研究得出了相同的結(jié)論。同時，動物實驗進一步證實，抑制肌肉生長抑制素，可以改善骨骼肌的含量及功能[13-14]，提示高表達的肌肉生長抑制素參與了慢性心力衰竭并發(fā)肌少癥的病理過程。

2.3促炎癥因子

參與慢性心力衰竭肌少癥的促炎癥因子(proinflammatory cytokine)主要為腫瘤壞死因子(TNF)及白介素(IL)。TNF-α與其受體結(jié)合后，通過線粒體的電子傳遞產(chǎn)生ROS，從而激活核因子-κB，而后者可以增強UPS活性，加速蛋白質(zhì)水解[15]。TNF-α還可以激活金屬蛋白酶，從而調(diào)控細(xì)胞凋亡，并且通過FoxO轉(zhuǎn)錄因子激活溶酶體的自噬途徑。動物實驗顯示，慢性心力衰竭大鼠循環(huán)及局部骨骼肌組織中的促炎癥因子包括TNF、IL-1β、IL-6表達增高[16]。Toth 等[17]的研究證實，慢性心力衰竭患者體內(nèi)許多炎性標(biāo)志物較對照組明顯增加，且循環(huán)中TNF-α水平越高，肌肉的質(zhì)量越小，TNF-α和IL-6 水平增高與患者伸膝肌力和前臂握力的減弱有關(guān)，且TNF-α和 IL-6 的水平與有氧代謝能力呈負(fù)相關(guān)。這些研究提示，促炎癥因子可能是導(dǎo)致慢性心力衰竭時骨骼肌萎縮及其收縮功能障礙的影響因素之一。

2.4胰島素樣生長因子-1

人類胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1, IGF-1)是由70個氨基酸殘基組成的單鏈肽，它是生長激素的下游因子，對骨骼肌細(xì)胞的生長代謝具有重要的調(diào)控作用。IGF-1可以通過Akt作用于mTOR，促進蛋白質(zhì)合成；也可以通過Akt抑制糖原合成酶激酶3β，調(diào)節(jié)肌肉生長[18]。Hambrecht等[19]發(fā)現(xiàn)慢性心力衰竭患者骨骼肌組織中IGF-1 mRNA 的表達量下降，運動訓(xùn)練可以改善這一狀態(tài)。在動物模型中，IGF-1表達的下調(diào)與肌纖維橫截面積的減少相關(guān), 提示慢性心力衰竭發(fā)生時IGF-1 表達水平的下降與骨骼肌的收縮功能障礙密切相關(guān)[16]，因此，慢性心力衰竭發(fā)生時，IGF-1的水平下調(diào)可能是導(dǎo)致慢性心力衰竭患者出現(xiàn)肌少癥的重要原因之一。

2.5卵泡抑制素

卵泡抑制素(follistatin)是一種由卵泡顆粒細(xì)胞產(chǎn)生的一種非類固醇物質(zhì)，對肌肉生長抑制素有很強的拮抗作用。動物實驗證明，過度表達卵泡抑制素的轉(zhuǎn)基因小鼠，肌肉含量顯著增加[20]。Lima等[21]的研究顯示，心力衰竭大鼠體內(nèi)卵泡抑制素的表達下降，而這與其骨骼肌營養(yǎng)減少相關(guān)，提示卵泡抑制素可能參與慢性心力衰竭肌少癥的發(fā)病過程。

2.6睪酮

睪酮(testosterone)由男性睪丸的間質(zhì)細(xì)胞、女性卵巢的卵泡內(nèi)膜細(xì)胞分泌，可以與細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的雄激素受體結(jié)合并通過絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatod protein kinase, MAPK)途徑促進蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄，增加肌肉質(zhì)量和肌肉蛋白質(zhì)合成[20]。血清中，睪酮的水平隨著年齡的增長逐漸下降。與同齡健康人相比，慢性心力衰竭患者血清睪酮水平隨年齡增長而下降的速度更為迅速，且這一現(xiàn)象在年齡<45歲的男性慢性心力衰竭患者中表現(xiàn)得更為明顯[22]。Jankowska等[23]的研究報道，慢性心力衰竭患者體內(nèi)睪酮水平降低，且睪酮水平的降低與慢性心力衰竭患者運動峰值耗氧量降低密切相關(guān)，提示睪酮對慢性心力衰竭患者骨骼肌的結(jié)構(gòu)及功能減退起著重要作用。

3慢性心力衰竭并發(fā)肌少癥的治療進展

3.1體育鍛煉

體育鍛煉是目前治療慢性心力衰竭患者肌少癥的唯一有效且具有充分臨床證據(jù)的方法。研究顯示，體育鍛煉可以減少氧化應(yīng)激，降低UPS活性[12,24]，減少炎性細(xì)胞因子尤其是TNF及其可溶性受體、IL-6的表達[25]，并且可以逆轉(zhuǎn)晚期慢性心力衰竭患者體內(nèi)高表達的肌肉生長抑制素[12]。Hsieh等[26]所進行的meta分析顯示，體育鍛煉可以改善心臟移植患者的運動峰值耗氧量及肌肉力量。因此，適當(dāng)?shù)捏w育鍛煉可以有效地改善慢性心力衰竭患者肌肉萎縮及力量，提高生活質(zhì)量。

3.2血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI)長期用于心血管疾病的一級和二級預(yù)防。目前認(rèn)為，ACEI 可以通過多條途徑改善骨骼肌的功能。ACEI改善骨骼肌肌肉功能的機制包括增加Ⅰ型肌纖維，促進內(nèi)皮細(xì)胞增生，增加骨骼肌肌肉血流量，提高胰島素敏感性，增加線粒體功能，減少促炎癥因子TNF-α、IL-6的產(chǎn)生，提高交感神經(jīng)功能等。Onder等[27]的研究顯示，與服用其他降壓藥物的患者相比，服用ACEI的高血壓患者的肌纖維橫截面積更大，行走速度下降更為緩慢。因此，有些學(xué)者認(rèn)為，使用ACEI治療肌少癥同體育鍛煉一樣有效。

3.3必需氨基酸

必需氨基酸(essential amino acid)是人體不能合成或合成速度不能滿足人體需要，必須從食物中攝取的氨基酸，它不僅是合成蛋白質(zhì)的重要原料，而且也為機體正常代謝和生長提供物質(zhì)基礎(chǔ)。Aquilani等[28]的研究納入38例慢性心力衰竭患者，其中21例患者每天口服補充必需氨基酸8 g，2個月后，相比于對照組，這些患者的運動峰值耗氧量及6分鐘步行距離均得到了顯著改善。Wandrag等[29]提出，在飲食中加入必需氨基酸可能會改善肌肉質(zhì)量，但是，尚不清楚是否可以改善肌肉的力量及功能。上述研究表明，補充必需氨基酸可能是治療慢性心力衰竭患者肌少癥的一種有效辦法。

3.4其他治療方法

睪酮可以增加肌肉質(zhì)量和肌肉蛋白質(zhì)合成代謝，研究顯示，與對照組相比，接受睪酮治療的慢性心力衰竭患者的肌肉力量、運動峰值耗氧量及心功能均得到改善[30]。胃饑餓素(ghrelin)是胃產(chǎn)生的一種腦鈉肽，動物實驗證明，胃饑餓素及其類似物可以顯著提高慢性心力衰竭大鼠的去脂體質(zhì)量[31]。但上述方法的治療效果及應(yīng)用價值仍需大量臨床實驗證明。

4結(jié)束語

肌少癥是慢性心力衰竭患者的一種常見并發(fā)癥，與慢性心力衰竭患者的預(yù)后密切相關(guān)。近年來的研究表明，AngⅡ、肌肉生長抑制素、促炎癥因子、IGF-1、卵泡抑制素和睪酮參與了慢性心力衰竭并發(fā)肌少癥的病理過程。對于合并肌少癥的慢性心力衰竭患者，應(yīng)鼓勵他們積極加強體育鍛煉，并考慮使用ACEI和必需氨基酸等藥物治療。

[ 參 考 文 獻 ]

[1]Loncar G,Fülster S,von Haehling S,et al.Metabolism and the heart: an overview of muscle, fat,and bone metabolism in heart failure[J].Int J Cardiol,2013,162(2):77-85.

[2]Fülster S,Tacke M,Sandek A, et al.Muscle wasting in patients with chronic heart failure:results from the studies investigating comorbidities aggravating heart failure (SICA-HF)[J]. J Eur Heart,2013,34(7):512-519.

[3]Haykowsky MJ,Brubaker PH,Morgan TM,et al.Impaired aerobic capacity and physical functional performance in older heart failure patients with preserved ejection fraction: role of lean body mass[J]. J Gerontol A Biol Sci Med Sci,2013,68(8):968-975.

[4]Narumi T,Watanabe T,Kadowaki S,et al.Sarcopenia evaluated by fat-free mass index is an important prognostic factor in patients with chronic heart failure[J]. Eur J Intern Med,2015,26(2):118-122.

[5]Cabello-Verrugio C, Córdova G, Salas JD.Angiotensin Ⅱ: role in skeletal muscle atrophy[J]. Curr Protein Pept Sci,2012,13(6):560-569.

[6]Sukhanov S,Semprun-Prieto L,Yoshida T,et al.AngiotensinⅡ,oxidative stress and skeletal muscle wasting[J].Am J Med Sci,2011,342(2):143-147.

[7]Yoshida T,Galvez S,Tiwari S,et al.AngiotensinⅡ inhibits satellite cell proliferation and prevents skeletal muscle regeneration[J]. J Biol Chem,2013,288(33):23823-23832.

[8]Yoshida T, Huq TS, Delafontaine P. Angiotensin type 2 receptor signaling in satellite cells potentiates skeletal muscle regeneration[J]. J Biol Chem,2014,289(38):26239-26248.

[9]Elkina Y, von Haehling S, Anker SD, et al.The role of myostatin in muscle wasting:an overview[J]. J Cachexia Sarcopenia Muscle,2011,2(3):143-151.

[10]Heineke J, Auger-Messier M, Xu J,et al.Genetic deletion of myostatin from the heart prevents skeletal muscle atrophy in heart failure[J].Circulation,2010,121(3):419-425.

[11]Gielen S, Sandri M, Kozarez I,et al.Exercise training attenuates MuRF-1 expression in the skeletal muscle of patients with chronic heart failure independent of age: the randomized Leipzig exercise intervention in chronic heart failure and aging catabolism study[J]. Circulation,2012,125(22):2716-2727.

[12]Lenk K, Erbs S, H?llriegel R,et al.Exercise training leads to a reduction of elevated myostatin levels in patients with chronic heart failure[J]. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil,2012,19(3):404-411.

[13]Murphy KT,Koopman R,Naim T,et al. Antibody-directed myostatin inhibition in 21-mo-old mice reveals novel roles for myostatin signaling in skeletal muscle structure and function[J]. FASEB J,2010,24(11):4433-4442.

[14]Busquets S, Toledo M, Orpí M,et al.Myostatin blockage using actRⅡB antagonism in mice bearing the Lewis lung carcinoma results in the improvement of muscle wasting and physical performance[J]. J Cachexia Sarcopenia Muscle,2012,3(1):37-43.

[15]Reid MB, Li YP. Tumor necrosis factor-alpha and muscle wasting: a cellular perspective[J]. Respir Res, 2001,2(5):269-272.

[16]Schulze PC, Gielen S, Adams V,et al. Muscular levels of proinflammatory cytokines correlate with a reduced expression of insulin like growth factor-I in chronic heart failure[J]. Basic Res Cardiol,2003,98(4):267-274.

[17]Toth MJ, Ades PA, Tischler MD, et al.Immune activation is associated with reduced skeletal muscle mass and physical function in chronic heart failure[J]. Int J Cardiol,2006,109(2):179-187.

[18]Schiaffino S, Mammucari C. Regulation of skeletal muscle growth by the IGF1-Akt/PKB pathway: insights from genetic models[J]. Skeletal Muscle,2011,1(1):4.

[19]Hambrecht R, Schulze PC, Gielen S, et al. Effects of exercise training on insulin-like growth factor-I expression in the skeletal muscle of non-cachectic patients with chronic heart failure[J]. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil,2005,12(4):401-406.

[20]Iellamo F, Volterrani M, Calminti G, et al.Testosterone therapy in women with chronic heart failure. A pilot double-blind, randomized, placebo-controlled study[J]. J Am Coll Cardiol,2015,56(16):1310-1316.

[21]Lima AR, Martinez PF, Okoshi K,et al. Myostatin and follistatin expression in skeletal muscles of rats with chronic heart failure[J]. Int J Exp Pathol,2010,91(1):54-62.

[22]Jankowska EA, Biel B, Majda J, et al. Anabolic deficiency in men with chronic heart failure: prevalence and detrimental impact on survival[J]. Circulation,2006,114(17):1829-1837.

[23]Jankowska EA, Filippatos G, Ponikowska B,et al. Reduction in circulating testosterone relates to exercise capacity in men with chronic heart failure[J]. J Card Fail,2009,15(5):442-450.

[24]Cunha TF, Bacurau AV, Moreira JB,et al.Exercise training prevents oxidative stress and ubiquitin-proteasome system overactivity and reverse skeletal muscle atrophy in heart failure[J].PLoS One,2012,7(8):e41701.

[25]Smart NA, Steele M. The effect of physical training on systemic proinflammatory cytokine expression in heart failure patients: a systematic review[J]. Congest Heart Fail, 2011,17(3):110-114.

[26]Hsieh PL, Wu YT, Chao WJ. Effects of exercise training in heart transplant recipients:a meta-analysis[J]. Cardiology,2011,120(1):27-35.

[27]Onder G, Penninx BW, Balkrishnan R,et al.Relation between use of angiotensin-converting enzyme inhibitors and muscle strength and physical function in older women:an observational study[J]. Lancet,2002,359(9310):926-930.

[28]Aquilani R, Opasich C, Gualco A,et al. Adequate energy-protein intake is not enough to improve nutritional and metabolic status in muscle-depleted patients with chronic heart failure[J]. Eur J Heart Fail,2008,10(11):1127-1135.

[29]Wandrag L,Brett SJ,Frost G,et al. Impact of supplementation with amino acids or their metabolites on muscle wasting in patients with critical illness or other muscle wasting illness:a systematic review[J]. J Hum Nutr Diet,2015,28(4):313-330.

[30]Caminiti G, Volterrani M, Iellamo F,et al.Effect of long-acting testosterone treatment on functional capacity, skeletal muscle performance, and baroreflex sensitivity in elderly patients with chronic heart failure[J].J Am Coll Cardiol,2009,54(10):919-927.

[31]Palus S, Schur R, Akashi YJ, et al.Ghrelin and its analogues, BIM-28131 and BIM-28125, improve body weight and regulate the expression of MuRF-1 and MAFbx in a rat heart failure model[J]. PLoS One,2011,6(11):e26865.

作者簡介：張培(1990—)，住院醫(yī)師，碩士，主要從事心血管研究。Email:zhangpei0813@126.com 通信作者：劉劍(1996—)，副主任醫(yī)師，副教授，研究生導(dǎo)師，主要從事心血管研究。Email: liujian819@126.com

【中圖分類號】R 541.6+1

【文獻標(biāo)志碼】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.03.015

收稿日期：2015-11-25修回日期：2015-12-23

Research Progress in Chronic Heart Failure-induced Sarcopenia

ZHANG Pei, LIU Jian

【Abstract】Sarcopenia is a common complication of chronic heart failure and one of the most important risk factors influencing prognosis of chronic heart failure patients. Research studies in recent years indicate that angiotensinⅡ, pro-inflammatory cytokines, myostatin, insulin-like growth factor-1, follistatin and testosterone play roles in the pathogenesis of sarcopenia induced by chronic heart failure. Moreover, physical exercise, angiotensin converting enzyme inhibitor and essential amino acid have therapeutic effects in the treatment of chronic heart failure-induced sarcopenia. The research progress of these fields was reviewed in this paper.

【Key words】Chronic heart failure;Sarcopenia;Research progress