慢性疲勞綜合征患者HPA軸及5-HT系統(tǒng)的神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制及中西醫(yī)治療進(jìn)展

王　楊

（遼寧省本溪市中醫(yī)院心病科，本溪117000）

慢性疲勞綜合征患者HPA軸及5-HT系統(tǒng)的神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制及中西醫(yī)治療進(jìn)展

王楊

（遼寧省本溪市中醫(yī)院心病科，本溪117000）

目前認(rèn)為慢性疲勞綜合征（chronic fatigue syndrome，CFS）發(fā)病的機(jī)制主要是神經(jīng)內(nèi)分泌改變。而下丘腦-垂體-腎上腺軸（Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis，HPA）功能下降與五羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）等中樞神經(jīng)遞質(zhì)的機(jī)能紊亂起主要作用。但這些功能改變在疾病中的具體作用仍存在爭議，需要更深入對研究。而中醫(yī)及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于該病的治療取得了一些進(jìn)展，需要進(jìn)一步總結(jié)。

慢性疲勞綜合征；神經(jīng)內(nèi)分泌；下丘腦-垂體-腎上腺軸；5-羥色胺；虛勞

CFS作為一組癥候群，表現(xiàn)在以疲勞為主伴有睡眠障礙、精神抑郁、肌痛等改變［1］，并伴有核心體溫、心率、收縮壓等晝夜節(jié)律紊亂等病理特征［2］。與外周性疲勞不同，CFS患者疲勞的癥狀并不能通過充分的休息而緩解。目前對本病發(fā)病機(jī)制并不清楚，但眾多對研究集中在HPA軸及5-HT系統(tǒng)，與長期慢性精神應(yīng)激及心理防御機(jī)制有關(guān)。本文即從這兩個方面神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制作一綜述。

1　CFS中HPA軸分泌機(jī)制的改變

1.1HPA軸的生理機(jī)制

1.1.1HPA軸的功能主要表現(xiàn)為皮質(zhì)醇的生物活性。HPA軸共有三極，即丘腦、垂體、腎上腺，其中丘腦是第一極，其分泌的CRH啟動了HPA軸，CRF是一種41個氨基酸的肽，主要調(diào)節(jié)ACTH的分泌，也是調(diào)節(jié)應(yīng)激時HPA軸的關(guān)鍵物質(zhì)。腦皮質(zhì)、下丘腦腹側(cè)核、杏仁核、海馬都是CRF的mRNA表達(dá)的主要腦區(qū)；垂體是第二極，CRH促垂體分泌ACTH；腎上腺作為第三極，其分泌的皮質(zhì)醇作為HPA軸的主要功能產(chǎn)物，是調(diào)節(jié)內(nèi)分泌及糖代謝的主要物質(zhì)，受ACTH調(diào)節(jié)。由于負(fù)反饋機(jī)制，皮質(zhì)醇的分泌不是無限的，當(dāng)皮質(zhì)醇分泌增高時，ACTH及CRH的分泌受到抑制，使皮質(zhì)醇的血清含量達(dá)到平衡。

1.1.2海馬對HPA軸的抑制性效應(yīng)Herman［3］的研究指出，興奮海馬引起實驗動物的HPA軸功能降低；損害海馬則使實驗動物如大鼠和靈長類在應(yīng)激時皮質(zhì)醇分泌增加，并使室旁核小細(xì)胞神經(jīng)元表達(dá)CRH和AVPmRNA增加。海馬對皮質(zhì)醇分泌的調(diào)控，表明其對HPA軸的具有抑制作用，這種影響可能通過調(diào)節(jié)室旁核的活動而產(chǎn)生。

1.1.3細(xì)胞因子對HPA軸的影響細(xì)胞因子對HPA軸的影響不僅發(fā)生病理過程中，生理狀態(tài)下也會出現(xiàn)。外源性和內(nèi)源性細(xì)胞因子均能激活HPA軸。研究證實給鼠注人白細(xì)胞介素-1（Interleukin-1，IL-1）會刺激ACTH和皮質(zhì)醇的分泌。另一使用單克隆抗體的研究也表明，長期應(yīng)用IL-I會增加鼠下丘腦和垂體的類似免疫反應(yīng)使腎上腺的質(zhì)量增加，引起血漿ACTH濃度升高。其他細(xì)胞因子也能影響實驗動物HPA分泌能力，如所有的造血細(xì)胞因子會加強(qiáng)IL-1引起的ACTH或皮質(zhì)醇的分泌。同樣TNF也會加強(qiáng)IL-1引起的ACTH釋放，在動物實驗研究中，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)細(xì)胞因子可刺激HPA軸的活性［4-5］。IL-1是主要致熱因子，其刺激HPA軸的機(jī)理可能與其產(chǎn)熱的作用有關(guān)，這與炎癥反應(yīng)可能具有相關(guān)性。

1.2下丘腦在CFS中的病理生理機(jī)制細(xì)胞因子可通過血腦屏障刺激下丘腦，干擾HPA軸功能，故有研究者認(rèn)為CFS患者HPA軸功能減退可能與下丘腦有關(guān)。下丘腦視上核與室旁核分泌的垂體后葉素（AVP）能協(xié)同CRH刺激垂體分泌ACTH，同時有生理節(jié)律的變化，故AVP激動試驗可觀察CRH水平，Scott［6］等應(yīng)用該試驗發(fā)現(xiàn)CFS患者ACTH反應(yīng)減退，從而提示了其下丘腦CRH分泌能力下降。進(jìn)一步研究表明加服小劑量（1μg）去氨加壓素片劑（DDAVP）可使CFS患者對CRH激動試驗的反應(yīng)恢復(fù)正常，進(jìn)一步證明CFS患者存在下丘腦功能的改變。

1.3腎上腺皮質(zhì)相關(guān)激素在CFS中的變化

1.3.1CFS患者血漿質(zhì)醇的變化CFS患者出現(xiàn)的疲勞、睡眠障礙癥狀、肌痛等較普遍癥狀與腎上腺皮質(zhì)功能低下的表現(xiàn)相同［7］，測定血漿皮質(zhì)醇常被用于評定HPA軸的功能。Jens Gaab等人對CFS患者進(jìn)行小劑量地塞米松抑制實驗后發(fā)現(xiàn)其唾液游離皮質(zhì)醇含量與健康組相比明顯減低，說明其可能存在HPA軸功能減退［8］。腎上腺皮質(zhì)功能改變直接影響皮質(zhì)醇水平，胰島素-低血糖激發(fā)實驗是目前評定腎上腺皮質(zhì)功能不全的金指標(biāo)，在Jens Gaab［9］等的另一項研究中，利用胰島素-低血糖激發(fā)實驗觀察到CFS患者血漿皮質(zhì)醇水平與對照組無統(tǒng)計學(xué)差別，但唾液游離皮質(zhì)醇水平升高，同時發(fā)現(xiàn)ACTH反應(yīng)削弱，結(jié)果表明CFS患者HPA軸功能減退，但該實驗中CFS患者皮質(zhì)醇的細(xì)微變化尚不支持腎上腺皮質(zhì)功能不全，故其可靠性尚待評估。Izgi［10］等的研究與該研究相似，其對CFS患者采用小量ACTH（1 ug）抑制實驗，結(jié)果顯示CFS患者HPA軸的功能減退。多數(shù)研究顯示CFS患者皮質(zhì)醇基礎(chǔ)水平較低，但并未探究低皮質(zhì)醇水平是否會導(dǎo)致CFS的發(fā)生，為了回答Cleare的問題，James Rubin［11］等對此進(jìn)行了研究，觀察低皮質(zhì)醇水平是否能引起手術(shù)后疲勞，并得出了否定的結(jié)論。但也不能證明低皮質(zhì)醇水平是由疲勞癥出現(xiàn)之后才逐步形成的。

1.3.2CFS患者皮質(zhì)醇分泌節(jié)律的變化在兩個相近的研究中提供了更有力的證據(jù)顯示CFS與HPA軸功能減退有關(guān)。在Nater等的研究中，關(guān)注的不再是CFS患者皮質(zhì)醇水平的變化，而是通過其節(jié)律性的改變來佐證CFS患者是否存在HPA軸功能的紊亂。其通過唾液游離皮質(zhì)醇24小時多時間點采集對比，結(jié)果顯示CFS患者皮質(zhì)醇水平早晨較低而黃昏升高，其證明了皮質(zhì)醇晝行分泌節(jié)律是改變的。Annabella等則以更密集的血樣監(jiān)測方式（日間每小時取血一次，夜間每15分鐘取血一次）對血中皮質(zhì)醇、ACTH等進(jìn)行化驗，結(jié)果顯示CFS患者ACTH分泌節(jié)律與正常對照組明顯不同，而皮質(zhì)醇則無顯著性差異，證明ACTH分泌的晝夜節(jié)律改變及其水平的降低是CFS患者HPA軸功能改變的特征性變化。兩個研究結(jié)果雖略有差別，但卻得出了相同結(jié)論。但此結(jié)論尚不能證明此細(xì)微功能的改變是起病的原因還是疾病導(dǎo)致的結(jié)果［12-13］。

1.3.3CFS患者脫氫表雄酮的變化脫氫表雄酮（DHEA）及其硫酸鹽（DHEA-S）是腎上腺皮質(zhì)分泌的另一類激素，產(chǎn)生于皮質(zhì)網(wǎng)狀帶，是人體應(yīng)激激素之一，鑒于CFS患者存在皮質(zhì)醇含量降低的情況，Peter等對CFS是否造成機(jī)體DHEA及DHEA-S降低進(jìn)行了臨床觀察。發(fā)現(xiàn)患者DHEA水平及尿DHEA含量下降，在對CHS患者進(jìn)行口服DHEA（25mg）治療后，肌痛、疲勞、抑郁、焦慮、健忘的等CFS癥狀明顯改善。并認(rèn)為DHEA水平降低與CFS患者癥狀學(xué)之間具有相關(guān)性［14］。

2　五羥色胺系統(tǒng)

五羥色胺（5-HT）是一種重要的中樞神經(jīng)遞質(zhì)。參與5-HT合成、儲存、膜攝取及代謝的各種成分與5-HT受體共同構(gòu)成五羥色胺系統(tǒng)。作用于5-HT系統(tǒng)的藥物被廣泛地用于治療包括精神分裂癥和抑郁癥等多種精神疾病。

2.15-HT生理及其在CFS中的變化腦內(nèi)5-HT合成的前體是色氨酸。血液中的色氨酸可經(jīng)過血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)，在5-HT能神經(jīng)元內(nèi)合成5-HT。血漿中的5-HT因不能通過血腦屏障，故中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的5-HT只能在腦內(nèi)合成。鑒于色氨酸是合成腦內(nèi)5-HT的重要物質(zhì)，故劉占東［15］等對其在CFS患者血中是否存在改變進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)CFS人群血漿中色氨酸水平明顯高于健康人群，并認(rèn)為以色氨酸為起始的5-HT系統(tǒng)功能紊亂可能是CFS發(fā)生機(jī)制之一。其分析認(rèn)為疲勞狀態(tài)下脂肪酸動員增加，血中游離脂肪酸水平升高，導(dǎo)致血中色氨酸水平升高，引起色氨酸與支鏈氨基酸比值升高，增加了色氨酸入腦水平，最終引起5-HT系統(tǒng)功能紊亂。

2.25-HT受體及其在CFS中的變化5-HT系統(tǒng)的功能由其各類受體實現(xiàn)。HPA軸與5-HT系統(tǒng)兩者之間聯(lián)系緊密，構(gòu)成復(fù)雜對網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)并相互影響。眾多研究已經(jīng)證明皮質(zhì)醇能抑制中樞5-HT神經(jīng)遞質(zhì)的功能［16-17］。而反過來5-HT又能調(diào)節(jié)CRH的分泌。許多研究試圖利用血清素（5-HT）等藥物激發(fā)試驗來證明5-HT與CFS在神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制中存在相關(guān)性。這些藥物被認(rèn)為是能激發(fā)5-HT通路并能影響下丘腦對PRL及ACTH的釋放。因此衡量PRL、ACTH及皮質(zhì)醇的水平能評估下丘腦-血清素的功能。5-HT能在中樞性疲勞發(fā)揮作用不但取決于神經(jīng)遞質(zhì)的濃度，而且與受體對敏感性有關(guān)。有關(guān)神經(jīng)內(nèi)分泌的研究發(fā)現(xiàn)，CFS患者中樞5-HT的活性增高，其受體5-HT1A敏感度增強(qiáng)。在CLEARE的一個小樣本對照實驗中，對10例CFS病人腦內(nèi)5-HT1A受體采用顯像的方式進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)5-HT1A受體結(jié)合力普遍降低，尤其在兩側(cè)海馬降低了23%。該結(jié)果證明CFS患者5-HT1A受體對數(shù)量和結(jié)合降低［18］。

2.3選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）對CFS的影響在兩個類似的治療CFS的臨床觀察中，分別用氟哌噻噸美利曲辛（黛力新）和帕羅西丁（賽樂特）治療CFS，并均取得滿意療效［19-20］。這兩種抗抑郁藥物的主要作用機(jī)制均為抑制突觸前膜對5-HT的再攝取，從而改善抑郁、睡眠障礙，另外能抗焦慮、改善肌肉疼痛。而沈漁淳等認(rèn)為帕羅西丁對肌痛有療效是因為5-HT可能是疼痛傳導(dǎo)輸出通路的重要外周介體，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。雖然5-HT攝取抑制劑能顯著改善CFS癥狀，但對其作用部位是中樞神經(jīng)系統(tǒng)還是外周神經(jīng)系統(tǒng)或者兩者均有仍存在爭議［21］。Thomas的研究結(jié)論同樣證明SSIR能有效的緩解CFS人群疲勞等不適癥狀［22］。在服用5-HTIA受體激動劑伊沙匹?。↖psapirone）后，CFS患者雖然皮質(zhì)醇反應(yīng)正常，但ACTH反應(yīng)明顯較健康對照組削弱，并且缺乏健康對照組所具有的對伊沙匹隆有著劑量依賴性，對此Cleare解釋為：5-HTIA受體敏感性減弱；5-HT受體與5-HT的結(jié)合異常，此結(jié)論被近期正電子發(fā)射斷層掃描（PET）對5-HT受體的研究所證實，不排除有垂體對CRH的反應(yīng)性下降可能。

3　CFS的治療

3.1現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對CFS的治療心理治療及認(rèn)知療法有助于促進(jìn)病人的認(rèn)知轉(zhuǎn)變，可減輕現(xiàn)實生活中的精神壓力［23］。藥物治療主要用于減輕癥狀，目前多用抗焦慮藥物即SSRI如黛力新、賽樂特等藥物治療［24］。營養(yǎng)支持治療，戒除煙酒，改變不健康的生活方式，適當(dāng)補充鋅、葉酸、維生素A、C、E等，尤其是B族維生素，補充礦物質(zhì)、必需脂肪酸等均有助于機(jī)體的康復(fù)，緩解疲勞等癥狀［25］，還有抗病毒治療，非甾體藥物抗炎治療，皮質(zhì)醇替代療法等療法。由于發(fā)病機(jī)制尚不明確，所有療法均無明顯臨床療效，目前西醫(yī)尚無循證醫(yī)學(xué)證明有效的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療方法。

3.2中醫(yī)中藥對CFS治療由于西醫(yī)對CFS的治療乏善可陳，近年來，中醫(yī)藥學(xué)者加入到關(guān)注用中醫(yī)藥進(jìn)行CFS的診斷和治療的行列，在理論和臨床都取得了可喜的進(jìn)展。根據(jù)其臨床表現(xiàn)，中醫(yī)學(xué)者認(rèn)為該病可歸屬于中醫(yī)的“郁證”、“百合病”、“虛勞”等范疇。

3.2.1中醫(yī)對慢性疲勞綜合征病機(jī)的認(rèn)識一般認(rèn)為其病因為勞累過度，情志不舒，外感時邪等，氣機(jī)運行不暢導(dǎo)致肝氣不舒而致郁，郁久致瘀，進(jìn)而損臟腑陰陽氣血而致虛，所以邪、郁、虛是其病機(jī)的關(guān)鍵。五臟尤其是肝、脾、腎與本病有著密切的關(guān)系，脾虛、腎虧、肝實是CFS的基本病機(jī)，故臨床多有補脾之法，或補腎益氣之法，或是疏肝解郁之法，不一而足［26-29］。從五臟論治是以不同的側(cè)重點對CFS病機(jī)進(jìn)行了論述，鑒于CFS是一組癥候群，其不同癥侯特點所對應(yīng)臟腑不同，如注意力不容易集中，記憶力減退則對應(yīng)心之氣血陰陽失衡，諸如此類［27］。以整體觀念，辯證施治為法則，公認(rèn)的CFS辯證分型為七種，并且以氣虛型最為常見［30-31］。

3.2.2CFS的中醫(yī)治療傳統(tǒng)的中醫(yī)治療方法對CFS療效明確，在整體觀念，辯證論治的指導(dǎo)下，針灸、推拿及中藥等均能獲得滿意療效。針灸治療針對CFS的基本病機(jī)辨證取穴，采用針灸及拔罐治療，調(diào)節(jié)整體氣血運行，使臟腑功能陰陽平衡。推拿對CFS的干預(yù)主要包括循經(jīng)推拿、主要穴位按摩和手足反射區(qū)域刺激三個方面，配合不同手法進(jìn)行治療［32］。臨床研究中的中藥治療中不但有小柴胡湯、補中益氣湯、歸脾湯等眾多經(jīng)典古方，更有很多自擬經(jīng)驗方。眾多臨床研究表明傳統(tǒng)中醫(yī)治療能獲得滿意療效［33-36］。在獲得滿意療效的同時，中醫(yī)中藥治療的評價存在許多不足之處：第一，中藥質(zhì)量控制不嚴(yán)格。因為藥材的產(chǎn)地不同而導(dǎo)致藥材的有效成分含量不同，不能保證異時異地的藥材能達(dá)到相同的治療效果；第二，評價標(biāo)準(zhǔn)不客觀。眾多的臨床研究均引用主觀化的量表進(jìn)行療效評價，例如業(yè)界公認(rèn)scl90量表盡管已達(dá)到盡可能的客觀，但仍不能避免主觀的認(rèn)識帶來的誤差。故在中藥療效評價中應(yīng)在量表基礎(chǔ)上加入業(yè)界認(rèn)可的客觀指標(biāo)，如目前公認(rèn)的5-HT及皮質(zhì)醇等客觀指標(biāo)。

小結(jié)：總結(jié)近幾年來的研究來看，眾多研究者采用神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制中的激發(fā)試驗來驗證CFS患者體內(nèi)皮質(zhì)醇、ACTH及5-HT及其受體的變化，證實了CFS患者存在HPA軸功能衰減及5-HT系統(tǒng)功能的增強(qiáng)。但不能明確其與發(fā)病機(jī)制是否有關(guān)，在臨床治療中，除SSRI有明確療效外，激素替代療法已被明確是無效的。而中醫(yī)治療方法眾多并療效確切，但缺乏規(guī)范，其療效評價尚有欠缺，因此，在對其病因的探索及臨床治療上尚需更多對研究。

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Neuroendocrine Mechanism of HPA Axis and 5-HT in Patients with Chronic Fatigue Syndrome and Progress of Therapy of Integrated Medicine

WANG Yang
Department of Cardiopathy，Benxi Hospital of Traditional Chinese Medicine，Liaoning Province，Benxi 117000，China

It is believed that neuroendocrine change is the common mechanism of multiple kinds of chronic fatigue syndrome（CFS）.The hypothalamus-pituiary-adrenal axis function decline and 5-hydroxytryptamine function disorder play a main role on CFS. But the changes in the pathogenesis remain controversial，and need further research.Moreover，traditional Chinese medicine and clinical medicine have already made some progress，and need to be further summarized as well.

chronic fatigue syndrome；neuroendocrine；hypothalamic-pituitary-adrenal axis；5-hydroxytryptamine；consumptive disease

10.3969/j.issn.1672-2779.2016.19.062

1672-2779（2016）-19-0143-04

：李海燕本文校對：譚剛

2016-05-18）