糖尿病對前列腺癌的影響

曾　勝，岳　亮，申慧青，馬志方

(山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科，山西太原　030001)

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·綜述·

糖尿病對前列腺癌的影響

曾勝，岳亮，申慧青，馬志方

(山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科，山西太原030001)

糖尿病和前列腺癌是老年人群中常見的2種疾病，近年來這2種疾病的發(fā)病率明顯上升。大量的流行病學(xué)研究表明糖尿病影響前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展及治療效果,其中前列腺癌的發(fā)生受糖尿病病程、血糖控制水平、糖尿病發(fā)病年齡及糖尿病相關(guān)基因突變等因素影響明顯?；仡櫧陙韲鴥?nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，作者就糖尿病對前列腺癌的影響做一綜述。

前列腺癌；糖尿病；發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；腫瘤進(jìn)展；治療

DOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2016.07.018

前列腺癌(prostate cancer，PCa)和糖尿病(diabetes mellitus，DM)是人類常見的2種慢性疾病。2007 年對我國14 個(gè)省市DM流行病學(xué)調(diào)查報(bào)告表明,患DM的成年人約有9 240萬[1]。研究表明，在歐美國家，PCa是男性生殖系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤，其死亡率居男性癌癥死亡率的第2位，僅次于肺癌[2]。近年來，我國PCa的發(fā)病率呈明顯上升趨勢。越來越多的流行病學(xué)證據(jù)表明DM與PCa之間有一定聯(lián)系。DM影響PCa的發(fā)生、發(fā)展及治療效果。在此，本文就DM對PCa的影響做一綜述。

1　 DM對PCa發(fā)生的影響

1.1DM病程對PCa發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響早期DM患者患PCa的風(fēng)險(xiǎn)增加，隨著病程的延長，患PCa的風(fēng)險(xiǎn)降低[8]： RODRIGUEZ等[9]發(fā)現(xiàn)，DM病史<3年，患PCa的風(fēng)險(xiǎn)輕度增加；患DM 4年及以上，患PCa的風(fēng)險(xiǎn)較非DM人低。這可能與DM患者內(nèi)環(huán)境的變化有關(guān)：胰島素促進(jìn)PCa細(xì)胞的有絲分裂、促進(jìn)細(xì)胞的增殖，與PCa的死亡率、復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、進(jìn)一步惡化有關(guān)；2型DM早期，胰島素濃度短暫的升高，PCa的風(fēng)險(xiǎn)增高，隨著DM病史的延長，胰島B細(xì)胞衰竭，分泌的胰島素減少，胰島素濃度降低，對PCa起到保護(hù)作用[10]。KASPER等[11]檢測了DM患者與非DM患者血漿C肽、睪酮、性激素結(jié)合球蛋白、胰島素樣生長因子和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3等水平，發(fā)現(xiàn)隨著DM病程的延長，IGF-1和睪酮水平的降低可以降低DM患者PCa的發(fā)病率[12]。DM患者體內(nèi)胰島素、睪酮水平的變化是影響PCa發(fā)病的重要因素。

1.2血糖控制水平對PCa發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響PARK等[13]研究發(fā)現(xiàn)肛門指診異常在DM控制差的組更常見，DM的血糖控制不良，患PCa的風(fēng)險(xiǎn)增加，且與高Gleason評分PCa有關(guān)。ONITILO等[14]認(rèn)為血糖控制良好的患者，患PCa的風(fēng)險(xiǎn)增加，他們推測可能與睪酮水平有關(guān)：血糖控制良好的DM患者睪酮水平比血糖控制欠佳的DM患者接近正常，而低水平的睪酮能降低PCa風(fēng)險(xiǎn)。LEE等[15]研究發(fā)現(xiàn)，血糖控制不良與高Gleason評分PCa和腫瘤向精囊外侵襲有關(guān)，是PCa根治術(shù)后生化復(fù)發(fā)的一個(gè)危險(xiǎn)因素。血糖水平控制的好壞是否增加PCa的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)目前仍有爭議，需要進(jìn)一步研究。

1.3DM發(fā)病年齡對PCa發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響KASPER等[16]認(rèn)為DM能降低患PCa的風(fēng)險(xiǎn)，在老年人中比在年輕人中更明顯，尤其在30歲前就診斷為DM(早發(fā)性DM)的老年人； PIERCE等[17]研究認(rèn)為DM和PCa之間沒有總關(guān)聯(lián)，早發(fā)性DM(<30歲)，可能降低患PCa的風(fēng)險(xiǎn)，但此結(jié)果是基于少數(shù)意見，并需要進(jìn)一步研究。

1.4DM相關(guān)基因突變對PCa發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響研究表明DM相關(guān)基因的突變會增加PCa的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。MACHIELA等[18]研究發(fā)現(xiàn)DM易感基因HNF1B與患PCa的風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，且有證據(jù)表明與PCa風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)聯(lián)的HNF1B基因是通過DM介導(dǎo)的，他們還發(fā)現(xiàn)與2型DM風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)聯(lián)的其他9個(gè)易感基因突變體NOTCH2、ADCY5、JAZF1、CDKN2A/ B、TCF7L2、KCNQ1、MTNR1B和FTO也增加PCa的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。STEVENS 等[19]研究認(rèn)為NF1B變異基因(HNF1B SNP rs11649743)與DM和PCa這兩種疾病有直接相關(guān)性，可能與增加DM風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，但是DM不介導(dǎo)突變基因與PCa的關(guān)系，以及這些疾病之間的關(guān)系，不通過基因的突變介導(dǎo)的。AGALLIU等[20]研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子TCF7L2是Wnt/β-Catenin 典型信號傳導(dǎo)途徑的關(guān)鍵因子，它除與DM有關(guān)外，它的異常表達(dá)會引起癌癥通過原癌基因和細(xì)胞周期蛋白D調(diào)控細(xì)胞的增殖和凋亡，他們認(rèn)為與DM有關(guān)的TCF7L2基因內(nèi)的種系變體通過Wnt/β-Catenin信號通路影響癌癥風(fēng)險(xiǎn)，但是在研究中沒有發(fā)現(xiàn)TCF7L2 rs12255372與PCa的整體死亡率有明顯相關(guān)性，而那些有TCF7L2 rs1225537基因的白種人PCa的Gleason評分高、易遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、更具有侵襲性，他們推測TCF7L2 rs12255372促進(jìn)PCa的進(jìn)展，促進(jìn)轉(zhuǎn)化細(xì)胞的增殖和增加腫瘤轉(zhuǎn)移潛能，而不是引起癌癥的啟動(dòng)。DM相關(guān)基因的突變以及突變帶來下游信號的改變，能影響PCa的發(fā)病，但是對于DM是否介導(dǎo)這些突變基因與PCa的關(guān)系，以及這些疾病之間的關(guān)系，是否通過這些基因的突變介導(dǎo)的，目前仍不清楚，需要進(jìn)一步研究，同時(shí)因?yàn)榉N族、地域的不同，基因的變異也有差異，患PCa的風(fēng)險(xiǎn)不同。

由上可見，DM與PCa的發(fā)生是密切相關(guān)的。DM患者的睪酮水平、胰島素水平、細(xì)胞因子和基因突變都對PCa的發(fā)病有一定程度的影響，同時(shí)因DM患者PSA水平下降導(dǎo)致PCa篩選偏差，可能也會對研究結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。研究表明DM患者的PSA比非DM患者低，而PSA水平在很大程度上決定是否行前列腺穿刺，DM患者低水平的PSA可能會導(dǎo)致PCa的漏篩，所以DM與PCa風(fēng)險(xiǎn)的負(fù)相關(guān)，可能是由于這種偏差導(dǎo)致的，而不是DA降低PCa的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[21]。目前對DM影響PCa的發(fā)病機(jī)制仍不清楚，須進(jìn)行更深入的相關(guān)研究。

然而有研究表明，DM與PCa的發(fā)病并沒有顯著關(guān)系。FUKUSHIMA等[22]對2 038例行PSA處于灰色區(qū)域的前列腺穿刺活檢患者研究發(fā)現(xiàn)，DM與整體患PCa的風(fēng)險(xiǎn)沒有相關(guān)性，但是DM是高級別PCa的一個(gè)預(yù)測指標(biāo)，在肥胖者中更明顯。MOREIRA等[23]對998例前列腺穿刺活檢患者研究發(fā)現(xiàn)，DM與患PCa風(fēng)險(xiǎn)沒有關(guān)聯(lián)，但是肥胖者中DM與高級別PCa有顯著關(guān)系。這一觀點(diǎn)與DM影響PCa發(fā)生的觀點(diǎn)相反， FUKUSHIMA和MOREIRA并沒有考慮DM患者的病程和血糖控制的程度，這在一定程度上會影響研究結(jié)果。

2　 DM對PCa進(jìn)展的影響

CAI等[24]對11個(gè)隊(duì)列研究進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，DM使PCa的總死亡率升高50%，然而DM對影響PCa的發(fā)病率和死亡率沒有協(xié)同性，他們認(rèn)為可能DM對早期PCa有保護(hù)作用，對進(jìn)展期PCa沒有保護(hù)作用。DM患者增加PCa的死亡率可能與以下機(jī)制有關(guān)：①胰島素能促進(jìn)PCa細(xì)胞的生長和增殖，胰島素受體在各種類型的癌細(xì)胞包括PCa細(xì)胞中高表達(dá)；高胰島素血癥能刺激肝臟分泌胰島素生長因子-1(Insulin-like growth factors,IGF-1)，是體內(nèi)多種惡性腫瘤的生長因子，如PCa[25]；②胰島素和IGF-1通過抑制細(xì)胞凋亡產(chǎn)生合成代謝信號，刺激細(xì)胞增殖，并促進(jìn)血管生成, 促進(jìn)腫瘤發(fā)展[25]；胰島素和IGF-1通過活化P13K/Akt信號/mTOR信號通路，通過激活胰島素受體底物對癌細(xì)胞的生長和癌變起重要作用[26]；③血糖控制不佳可以抑制細(xì)胞抗壞血酸攝取，這可能會導(dǎo)致免疫抑制，高血糖癥的這種影響有助于癌癥疾病進(jìn)展，慢性炎癥伴隨DM和代謝綜合征釋放的細(xì)胞因子能促進(jìn)癌癥進(jìn)展[27]。同時(shí)還與DM患者本身機(jī)體免疫力下降有關(guān)，ONITILO等[28]認(rèn)為盡管DM對PCa患者有保護(hù)作用，但是其生存時(shí)間仍減少，這與DM患者自身狀態(tài)相關(guān)的其他因素包括非癌癥死亡、多種共發(fā)病以及DM環(huán)境有利于腫瘤細(xì)胞增殖和DM其他相關(guān)并發(fā)癥的臨床決策對其的潛在影響有關(guān)；此外，DM腫瘤患者的治療效果差(例如，感染和術(shù)中并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加)，癌癥患者的篩選率低，發(fā)現(xiàn)時(shí)已是晚期和在癌癥治療過程在不恰當(dāng)?shù)腄M管理方式，這也導(dǎo)致生存時(shí)間減少。DM能增加PCa的死亡率，可能與體內(nèi)胰島素水平升高、血糖控制較差有關(guān)，同時(shí)DM以外的其他因素帶來的變化，也是不可忽略的，但是研究中沒有考慮隨著DM病程的進(jìn)展，胰島素的水平、IGF-1的水平是動(dòng)態(tài)變化的，促進(jìn)癌細(xì)胞生長的作用也會發(fā)生變化。

3　DM對PCa治療的影響

RIEKEN等[29]認(rèn)為DM與PCa根治性切除術(shù)后復(fù)發(fā)沒有顯著聯(lián)系，而PATEL等[30]發(fā)現(xiàn)DM患者PCa根治術(shù)后生化復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增高55%；研究發(fā)現(xiàn)DM患者手術(shù)切緣陽性率和陽性淋巴結(jié)率更高[31]，而手術(shù)切緣陽性率和陽性淋巴結(jié)是PCa根治術(shù)復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，臨床病理特征方面的差異可能導(dǎo)致DM患者PCa根治術(shù)的復(fù)發(fā)率更高。SHEVACH等[32]研究發(fā)現(xiàn)患有DM的PCa患者到達(dá)去勢抵抗階段的時(shí)間短，整體生存率低，對雄激素剝奪治療(ADT)反應(yīng)差，有生化復(fù)發(fā)但沒有轉(zhuǎn)移的影像學(xué)證據(jù)的PCa患者到達(dá)去勢抵抗階段的時(shí)間與非DM患者相比有明顯差異；患DM的PCa患者接受ADT治療，PSA下降比非DM患者更低，少部分降低了50%，大部分降到基線以下，有部分降到了最低點(diǎn)(<0.2 ng/mL)，雖然高的PSA反應(yīng)率和最低PSA水平，提高了晚期PCa患者的短期治療效果，但是事實(shí)上朝著一個(gè)更差方向進(jìn)展。STATTIN等[33]研究發(fā)現(xiàn)總睪酮水平升高，PCa風(fēng)險(xiǎn)直線下降，DM患者睪酮水平比正常人低，DM病史長的PCa患者對ADT治療反應(yīng)更差，與PCa已經(jīng)處于一個(gè)低濃度的睪酮環(huán)境中有關(guān)，更容易進(jìn)展到去勢抵抗階段[32]；而且睪酮濃度低(<3 ng/mL)與局限性PCa行前列腺根治術(shù)高Gleason評分和高病理分期有關(guān)，是PCa根治術(shù)治療失敗的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，生化復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)是術(shù)前睪酮>300 ng/dL的2.7倍，是預(yù)測PCa以外疾病的一個(gè)獨(dú)立因子[21,34-35]?？梢哉J(rèn)為，低水平的睪酮是PCa治療效果差的一個(gè)影響因子，雖然低水平的睪酮可以降低DM患者PCa的發(fā)病率[12]，但低水平的睪酮可以促進(jìn)PCa的進(jìn)展，其機(jī)制仍需要進(jìn)一步研究。

綜上所述，DM對 PCa的發(fā)生、進(jìn)展及治療效果的影響目前仍存在爭議。DM患者體內(nèi)睪酮水平、胰島素水平、細(xì)胞因子是影響PCa的發(fā)病、發(fā)展及治療效果的重要因素，同時(shí)DM患者基因突變也影響PCa的發(fā)病，種族、地域、年齡和DM本身狀態(tài)相關(guān)因素的影響也不可忽略，在治療PCa時(shí)，應(yīng)充分考慮DM所帶來的影響?，F(xiàn)有的研究大多沒有區(qū)分DM的類型，而不同類型DM對PCa的影響機(jī)制是否相同，仍需要進(jìn)一步加強(qiáng)研究。

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(編輯何宏靈))

2016-04-01

2016-05-04

馬志方，副主任醫(yī)師． E-mail：zhifangma@163．corn

曾勝(1989-)，男(漢族)，碩士在讀．研究方向：前列腺癌． E-mail ：819729291@qq.com

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