粥樣硬化性腎動脈狹窄介入適應(yīng)證的探討

閔敏　綜述　邱艷霞　賈楠　審校

(深圳第四人民醫(yī)院心內(nèi)科， 廣東　深圳518000)

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粥樣硬化性腎動脈狹窄介入適應(yīng)證的探討

閔敏綜述邱艷霞賈楠審校

(深圳第四人民醫(yī)院心內(nèi)科， 廣東深圳518000)

【摘要】近期發(fā)表的大型隨機臨床試驗結(jié)果顯示與單純藥物治療相比，粥樣硬化性腎動脈狹窄介入加藥物治療未發(fā)現(xiàn)額外獲益；但臨床實踐過程中發(fā)現(xiàn)部分介入治療可緩解腎動脈狹窄患者的癥狀及改善預(yù)后。是否適應(yīng)證的選擇缺陷是導(dǎo)致腎動脈介入治療不能發(fā)揮良好療效的原因？如何能找出從介入治療獲益的腎動脈狹窄患者，關(guān)鍵是進一步細化腎動脈狹窄介入治療適應(yīng)證?，F(xiàn)分析對粥樣硬化性腎動脈狹窄介入治療效果有預(yù)測價值的檢測項目，有助于術(shù)者優(yōu)化選擇治療人群，提高腎動脈介入治療臨床獲益。

【關(guān)鍵詞】粥樣硬化性腎動脈狹窄；介入治療；適應(yīng)證

腎動脈狹窄(renal artery stenosis，RAS)發(fā)病率較高，有調(diào)查顯示在年齡>65歲人群中RAS患病率至少為7%，其中動脈粥樣硬化所致占90%，腎動脈疾病較少見的病因是血管肌纖維發(fā)育不良和動脈炎[1]。RAS介入治療包括球囊擴張術(shù)(percutaneous transluminal renal angioplasty，PTRA)及支架植入術(shù) (percutaneous transluminal renal angioplasty with stenting，PTRAS)。依據(jù)ACC及AHA指南，支架植入術(shù)是治療有血流動力學影響的腎動脈狹窄的優(yōu)選方法[2]。

1臨床試驗對介入治療適應(yīng)證的提示

理論上來講，成功的介入治療、腎動脈血運重建可能一定程度控制血壓，延緩腎功能衰竭及改善預(yù)后。根據(jù)以往的研究，尤其多數(shù)單中心回顧性研究的結(jié)果證實，RAS介入治療可有效改善血壓，而前瞻性隨機對照研究結(jié)果均不能證實RAS介入治療較藥物治療更有優(yōu)勢[3-4]，僅發(fā)現(xiàn)介入治療可減少患者的降壓藥數(shù)量，包括2014年入組嚴格的腎動脈狹窄試驗心血管結(jié)果(Cardiovascular Outcomes in Renovascular Lesions trial，CORAL)試驗。對于6項大規(guī)模隨機對照試驗(random control trials，RCT)的薈萃分析也得出類似的結(jié)論[5]。

但十幾年來不斷有學者指出這些大型隨機對照研究可能存在適應(yīng)證的選擇偏倚，造成陰性結(jié)果。而哪些患者能從腎動脈介入治療獲益成為最具爭議的問題。下面介紹兩項參與人數(shù)最多的試驗：(1)CORAL試驗入選 947例，均為重度狹窄患者[直徑減小80%～100%，或直徑減小60%～80%伴狹窄處收縮相壓力梯度≥20 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)]，收縮壓>155 mm Hg，且正在服用二聯(lián)以上抗高血壓藥物，腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)<60 mL/min。其試驗終點設(shè)定為心血管和腎臟不良事件的生存率，包括：心血管和腎臟事件的病死率、腦卒中、心肌梗死、慢性心力衰竭、進行性的腎功能衰竭和需要永久腎臟代替治療[6]。結(jié)果顯示，與單純藥物組相比，支架植入組加藥物組在預(yù)防心血管及腎臟事件方面并無額外獲益。分析原因有學者[7]認為CORAL研究主要是因為存在以下缺陷：①對研究人群的RAS程度的選擇存在問題。動物研究顯示當RAS≥80%時，才會造成腎功能下降，當RAS≥75%時，才會出現(xiàn)血壓升高。CORAL研究中約50%患者的RAS并未嚴重到引起腎臟缺血、血壓升高及腎功能下降的程度，所以這些患者進行腎動脈支架植入手術(shù)的療效理應(yīng)不佳。②該研究未明確患者血管病變與腎功能改變、血壓升高之間的因果關(guān)系，如果介入組選取血管明顯狹窄導(dǎo)致功能改變的患者，比較兩種治療方案的優(yōu)劣才有臨床價值。③部分手術(shù)者經(jīng)驗不足。(2)另一個大型的RCT研究是2009年納入806例的腎動脈病變血管成形術(shù)和支架植入(Angioplasty and Stenting for Renal Artery Lesions，ASTRAL)研究，隨機分為介入聯(lián)合藥物治療組及單純藥物治療組，入選患者平均血肌酐(SCr)水平181 μmol/L，平均基礎(chǔ)血壓151/76 mm Hg，平均RAS 76%。隨訪1年，兩組肌酐水平、腎臟事件發(fā)生率無顯著差異；總死亡率、腦卒中、冠狀動脈事件亦無顯著差異。隨訪4年，兩組平均血壓下降無明顯差異[8]。學者分析ASTRAL研究得出陰性結(jié)果的原因可能是：①入選標準模糊導(dǎo)致選擇偏倚，可能受益的患者被排除。② 41%患者RAS<70%，25%患者腎功能正常，入選標準太寬，大部分病例的RAS不能肯定是否有功能意義；③介入資質(zhì)不足造成并發(fā)癥多。分析這些臨床試驗不難發(fā)現(xiàn)，適應(yīng)證的選擇缺陷是導(dǎo)致腎動脈介入治療不能發(fā)揮良好療效的重要原因[9]。如何能根據(jù)研究結(jié)果找出能從介入治療獲益的RAS患者，關(guān)鍵是明確RAS介入適應(yīng)證。

2目前專家共識或指南關(guān)于腎動脈介入適應(yīng)證

2014年美國心血管造影和介入學會發(fā)布了最新的腎動脈支架置入術(shù)專家共識[10]：RAS >70%為重度狹窄，具備介入的解剖指征；狹窄50%～70%系臨界狹窄，血流動力學檢測有意義時才考慮介入治療。獲益的適應(yīng)證：(1)心功能障礙綜合征(急性肺水腫或急性冠狀動脈綜合征)伴重度高血壓；(2)頑固性高血壓[至少使用3種降壓藥物(至少包括1個利尿劑)的最大耐受劑量也無法控制的高血壓，或者無法耐受降壓藥物]；(3)慢性腎臟病伴缺血性腎病，估算腎小球濾過率(eGFR)<45 mL/min，或是無法解釋的全腎缺血(孤立腎伴單側(cè)重度RAS或雙側(cè)重度RAS)。中國專家建議與國外專家共識相仿，指出動脈粥樣硬化性RAS介入治療適應(yīng)證[11]：血管直徑狹窄≥70%，跨狹窄收縮壓差>20 mm Hg。同時要評估RAS與臨床癥狀之間是否存在因果關(guān)系，即除了有血流動力學異常的RAS外，還需要伴有以下1項以上的臨床情況，才考慮行介入治療：(1)高血壓Ⅲ級；(2)突發(fā)或進行性的腎功能惡化，無法用其他原因解釋；(3)短期內(nèi)患側(cè)腎臟出現(xiàn)萎縮；(4)使用降壓藥，尤其是應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑類藥物后腎功能出現(xiàn)惡化；(5)伴有不穩(wěn)定型心絞痛；(6)反復(fù)發(fā)作的急性肺水腫與左心室收縮功能不匹配。上述國內(nèi)外專家建議或共識均指出：腎動脈介入治療前不僅需要明確RAS程度，同時要明確腎功能減退或臨床癥狀是否與RAS有相關(guān)性，二者同時滿足才能有臨床最大獲益。沒有合理的適應(yīng)證和精確的評估手段，就無法正確比較治療方法的有效性。因此如何界定適應(yīng)證需要尋找對介入手術(shù)效果有預(yù)測價值的檢查手段。

3目前對RAS介入治療效果有預(yù)測價值的指標

3.1RAS功能評估的預(yù)測價值

影像學上檢查RAS的方法包括：CT或磁共振血管成像、腎動脈彩超、血管造影等。后者是目前臨床上診斷RAS的金標準。RAS嚴重到什么程度需行腎動脈介入治療一直存在爭議。一般指南或共識認為RAS達70%需要介入治療。腎動脈供血供氧的能力遠遠超過了腎臟本身代謝的需要。有研究顯示，在犬模型中，當RAS≥75%時，才會出現(xiàn)血壓升高；當RAS≥80%時，才會造成腎功能下降。因此，不光要從影像學上判斷腎動脈存在狹窄，還要判斷該狹窄是否引起腎臟缺血，需進行RAS的功能評估，選擇最佳受益患者。腎功能評估的方法包括：(1)超聲檢測阻力指數(shù)：腎阻力指數(shù)(renal resistive index，RRI)是測定腎內(nèi)動脈阻抗的程度，RRI增高(≥0.8)提示小動脈受損。有報道提示RRI對腎動脈再血管化治療的反應(yīng)有預(yù)測價值。Radermacher等[12]研究131例RAS植入支架患者，RRI>0.8的患者介入治療不能改善腎功能、血壓及預(yù)后，也有報道稱RRI不影響介入效果。Zeller等[13]將176例介入治療患者依據(jù)RRI分成<0.7、0.7～0.8及>0.8三組，結(jié)果顯示三者血壓及腎功能改善方面無差別，其臨床價值有待進一步研究。(2)跨病變壓力階差(translesional pressure gradient，GR)：要引起高血壓，腎動脈的狹窄程度要造成主動脈與入球動脈足夠的壓差使腎素產(chǎn)生增加，血壓升高。傳統(tǒng)觀點認為，只有收縮期GR>20 mm Hg或平均GR>10 mm Hg為有功能意義的狹窄，也被認為是行再血管化治療的指征。de Bruyne等[14]的研究提示，當RAS近、遠端壓力下降10%～20%時，相當于血管腔狹窄70%～80%，腎素的產(chǎn)生增加；但GR本身存在其局限性，器官灌注主要與狹窄遠端的灌注壓有關(guān)，影響血流的因素如心排血量、血壓、腎微血管的狀態(tài)等均可影響GR。(3)腎數(shù)字電影計幀法(renal frame count，RFC)用每秒30幀的數(shù)字電影的方法來評估腎血流量。腎幀數(shù)定義為造影劑到達腎實質(zhì)遠端最小可見血管分支的電影幀數(shù)。腎幀數(shù)考慮到腎動脈及其分支的血流和腎皮、髓質(zhì)的阻抗，是評價腎血流量的有用方法，有小樣本研究[15]提示該法可量化預(yù)測患者能否從腎動脈支架術(shù)中獲益。(4)腎血流儲備分數(shù)(fractional flow reserve，F(xiàn)FR)是指存在血管狹窄病變的情況下,該血管所供區(qū)域能獲得的最大血流與同一區(qū)域在理論上、正常情況下所能獲得的最大血流之比。Mitchell等[16]對17例中重度單側(cè)RAS且血壓難以控制者進行了研究，結(jié)果顯示，基線腎FFR異常(<0.8)者，腎動脈支架術(shù)后血壓改善率明顯較基線腎FFR正常者(≥0.8)高。

3.2eGFR的預(yù)測價值

使用何種eGFR測定方法預(yù)測RAS患者介入手術(shù)獲益一直存在爭議。絕大多數(shù)隊列研究均采取以SCr為基礎(chǔ)的腎功能評價指標(SCr、SCr倒數(shù)或估算的GFR-eGFR)。但SCr值只有在50%的腎實質(zhì)毀損時(即總GFR下降50%，或一側(cè)腎臟完全失去功能)才出現(xiàn)明顯變化，故SCr并不能真實反映腎功能受損的程度，尤其是早期腎功能損害[17]。eGFR公式被相關(guān)腎病指南推薦，并被廣泛應(yīng)用于臨床，校正后公式的準確度較單純SCr指標有較大提高，但在真實反映患者的腎功能方面仍有一定缺陷[18]。Kalra等[19]對700余例RAS伴慢性腎功能不全的患者行介入治療研究發(fā)現(xiàn)，終末期腎病患者(慢性腎功能不全4～5期)的腎功能較單純藥物治療組進一步得到明顯改善, 并且降低了45%的病死率。有學者[20]認為SCr為基礎(chǔ)的腎功能指標對單側(cè)腎臟的功能評估沒有價值。特別是在單側(cè)RAS時，狹窄側(cè)腎臟因缺血出現(xiàn)腎功能降低，而對側(cè)腎臟會出現(xiàn)代償性GFR升高，造成總GFR并無變化，因此SCr及eGFR在正常范圍。而一旦SCr升高，說明對側(cè)已經(jīng)無法代償滿足機體需要，即雙腎均失代償，此時腎實質(zhì)已經(jīng)歷較長時間的持續(xù)損害，腎小球已發(fā)生不可逆的硬化，即使恢復(fù)血流再灌注腎功能亦無法完全恢復(fù)，即錯過了最佳治療時機。對于單側(cè)腎功能的評估eGFR的準確性和診斷價值不如99Tcm-二乙三胺五乙酸(99Tcm-DTPA)腎動態(tài)顯像測定的腎小球濾過率(Tm-glomerular filtration rate，Tm-GFR)[21-22]。國內(nèi)學者[23]采用分側(cè)Tm-GFR評價50例腎動脈介入治療效果，對狹窄≥50%且Tm-GFR<35 mL/min的所有單個腎臟介入治療前后的Tm-GFR對比分析后發(fā)現(xiàn)，介入術(shù)后所有腎臟Tm-GFR均提高，改善十分顯著(P<0.000 5)。提示99Tcm-DTPA腎動態(tài)顯像不僅是評價介入前后腎功能改變的有效手段，并且以Tm-GFR<35 mL/min作為標準入選腎動脈中重度狹窄患者進行介入治療，腎功能可以得到進一步改善。

3.3血清標記物預(yù)測價值

3.3.1B型利鈉肽

血管緊張素Ⅱ能誘導(dǎo)B型利鈉肽(BNP)的分泌和釋放。RAS患者BNP水平明顯上升。Silva等[24]研究顯示基線BNP>80 pg/mL的RAS≥70%患者，介入后77%血壓改善,基線BNP水平未超過80 pg/mL的患者血壓都無改善?；€水平BNP>80 pg/mL有預(yù)測支架術(shù)后降壓效果。

3.3.2血管內(nèi)皮生長因子

動物實驗發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長因子表達減少伴隨腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化出現(xiàn)，有希望作為檢測RAS造成腎缺血的生物學標志物。

3.4脈壓差的預(yù)測價值

脈壓差可預(yù)測RAS介入術(shù)的效果。一項回顧性研究[25]根據(jù)脈壓差觀察腎動脈介入治療降壓效果，結(jié)果顯示，較低脈壓患者介入治療后有較大臨床獲益。

綜合以上，介入是RAS不可缺少的治療方法。雖然隨機對照研究結(jié)果未能進一步提高其臨床地位，但實際臨床工作中仍能為患者帶來獲益。需要術(shù)者進一步完善介入治療適應(yīng)證，通過有預(yù)測價值的檢測方法優(yōu)化選擇治療人群，提高介入治療技術(shù)，獲得最大RAS介入的治療效果。

[ 參 考 文 獻 ]

[1]Safian RD,Textor SC. Renal-artery stenosis[J].N Engl J Med,2001,344(6):431-442.

[2]Henry M, Benjelloun A, Henry I.Renal angioplasty and stenting: is it still indicated after ASTRAL and STAR studies?[J].J Cardiovasc Surg(Torino),2010,51(5):701-720.

[3]Bax L,Woittiez AJ,Kouwenberg HJ,et al.Stent placement in patients with atherosclerotic renal artery stenosis and impaired renal function: a randomized trial[J].Ann Intern Med,2009,150(12):840-848.

[4]Wheatley K,Ives N,Gray R,et al.Revascularization versus medical therapy for renal-artery stenosis[J].N Engl J Med,2009,361(20):1953-1962.

[5]Kumbhani DJ, Bavry AA, Harvey JE,et al.Clinical outcomes after percutaneous revascularization versus medical management in patients with significant renal artery stenosis: a meta-analysis of randomized controlled trials[J].Am Heart J,2011,161(3):622-630.

[6]Cooper CJ,Murphy TP,Cutlip DE,et al.Stenting and medical therapy for atherosclerotic renal-artery stenosis[J].N Engl J Med,2014,370(1):13-22.

[7]蔣雄京,彭猛.腎動脈硬化病變心血管結(jié)局研究后時代如何治療粥樣硬化性腎動脈狹窄[J].中華高血壓雜志,2014,8(22):714-715.

[8]Kalra PA. Angioplasty and Stent for Renal Artery Lesions(ASTRAL): stenting makes no difference in renal artery disease[C]. 2008 SCAI-ACCi2 joint meeting，Chicago, USA,2008.

[9]Weinberg MD,Olin JW.Stenting for atherosclerotic renal artery stenosis:one poorly designed trial after another[J].Cleve Clin J Med,2010,77(3):164-171.

[10]Parikh SA, Shishehbor MH, Gray BH, et al. SCAI expert consensus statement for renal artery stenting appropriate use[J].Catheter Cardiovasc Interv,2014,84:1163-1171.

[11]程慶礫,蔣雄京,陳兵,等.老年動脈粥樣硬化性腎動脈狹窄診治的中國專家共識[J].中華老年醫(yī)學雜志,2010,29(4):264-270.

[12]Radermacher J, Chavan A, Bleck J, et al. Use of Doppler ultra-sonography to predict the outcome of therapy for renal-artery stenosis[J].N Engl J Med,2001,344(6):410-417.

[13]Zeller T, Müller C, Frank U,et al. Stent angioplasty of severe atherosclerotic ostial renal artery stenosis in patients with diabetes mellitus and nephrosclerosis[J]. Catheter Cardiovasc Interv,2003,58(4):510-515.

[14]de Bruyne B, Bartunek J, Sys SU,et al. Relation between myocardial fractional flow reserve calculated from coronary pressure measurements and exercise-induced myocardial ischemia[J]. Circulation,1995,92(1):39-46.

[15]Mahmud E, Smith TW, Palakodeti V,et al. Renal frame count and renal blush grade: quantitative measures that predict the success of renal stenting in hypertensive patients with renal artery stenosis[J].JACC Cardiovasc Interv,2008,1(3):286-292.

[16]Mitchell JA, Subramanian R, White CJ, et al. Predicting blood pressure improvement in hypertensive patients after renal artery stent placement:renal fractional flow reserve[J].Catheter Cardiovasc Interv,2007,69(5):685-689.

[17]Soveri I,Berg UB, Bj?rk J,et al. Measuring GF R:a systematic review[J].Am J Kidney Dis,2014,64(3):411-424.

[18]虞倩,王蓓麗.腎小球濾過率的測定方法及其臨床應(yīng)用[J].檢驗醫(yī)學,2015,30(7):674-679.

[19]Kalra PA, Chrysochou C, Green D, et al.The benefit of renal artery stenting in patients with atheromatous renovascular disease and advanced chronic kidney disease[J]. Catheter Cardiovasc Interv,2010,75:1-10.

[20]Textor SC, Lerman L. Renovascular hypertension and ischemic nephropathy[J].Am J Hypertens,2010,23(11):1159-1169.

[21]Textor SC. Atherosclerotic renal artery stenosis: flaws in estimated glomerular filtration rate and the problem of progressive kidney injury[J].Circ Cardiovasc Interv,2011,4(3):213-215.

[22]李曉波,李玉瓊,陶波,等.腎動態(tài)顯像測定的腎小球濾過率對年輕患者腎動脈狹窄診斷和腎功能的評估價值[J].中華高血壓雜志,2012,20(12):1144-1150.

[23]賈楠,李曉波,何瑞青,等.分側(cè)腎小球濾過率用于篩選腎動脈狹窄介入治療適應(yīng)證[J].中華高血壓雜志,2014,22(4):353-359.

[24]Silva JA, Chan AW, White CJ, et al. Elevated brain natriuretic peptide predicts blood pressure response after stent revascularization in patients with renal artery stenosis[J]. Circulation,2005,111(3):328-333.

[25]Dieter RS, Darki A, Nanjundappa A, et al. Usefulness of wide pulse pressure as a predictor of poor outcome after renal artery angioplasty and stenting[J]. Am J Cardiol,2009,104(5):732-734.

作者簡介：閔敏(1977—)，副主任醫(yī)師，碩士，主要從事高血壓及外周血管疾病研究。Email：waikeyisheng0366@163.com 通信作者：賈楠(1973—)，副主任醫(yī)師，博士，主要從事高血壓與外周血管疾病研究。Email:jiananchina@hotmail.com

【中圖分類號】R54

【文獻標志碼】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.03.004

收稿日期：2016-04-18

Indications of Endovascular Procedure for Atherosclerotic Renal Artery Stenosis

MIN Min，QIU Yanxia，JIA Nan

【Abstract】Results from recent trials fail to demonstrate the major benefits of endovascular stenting for renal artery stenosis in addition to optimal medical therapy. But we found that part of the interventional therapy can relieve the symptoms and improve the prognosis of patients with renal artery stenosis in clinical. Whether defects of the indications led to failure of renal artery intervention. How can we find out the benefit from interventional therapy of renal arterial stenosis? The key is to further refine indications of endovascular procedure. This paper analyzes the predictive value of some test items for endovascular procedure, to optimize indications and improve clinical benefits of interventional therapy.

【Key words】Atherosclerotic renal artery stenosis；Endovascular procedure；Indications